早期三陰性乳腺癌的化療藥物

現(xiàn)狀及方案選擇

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| 龔成成 王碧蕓 |

| 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 |

蒽環(huán)類、紫杉類化療藥物聯(lián)合或序貫是目前早期TNBC的主流方案。根據(jù)乳腺癌的類型制定最優(yōu)方案使療效最大化是目前研究的熱點(diǎn)。Von Minckwitz等在研究中發(fā)現(xiàn)通過(guò)增加新輔助治療化療周期，提高蒽環(huán)類化療藥劑量，提高紫杉類化療藥劑量，及聯(lián)合卡培他濱均能獨(dú)立提高乳腺癌患者pCR率。

提高化療強(qiáng)度除了提高單藥劑量外，還可以通過(guò)縮短化療間期來(lái)實(shí)現(xiàn)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了在（新）輔助治療中采用劑量密集型方案相較于傳統(tǒng)方案能夠提高早期乳腺癌患者DFS及OS，且在激素受體陰性乳腺癌中尤為顯著。在此基礎(chǔ)上，研究者進(jìn)一步提出將提高劑量與縮短治療間期聯(lián)合，PREPARE研究將強(qiáng)化劑量密集型方案：ddE（150 mg/m2）—ddT（225 mg/m2）—CMF作為新輔助治療方案，結(jié)果顯示患者pCR率明顯高于傳統(tǒng)化療方案EC-T組。

序貫治療中蒽環(huán)與紫杉類藥物的次序也引起了學(xué)者們的關(guān)注，發(fā)表在2014年Lancet Oncology 上的Ⅲ期臨床試Neo-tAnGo結(jié)果顯示相較于傳統(tǒng)的EC-T方案，紫杉類在前的序貫治療（T-EC方案）在乳腺癌患者中療效更高。

在上述兩項(xiàng)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上， GeparSepto試驗(yàn)進(jìn)一步探索了將紫杉醇替代以白蛋白結(jié)合型紫杉醇能否進(jìn)一步提高療效及安全性。結(jié)果提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇能明顯提高新輔助治療療效，且在TNBC中尤為顯著。除了調(diào)整蒽環(huán)、紫杉類聯(lián)合治療的劑量、療程及次序，提高療效的另一途徑是不斷探索新的藥物，如鉑類、卡培他濱等等。

鉑類是繼蒽環(huán)類、紫杉類之后的重要選擇

近期兩項(xiàng)大型、隨機(jī)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果為鉑類在TNBC新輔助治療中的應(yīng)用提供了重要證據(jù)。GeparSixto試驗(yàn)中在蒽環(huán)類、紫杉化療方案基礎(chǔ)上同時(shí)接受卡鉑的TNBC患者較對(duì)照組展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。CALGB 40603試驗(yàn)顯示在Ⅱ～Ⅲ級(jí) TNBC標(biāo)準(zhǔn)新輔助方案T-ddAC中加入卡鉑可以提高治療療效。

2015年的St. Gallen會(huì)議上，大部分專家對(duì)于鉑類的臨床應(yīng)用仍持以保守態(tài)度。鉑類走進(jìn)TNBC的推薦方案還需要確切的研究證實(shí)DFS和/或OS的提高，關(guān)于鉑類應(yīng)用的最佳方式與時(shí)機(jī)也還需要更多的研究來(lái)回答。與此同時(shí)，在TNBC中找到對(duì)鉑類敏感的人群，才能達(dá)到真正個(gè)體化治療的目的。

基礎(chǔ)研究表明BRCA1突變的細(xì)胞對(duì)鉑類更為敏感

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果證實(shí)含鉑化療方案在BRCA1突變的患者中療效更佳，Byrski等在107例BRCA1突變的早期乳腺癌患者的新輔助化療中使用鉑類藥物，pCR率高達(dá)61%。PrECOG 0105試驗(yàn)觀察到在接受含鉑藥物治療的早期TNBC或BRCA突變相關(guān)乳腺癌患者中，BRCA突變患者的pCR率明顯高于非BRCA突變的TNBC，提示BRCA基因突變可作為預(yù)測(cè)鉑類在TNBC中療效的生物標(biāo)記之一。但目前未有大型的、確切的前瞻性研究證實(shí)其預(yù)測(cè)作用。

基因組不穩(wěn)定性是另一種可能預(yù)測(cè)鉑類療效的生化指標(biāo)

PrECOG 0105試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)于鉑類敏感的TNBC患者的HRD評(píng)分明顯高于對(duì)于鉑類抵抗的患者，提示對(duì)于腫瘤基因組不穩(wěn)定性的測(cè)量可以作為預(yù)測(cè)因子篩選出對(duì)鉑類獲益的TNBC。

以上研究提供了利用腫瘤的生物分子標(biāo)記預(yù)測(cè)療效的可能性，但至今仍無(wú)決定性證據(jù)顯示這些分子標(biāo)記對(duì)于臨床治療具有指導(dǎo)作用，至運(yùn)用于個(gè)體化治療的臨床決策還有很長(zhǎng)一段路要走。

關(guān)于鉑類在TNBC（新）輔助治療中應(yīng)用的研究仍在進(jìn)行當(dāng)中國(guó)外NCT01982448試驗(yàn)比較了順鉑和紫杉醇單藥作為TNBC新輔助治療的療效，并將進(jìn)一步評(píng)價(jià)同源重組缺陷試驗(yàn)HRD預(yù)測(cè)鉑類療效的準(zhǔn)確性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)病例對(duì)照研究觀察并比較了多西他賽與卡鉑聯(lián)合方案同EC-T方案作為TNBC輔助化療方案的療效。上述試驗(yàn)結(jié)果將為鉑類在早期TNBC治療中的療效提供新的證據(jù)。

關(guān)于卡培他濱在早期乳腺癌治療中的探索從未停止，然而至今仍無(wú)確定性證據(jù)。

ABCSG-24試驗(yàn)是一項(xiàng)探索卡培他濱聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)新輔助方案療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示加入卡培他濱能顯著提高療效。然而GeparQuattro試驗(yàn)結(jié)果卻提示早期TNBC患者并不能從卡培他濱的加入中獲益。

FINXX研究在多西他賽、表柔比星和環(huán)磷酰胺的輔助治療方案中加入卡培他濱，結(jié)果提示卡培他濱并不能降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但亞組分析提示TNBC患者可以從含卡培他濱的輔助化療中獲益，提高RFS及乳腺癌特異性生存率。

USON01062Ⅲ期臨床試驗(yàn)在AC-T方案中加入卡培他濱作為輔助化療，經(jīng)過(guò)5年的隨訪，其主要研究終點(diǎn)DFS并未達(dá)到預(yù)期，但其次要研究終點(diǎn)OS顯示了一定程度優(yōu)勢(shì)。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)SYSUCC-00（NCT01112826）、CIBOMA/2004-01（NCT00130533）旨在探索卡培他濱單藥維持對(duì)于TNBC的療效，目前仍在進(jìn)行當(dāng)中。

TNBC從卡培他濱作為聯(lián)合或者維持治療方案中的獲益還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)，盡管部分臨床試驗(yàn)具有陽(yáng)性結(jié)果，但目前還未能走入常規(guī)臨床實(shí)踐。

伊沙匹隆為新一代抗有絲分裂藥物，有研究表明其對(duì)紫杉類耐藥、復(fù)發(fā)以及不敏感的腫瘤仍具有良好作用。

一項(xiàng)多中心、Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示伊沙匹隆單藥治療侵襲性乳腺癌患者pCR率為18%，且在TNBC中療效更高。Ⅲ期TITAN試驗(yàn)比較了在AC方案中加入伊沙匹隆或紫杉醇的療效，2015年ASCO會(huì)議上公布的結(jié)果顯示未觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的療效差異。另一項(xiàng)Tavlx試驗(yàn)將FEC 100序貫伊沙匹隆或多西他賽在非轉(zhuǎn)移性TNBC中的療效進(jìn)行比較（NCT00630032），其研究結(jié)果將為伊沙匹隆的安全性和療效提供更多數(shù)據(jù)。

TNBC作為乳腺癌的一種特殊亞型，缺乏內(nèi)分泌治療及抗HER-2治療靶點(diǎn)，目前化療仍為主要治療方案。＞1 cm或腋淋巴結(jié)陽(yáng)性的TNBC，在不具有化療禁忌證的情況下均應(yīng)接受蒽環(huán)類和紫杉類聯(lián)合或序貫方案化療。近年來(lái)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果將鉑類推上早期TNBC治療的舞臺(tái)，但目前還沒(méi)有作為常規(guī)推薦?？ㄅ嗨麨I與伊沙匹隆在TNBC中的作用亟待更多臨床數(shù)據(jù)的支持。研究者們?nèi)栽诓粩嗵剿鱐NBC靶向治療可能，貝伐珠單抗和PARP-1抑制劑一直是學(xué)術(shù)界關(guān)注的焦點(diǎn)，但能否為TNBC的治療帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)還需等待更多臨床研究結(jié)果的證實(shí)。隨著對(duì)TNBC異質(zhì)性認(rèn)識(shí)的逐步深入，通過(guò)個(gè)體化治療改善預(yù)后將成為TNBC治療未來(lái)的發(fā)展方向。