霧里看花：三陰性乳腺癌新輔助化療中的鉑類，究竟誰是你的伯樂？

fjgsd 2020-08-31

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解讀2019ASCO大會TBCRC30研究

廣東省中醫(yī)院乳腺科陳前軍教授

轉(zhuǎn)自《腫瘤瞭望》

三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer, TNBC)是乳腺癌的一種亞型，約占所有乳腺癌的15-20%。TNBC的標準治療方法是化療，其新輔助治療也不例外。從2017年開始，St.Gallen專家共識將“T>2cm的三陰乳腺癌”（即使可保乳）列入新輔助化療的適應(yīng)人群，使得TNBC新輔助化療人群進一步擴大。在這樣的背景下，如何優(yōu)化設(shè)計三陰乳腺癌新輔助化療方案就顯得越發(fā)重要。含蒽環(huán)和紫杉的聯(lián)合方案仍然是TNBC新輔助化療方案的主流設(shè)計。

但是，由于在新輔方案中添加鉑類藥物已被證明可以提高TNBC的pCR率，使其在TNBC新輔助化療方案設(shè)計中大受熱捧。盡管如此，鉑類藥物作為新輔助治療方案的一部分尚未被指南一致接受（見圖1）。其原因之一是由于TNBC是一個異質(zhì)性非常顯著的疾病群，迫切需要確定可能受益于鉑類治療的TNBC亞組人群及其有效的治療反應(yīng)預(yù)測指標。今年ASCO會議上公布的TBCRC030研究就是關(guān)于這個領(lǐng)域的一個非常有趣的研究。下面筆者就此研究的思路、設(shè)計、結(jié)果以及對臨床實踐的影響作個人解讀。

圖1. NCCN指南新輔助化療方案的推薦

1.“大秀恩愛” ：三陰乳腺癌中BRCA基因突變與鉑類藥物的關(guān)系

要談TBCRC030研究的思路，可以從BRCA基因突變與鉑類藥物的關(guān)系談起。我們知道大約60%到80%攜帶BRCA1種系突變的乳腺癌是TNBC。從理論上來說，BRCA基因相關(guān)的DNA修復(fù)缺陷決定了BRCA1突變TNBC對DNA損傷藥物的敏感性，如鉑類藥物。這不由得使人們暗自猜想BRCA突變是否可作為TNBC選擇鉑類藥物的一個重要標志物。

2010年加拿大的一項回顧性分析顯示，BRCA1突變患者單用順鉑，病理完全緩解率（pCR率）達到驚人的83%（含蒽環(huán)紫杉方案新輔助化療TNBC的pCR率也就35%左右）。于是，因為BRCA1突變與鉑類藥物這種親密關(guān)系，有專家在JCO上發(fā)文提出了“靶向化療”概念。2014年一項新輔助研究公布的數(shù)據(jù)盡管沒有前面的數(shù)據(jù)驚人，但也表現(xiàn)不俗，使用順鉑治療的BRCA1突變患者的pCR率為61%。同年，一項晚期乳腺癌全程新輔助治療（TNT）研究數(shù)據(jù)的公布起到了推波助瀾的作用，該研究顯示BRCA1突變的亞組患者明顯受益于卡鉑，其PFS是多西他賽的2倍。BRCA1突變與鉑類藥物的親密關(guān)系已經(jīng)從“暗生情愫的好感期”走進了“比翼雙飛的蜜月期”。

2.“愛屋及烏”：由BRCA基因突變到同源重組修復(fù)缺陷（HRD）的故事

鉑類藥物對BRCA1突變TNBC的敏感性理論解釋主要利用的是DNA修復(fù)缺陷機制；邏輯是：鉑類藥物造成DNA損傷；而同源重組修復(fù)是DNA損傷修復(fù)的重要路徑，BRCA1與BRCA2是DNA雙鏈斷裂同源重組修復(fù)的重要基因，一旦突變會導(dǎo)致DNA同源重組修復(fù)缺陷（HRD），DNA得不到修復(fù)進而導(dǎo)致細胞死亡?？梢?，HRD是鉑類藥物與BRCA突變TNBC高敏感性關(guān)系中關(guān)鍵紐帶。

我們知道，BRCA只是引發(fā)同源重組修復(fù)缺陷（HRD）的眾多基因之一，后者還包括ATM、BRIP1、CHEK2、NBN、PALB2和RAD51C等。既然如此，那么我們自然而然會想到鉑類在TNBC中的敏感性并不應(yīng)該僅僅局限于BRCA突變，而應(yīng)該是整個HRD的TNBC。而今年ASCO會議公布的TBCRC030研究正是基于HRD來研究鉑類藥物對比TNBC化療常用的紫杉類藥物。

3.“七年之癢”：BRCA基因突變與鉑類藥物的關(guān)系出現(xiàn)裂痕

也就是在2010年公布的那個加拿大研究驚人數(shù)據(jù)后的第7年，2017年德國的GeparSixto課題組最終公布了另一項探索TNBC鉑類與BRCA突變相關(guān)性研究的數(shù)據(jù)。該研究顯示在BRCA突變的TNBC中，即使加用鉑類藥物，pCR率也沒有提高。就是說，BRCA突變并非是TNBC新輔助化療中鉑類藥物優(yōu)效性的獨立預(yù)測因子。這一結(jié)果讓習(xí)慣于BRCA與鉑類親密關(guān)系的各路吃瓜群眾大吃一驚。好在課題組在文章討論部分中解釋說，該研究為啥沒有重復(fù)既往研究結(jié)果的主要原因是有“第三者”（蒽環(huán)）插足。鉑類藥物與蒽環(huán)類藥物同時使用，需注意后者在作用機制上也具有促進DNA單鏈與雙鏈斷裂的作用，這樣一來會“淡化”BRCA突變與鉑類藥物之間的關(guān)系。研究者同時強調(diào)蒽環(huán)與鉑類一樣也是DNA損傷劑，并且亮出證據(jù)證明這一點。

一句話，因為兩個DNA損傷劑同時使用，使得鉑類藥物的價值不能得到體現(xiàn)！經(jīng)過這樣的解釋，才使人們再次相信BRCA基因突變與鉑類藥物的關(guān)系并未破裂。也使人們對當年TNT研究設(shè)計捏了一把汗，如果當初TNT研究設(shè)計是AT對比ACb（卡鉑）估計結(jié)果也會歇菜。正因為此，今年ASCO會議公布的TBCRC030研究設(shè)計就顯得特別有看點：其對比就是單藥鉑類與單藥紫杉醇。

4.“落花有意”：HRD是TBCRC030研究吸引眼球的關(guān)鍵要素

正如上所述，TBCRC030研究的目的很明確，因為HRD是檢測雙鏈DNA修復(fù)能力的重要指標，那么是否可以用來預(yù)測TNBC新輔助化療中鉑類的療效，甚至可能順便發(fā)現(xiàn)BRCA1/2未突變（野生型）TNBC可以從鉑類獲益的人群。研究設(shè)計也很簡單，直接對比順鉑與紫杉醇，并無蒽環(huán)或其它藥物同時運用。值得我們吃瓜群眾注意的是該研究納入的是BRCA1/2 野生型或狀態(tài)未知的Ⅰ-Ⅲ期TNBC患者，這就意味著入組人群中可能會包括BRCA1/2突變的人群，意思就是這是一個超越BRCA基因狀態(tài)討論鉑類敏感性的TNBC人群研究。入組人群隨機接受12周的順鉑或紫杉醇新輔助治療，后行手術(shù)評估新輔助化療的反應(yīng)。

如果將此項研究比喻成一部愛情劇的話，男主角應(yīng)該是HRD，其帥氣程度研究者在基線時將其定義為>33 分（基線標本HRD陽性患者的定義）。兩位女主角就是順鉑與紫杉醇。男女主角之間的信物（主要研究終點指標）不是我們常用俗物鉆戒（pCR），也不是玫瑰花（國內(nèi)病理屆常用的Miller-Payne評估系統(tǒng)），而是大家表達愛情時不常用的康乃馨[MD Anderson癌癥中心發(fā)明的殘余腫瘤負荷（RCB）系統(tǒng)]。劇終就看男主角是否送康乃馨與送多少，送（病理反應(yīng)定義為：RCB指數(shù)0-1），或不送（病理無反應(yīng)，定義為RCB指數(shù)2-3）。我想，大家應(yīng)該與我一樣都期待男主角會把花多送一點給女主角順鉑。

5.“流水無情”：TBCRC30研究未證實HRD在TNBC新輔助中與鉑類有親密關(guān)系

這是一項Ⅱ期隨機研究，共入組了140例患者，順鉑組和紫杉醇組分別為72例和68例。其中105例的標本HRD可以用來分析。劇情省略，直接看劇終結(jié)果，亮點看HRD陽性人群中兩組RCB指數(shù)0-1的百分比（見圖2）。大會上，研究者宣布（我猜應(yīng)該含淚）基于該研究中的HRD檢測技術(shù)下及其HRD陽性定義不能預(yù)測順鉑在三陰乳腺癌新輔助化療中的有效性（對，也包括你，紫杉醇）。言外之意，HRD并未被證實可以用于三陰乳腺癌新輔助化療時選擇鉑類。

圖2. 2019年ASCO會議公布的TBCRC030研究結(jié)果

各路吃瓜群眾不禁一臉蒙圈地問：說好的同源重組修復(fù)與DNA損傷理論呢？

其實，回想2015年JCO上一篇文章中就已經(jīng)冷靜地反思過BRCA突變究竟能不能預(yù)測鉑類的療效，其認為這兩者關(guān)系太復(fù)雜，例如BRCA突變與TILs浸潤有關(guān)，而TILs浸潤與新輔助化療高反應(yīng)也有關(guān)。所以，理論有很多種，而臨床研究證據(jù)才是我們臨床實踐中進行方案設(shè)計的最終支撐。

來來，既然如此，我們不妨放下手中的瓜，冷靜反思一下：2019年67.3%的St.Gallen專家同意對BRCA突變TNBC患者進行含鉑方案進行新輔助化療是否略顯倉促（見圖3）？

目前PEARLY研究數(shù)據(jù)還未公布（一項基于BRCA狀態(tài)隨機入組的Ⅲ期試驗，在早期TNBC新輔助中，對比蒽環(huán)聯(lián)合紫杉與蒽環(huán)聯(lián)合紫杉加卡鉑。該研究預(yù)計將于2023年公布研究數(shù)據(jù)）。關(guān)鍵還有，就是從2017年開始St.Gallen專家共識已經(jīng)將TNBC新輔助指征擴大到T＞2cm（Ⅱ期，部分原因為了敏感性判斷。因為CREAT-X研究顯示，TNBC未達pCR進行卡培他濱后續(xù)強化可使患者生存獲益）。

需要注意的是CREAT-X研究其新輔助方案主要是蒽環(huán)、紫杉方案，也就是說含蒽環(huán)紫杉方案新輔助化療后未達pCR，用卡培他濱強化可以獲益，如果一個BRCA突變的TNBC我們采用了含鉑方案未達pCR，后續(xù)是否還要用卡培他濱強化？這些問題沒有回答，加上前面關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究結(jié)果未出，TNBC新輔助化療基于BRCA突變選擇含鉑方案就應(yīng)慎重。今年ASCO會議TBCRC030數(shù)據(jù)公布以后，這個問題更應(yīng)該深入討論與反思。