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張艷秋，王昳凡，王簡(jiǎn)，殷詠梅 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院紅十字醫(yī)院 人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER2）高表達(dá)被視為乳腺癌轉(zhuǎn)歸不良的重要預(yù)測(cè)因素，但隨著抗HER2治療藥物研發(fā)的進(jìn)步、新輔助治療理念的建立及臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，其轉(zhuǎn)歸已得到改善。新輔助治療是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，并被廣泛用于可手術(shù)的早期患者，以提高保乳率。新輔助治療與術(shù)后輔助治療同樣可以改善患者的無病生存（DFS）和總生存（OS）。近年來曲妥珠單抗等抗HER2靶向藥物及治療方法發(fā)展迅速，新輔助治療為藥物的研究和開發(fā)提供很好的研究平臺(tái)，HER2陽性乳腺癌新輔助治療相關(guān)問題已成為腫瘤學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)問題，本文將對(duì)此作一簡(jiǎn)要綜述。 通訊作者，殷詠梅（ymyin@njmu.edu.cn） 原文參見：臨床腫瘤學(xué)雜志. 2017;22(3):264-271. 乳腺癌的新輔助治療既是一個(gè)老話題又是一個(gè)新話題。既往新輔助治療主要是指新輔助化療。新輔助化療確實(shí)使一部分患者獲益，讓一部分無法保乳的患者獲得保乳機(jī)會(huì)，讓一些不可手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)?，F(xiàn)在新輔助治療的范圍擴(kuò)展到新輔助靶向治療和新輔助內(nèi)分泌治療。靶向治療在HER2陽性乳腺癌的輔助治療和晚期治療中療效顯著，也推動(dòng)了其在新輔助治療中的發(fā)展。新輔助治療是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，長(zhǎng)期以來被用于縮小腫瘤以使不可手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)，并能提高保乳率，還可以降低腋窩分期從而避免腋窩清掃而僅需前哨淋巴結(jié)活檢【1-3】。新輔助治療的病理完全緩解（pCR）與早期乳腺癌的無病生存（DFS）和總生存（OS）相關(guān)。早期乳腺癌患者的病理反應(yīng)和遠(yuǎn)期生存之間的相關(guān)性在三陰性乳腺癌患者中最強(qiáng)，HER2陽性患者次之，激素受體陽性患者的相關(guān)性最小【1,4】。新輔助治療作為一個(gè)優(yōu)秀的研究平臺(tái)，通過在全身治療之前和期間提供腫瘤標(biāo)本和血液樣本來測(cè)試新型治療和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，新輔助研究允許快速評(píng)估藥物療效，加快了早期乳腺癌治療策略的發(fā)展和批準(zhǔn)【5-7】。 約15%～20%的患者存在HER2基因的擴(kuò)增及其編碼蛋白的過表達(dá)，與腫瘤侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高有關(guān)，其轉(zhuǎn)歸不良。且HER2過表達(dá)的患者對(duì)內(nèi)分泌治療和標(biāo)準(zhǔn)化療治療的效果均不佳，抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗在術(shù)后輔助和晚期乳腺癌中的應(yīng)用改善了這部分患者的轉(zhuǎn)歸【8-10】。在新輔助治療中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠顯著提高患者的pCR并改善患者的轉(zhuǎn)歸。近年來除了曲妥珠單抗，其他抗HER2靶向藥物，如拉帕替尼、帕妥珠單抗等在晚期乳腺癌中的獲益推動(dòng)了其在新輔助治療中的應(yīng)用，本文將對(duì)HER2陽性乳腺癌的新輔助治療進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。 1 化療聯(lián)合靶向治療 1.1 曲妥珠單抗＋化療 曲妥珠單抗是一種特異性針對(duì)HER2的人源化單克隆抗體，可與HER2受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅳ區(qū)結(jié)合，從而阻斷HER2基因表達(dá)。眾多臨床研究探索新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗的臨床療效。結(jié)果一致顯示，與單純新輔助化療相比（pCR為17%～29%），化療聯(lián)合曲妥珠單抗可提高新輔助治療的pCR（26%～65%），并且不同的化療方案均能從聯(lián)合治療中獲益【11-13】。MD安德森癌癥中心開展的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究旨在比較Ⅱ～ⅢA期HER2陽性乳腺癌患者接受新輔助化療或新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合化療后pCR的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合曲妥珠單抗組（n=18）患者的pCR（65.2%）顯著高于單純化療組（26.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016），且未觀察到心功能衰竭【11】。2007年后續(xù)研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組患者的1年DFS（100.0%）和3年DFS（100.0%）均高于單純化療組（94.7%和85.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）【14】。 NOAH研究是一項(xiàng)大規(guī)模國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，235例局部晚期或炎性乳腺癌患者被隨機(jī)分為新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗（靶向治療組，曲妥珠單抗與化療同步使用）或單用新輔助化療（化療組）。術(shù)后患者按照當(dāng)?shù)卦\療常規(guī)行放療和針對(duì)HR陽性患者的內(nèi)分泌治療，靶向治療組患者術(shù)后繼續(xù)曲妥珠單抗每3周方案用滿1年。結(jié)果顯示，靶向治療組顯著改善無事件生存期（EFS），提高3年無事件生存率（71%比56%，HR=0.59，95%置信區(qū)間：0.38～0.90，P=0.013），并提高pCR（38%比19%，P=0.001），并且靶向治療組短期內(nèi)未見心臟毒副反應(yīng)增加【12,15】。法國(guó)的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究將120例Ⅱ/Ⅲ期HER2陽性乳腺癌患者隨機(jī)分配到EC-D（E：表柔比星，C：環(huán)磷酰胺，D：多西他賽）聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗組，結(jié)果顯示，聯(lián)合曲妥珠單抗組的pCR較單純化療組提高（26%比19%，P值未提供），且安全性良好【13】。Ⅲ期臨床研究ABCSG-24中，90例HER2陽性的局部晚期乳腺癌患者被隨機(jī)分配到ED/ED＋曲妥珠單抗/EDC/EDC＋曲妥珠單抗4組中（E：表柔比星，D：多西他賽，C：卡培他濱），聯(lián)合曲妥珠單抗能夠提高pCR，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（38.6%比26.5%，P=0.21）【16】。 ACOSOGZ1041研究比較了HER2陽性可手術(shù)乳腺癌患者接受FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺）序貫紫杉醇＋曲妥珠單抗方案（FEC→P＋T）或紫杉醇＋曲妥珠單抗序貫FEC＋曲妥珠單抗（P＋T→FEC＋T）方案新輔助化療的療效，旨在將傳統(tǒng)的FEC→P＋T方案中曲妥珠單抗的治療提前，以期提高HER2陽性乳腺癌患者的pCR，并探討曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的安全性。該研究共入組280例患者，紫杉醇和曲妥珠單抗均采用每周給藥方案，乳腺原發(fā)灶pCR為主要研究終點(diǎn)，乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶pCR為次要研究終點(diǎn)。結(jié)果顯示，兩組乳腺原發(fā)灶pCR的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（55.1%比54.2%，P=0.72），兩組乳腺原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶pCR的差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（50.7%比48.6%，P=0.88）。兩組中性粒細(xì)胞減少、乏力和外周神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者短期內(nèi)心臟事件均在可接受范圍內(nèi)且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ACOSOGZ1041研究結(jié)果表明，在傳統(tǒng)含蒽環(huán)和紫杉類方案基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗的新輔助化療，可以獲得較高的pCR。曲妥珠單抗給藥的時(shí)機(jī)對(duì)乳腺及腋窩淋巴結(jié)病灶的pCR無明顯影響，同步給予蒽環(huán)類和曲妥珠單抗不能明顯改善乳腺癌的pCR【17】。 根據(jù)以上新輔助臨床研究結(jié)果，曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為HER2陽性乳腺癌新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。術(shù)后輔助化療方案均可用于新輔助化療方案【18-20】。 1.2 拉帕替尼＋化療 拉帕替尼是是一種新型的、可逆的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能同時(shí)有效抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和HER2兩者的酪氨酸激酶活性，阻斷下游信號(hào)通路傳導(dǎo)。幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究比較新輔助化療聯(lián)合拉帕替尼或曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌的pCR，結(jié)果顯示，拉帕替尼療聯(lián)合化療療效劣于或不優(yōu)于曲妥珠單抗聯(lián)合化療，但拉帕替尼的血液和消化道毒副反應(yīng)明顯高于曲妥珠單抗【21-24】。GeparQuinto研究是一項(xiàng)旨在比較拉帕替尼與曲妥珠單抗聯(lián)合化療在新輔助治療中的有效性和安全性的Ⅲ期臨床研究?；颊弑?∶1隨機(jī)分為兩組，一組接受4個(gè)周期EC（表柔比星＋環(huán)磷酰胺）3周方案，一組接受4個(gè)周期多西他賽3周方案聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼。曲妥珠單抗隨化療方案靜脈注射，拉帕替尼每天口服至多西他賽結(jié)束后第21天。術(shù)后曲妥珠單抗組繼續(xù)用滿1年，拉帕替尼組使用拉帕替尼滿1年。結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組的pCR明顯高于拉帕替尼組（50.4%比35.2%，P＜0.05）【23】。GEICAM/2006-14研究中，102例Ⅰ～Ⅲ期（包括炎性）HER2陽性乳腺癌患者隨機(jī)接受表柔比星（E）加環(huán)磷酰胺（C）4個(gè)周期，序貫多西他賽（D）加曲妥珠單抗（EC-DT）或拉帕替尼（EC-DL）。結(jié)果顯示，EC-DT組的乳腺pCR為52.1%（95%置信區(qū)間：38.0～66.2%），EC-DL組為25.5%（95%置信區(qū)間：13.5～37.5%，P=0.0065），EC-DT組乳腺和腋窩的pCR為47.9%，EC-DL組為23.5%（P=0.011）。各組間3～4級(jí)不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），除了腹瀉（EC-DT組為2%，EC-DL組為13.5%，P=0.030）【25】。 在NeoALTTO、CHER-LOB以及NSAMPB41研究中，拉帕替尼或曲妥珠單抗聯(lián)合化療的pCR相近，但拉帕替尼組的毒副反應(yīng)明顯較曲妥珠單抗組嚴(yán)重【21,22,24】。因此，在沒有遠(yuǎn)期療效數(shù)據(jù)的情況下，不建議拉帕替尼聯(lián)合化療作為新輔助治療方案。 1.3 奈拉替尼＋化療 奈拉替尼（來那替尼）與拉帕替尼相似，是一種口服的不可逆的TKI，對(duì)HER1、HER2和HER4的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)都有抑制作用，并對(duì)曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者有效【26】。在Ⅱ期臨床研究I-SPY2中，研究人員使用適應(yīng)性隨機(jī)研究比較標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療聯(lián)合奈拉替尼與曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)照組的療效，結(jié)果顯示，對(duì)于HR陰性/HER2陽性患者，奈拉替尼聯(lián)合化療的平均估算pCR為56%（95%預(yù)測(cè)區(qū)間：37%～73%），高于對(duì)照組的33%（95%預(yù)測(cè)區(qū)間：11%～54%），Ⅲ期研究成功的最終預(yù)測(cè)概率為79%，最常見的3～4級(jí)毒副反應(yīng)為腹瀉且可控。該研究指出，奈拉替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療新輔助治療HR陰性/HER2陽性患者的pCR可能較曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療高，并迅速推動(dòng)Ⅲ期臨床研究的開展【27】。奈拉替尼能否改變HR陰性/HER2陽性乳腺癌目前的標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療方案有待進(jìn)一步研究。 1.4 T-DM1 T-DM1是新型抗體-藥物共軛物，由抗微管藥物DM1連接到曲妥珠單抗上，具有曲妥珠單抗類似的生物活性，能特異性地將強(qiáng)抗微管藥物DM1釋放到HER2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中【28,29】。T-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌中的療效明確，NCCN指南將T-DM1作為既往接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌的首選方案【30】。T-DM1在晚期乳腺癌中的作用促進(jìn)其在早期乳腺癌輔助或新輔助治療領(lǐng)域的研究。一項(xiàng)單臂多中心開放性臨床研究TDM4874g（BO22857）評(píng)估了T-DM1輔助和新輔助治療HER2陽性早期乳腺癌患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，化療聯(lián)合T-DM1新輔助治療（AC/FEC×4→T-DM1×4）的pCR為56.0%（95%置信區(qū)間：41.3%～69.6%），其中HR陽性患者的pCR為51.7%（95%置信區(qū)間：33.9%～70.1%），HR陰性者為61.9%（95%置信區(qū)間：39.8%～80.3%）。該研究表明T-DM1是HER2陽性乳腺癌安全有效的新輔助治療方案，有待Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)【31】。 2 雙靶向藥物治療 2.1 曲妥珠單抗＋拉帕替尼 研究顯示拉帕替尼和曲妥珠單抗雙靶向聯(lián)合新輔助化療能顯著提高pCR【21,22,32】。Ⅱ期臨床研究CHER-LOB比較了新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼或同時(shí)聯(lián)合曲妥珠單抗和拉帕替尼的pCR，結(jié)果顯示，雙靶向治療（pCR為46.7%）較其中任一單靶向新輔助治療的pCR高（曲妥珠單抗為25%，拉帕替尼為26.3%），雙靶向聯(lián)合化療新輔助治療較單靶向治療將pCR提高了80%，提示聯(lián)合抗HER2治療的優(yōu)越性【27】。Ⅲ期臨床研究NeoALTTO結(jié)果同樣顯示，較曲妥珠單抗（pCR為29.5%）或拉帕替尼聯(lián)合化療（pCR為24.7%），拉帕替尼和曲妥珠單抗雙靶向藥物聯(lián)合化療在新輔助治療中獲得更高的pCR（51.3%）【21,32】。在CALGB40601和NSABP-B41研究中，雙靶向治療組的pCR較單靶向治療組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。NSABP-B41研究共入組524例患者，隨機(jī)分配到EC×4→PH×4、EC×4→PL×4、EC×4→PHL×4（E：表柔比星，C：環(huán)磷酰胺，P：帕妥珠單抗，L：拉帕替尼，H：曲妥珠單抗），術(shù)后繼續(xù)曲妥珠單抗輔助治療共52周（周方案）。曲妥珠單抗或拉帕替尼組的pCR相似，雙靶向治療組的PCR較單靶向治療組高（62.0%比52.5%，P=0.095），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，拉帕替尼組3級(jí)腹瀉的發(fā)生率更高（P＜0.0001）【24】。Ⅱ期臨床研究EORTC10054將128例ⅡA～ⅢC期HER2陽性早期乳腺癌患者按1∶1∶1隨機(jī)分為3組：D（多西他賽）＋T（曲妥珠單抗）×3→FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺）＋T×3，或D＋L（拉帕替尼）×3→FEC＋L×3，或D＋TL×3→FEC＋TL×3，其中A組因療效差而提前關(guān)閉，主要研究終點(diǎn)為pCR。結(jié)果顯示，雙靶向治療組的乳腺以及乳腺和淋巴結(jié)的pCR最高（分別為60%和56%），其次為曲妥珠單抗組（52%和52%），而拉帕替尼組最低（46%和36%）【33】。類似地，在CALGB40601研究中，紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼組因療效差和副反應(yīng)重而提前關(guān)閉，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗及拉帕替尼組的pCR（51%）較紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗組高（40%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）【34】。TBCRC006研究入組64例HER2陽性局部晚期患者，所有患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙靶向新輔助治療，不聯(lián)合化療，HR陽性患者同時(shí)予內(nèi)分泌治療。總體pCR為27%（其中HR陽性患者的pCR為21%，陰性者為36%）。提示HER2陽性患者雙靶向新輔助治療不聯(lián)合化療可以獲得較高的pCR，充分阻斷HER2和HR是有效的治療方案并值得進(jìn)一步探究【35】。 2.2 曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗 帕妥珠單抗系第2個(gè)繼曲妥珠單抗后用于治療針對(duì)HER2陽性乳腺癌的單克隆抗體。帕妥珠單抗可以結(jié)合HER2受體的胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)，從空間上阻斷HER2異二聚體的形成，從而抑制由受體介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生。Ⅱ期新輔助臨床研究NeoSPHERE共4個(gè)治療組，多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的pCR明顯高于多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗（45.8%比29.0%，P=0.014），亦高于多西他賽聯(lián)合帕妥珠單抗（24.0%）以及曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗單純雙靶向治療（16.8%）；5年隨訪結(jié)果提示，獲得pCR的患者較未達(dá)pCR者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了46%，提示pCR可能作為HER2陽性早期乳腺癌患者長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)【36,37】。另一個(gè)Ⅱ期臨床研究TRYPHAENA將225例患者隨機(jī)分為3組，A組接受FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺）＋H（曲妥珠單抗）＋P（帕妥珠單抗）×3→T（多西他賽）＋H＋P×3，B組接受FEC×3→T＋H＋P×3，C組接受TCH（C：卡鉑）＋P×6，所有患者術(shù)后接受曲妥珠單抗輔助治療1年，pCR分別為62%、57%、66%，3組心臟毒副反應(yīng)的發(fā)生率均較低（＜5%）【38】。根據(jù)以上研究結(jié)果，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽已被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于腫瘤直徑≥2cm或淋巴結(jié)陽性、HER2陽性乳腺癌的新輔助治療。 2.3 曲妥珠單抗＋阿法替尼 阿法替尼是不可逆的泛HER家族受體抑制劑，不可逆地與ErbB1、ErbB2和ErbB4激酶域共價(jià)結(jié)合，并且不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，導(dǎo)致表皮生長(zhǎng)因子受體（ErbB）信號(hào)下調(diào)。DAFNE是一個(gè)開放性的Ⅱ期臨床研究，評(píng)估化療聯(lián)合阿法替尼和曲妥珠單抗新輔助治療Ⅱ/Ⅲ期HER2陽性乳腺癌的療效和安全性，以明確泛HER家族受體抑制劑是否能夠更充分地抑制HER2信號(hào)通路并提高pCR，結(jié)果顯示，阿法替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和化療的pCR為49.2%（HR陽性者為43.5%，HR陰性者為63.2%）【39】。與既往雙靶向藥物新輔助治療研究的pCR相近，并未顯示出其優(yōu)越性。 2.4 曲妥珠單抗＋貝伐珠單抗 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗的新輔助化療方案的療效也一直備受關(guān)注。在單臂Ⅱ期BEVERLY2研究中術(shù)前采用貝伐珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2陽性炎性乳腺癌患者，52例中有33例（63.5%）達(dá)到pCR【40】。另一個(gè)單臂Ⅱ期臨床研究采用貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、白蛋白結(jié)合型紫杉醇和卡鉑新輔助治療HER2陽性局部晚期乳腺癌患者，26例手術(shù)患者中有14例（54%）達(dá)到pCR，這一結(jié)果并不優(yōu)于化療聯(lián)合曲妥珠單抗的效果。此外，貝伐珠單抗相關(guān)的術(shù)后以及術(shù)后輔助治療的并發(fā)癥主要是傷口愈合延遲和感染，致使6例患者停止治療【41】。Ⅱ期臨床研究AVATAXHER評(píng)估了貝伐珠單抗加入新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療早期HER2陽性乳腺癌的療效，并分析了曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽化療2個(gè)周期后腫瘤攝取氟脫氧葡萄糖（FDG）的變化和預(yù)測(cè)pCR的相關(guān)性。FDG攝取值改變＜70%的患者被隨機(jī)分到4個(gè)周期曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽加或不加聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗，結(jié)果聯(lián)合貝伐珠單抗組的pCR明顯提高（24%比43.8%）。對(duì)于HER2陽性乳腺癌而言，經(jīng)PET/CT評(píng)估療效較差的患者可能會(huì)從優(yōu)化的新輔助治療方案中受益。但研究結(jié)果需要更大的Ⅲ期臨床研究驗(yàn)證【42】。另一個(gè)Ⅱ期臨床研究NSABP-FB5中，HER2陽性局部晚期乳腺癌患者接受新輔助治療，具體方案為：EC（表柔比星＋環(huán)磷酰胺）×4→DH（多西他賽＋曲妥珠單抗）×4，并在第4周期EC方案和前3周期DH方案同時(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗，術(shù)后繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療滿1年。結(jié)果顯示，乳腺和淋巴結(jié)的pCR為46%（32/69），其中HR受體（ER和PR）陽性患者為34%（13/38），陰性患者為59%（19/31）；5年生存率為86.9%，HR陽性者為92.1%，陰性者為92.1%。與NOAH研究結(jié)果相比（pCR為38%），F(xiàn)B5研究在曲妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗的pCR相似（45%），但5年生存率則有所提高（分別為74%和84%）【43】。根據(jù)以上臨床研究結(jié)果，目前對(duì)于貝伐珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗在新輔助治療中的作用及地位尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。 2.5 T-DM1＋帕妥珠單抗 KRISTINE研究是一個(gè)降低化療毒性的嘗試，研究是否能將兩個(gè)化療藥物及曲妥珠單抗換成T-DM1，因?yàn)門-DM1在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中有著非常高的活性，并且有很好的安全性。研究者寄希望于能繼續(xù)保持T-DM1的療效，甚至通過聯(lián)合應(yīng)用帕妥珠單抗來增強(qiáng)其療效。該研究入組432例可手術(shù)的、局部進(jìn)展或炎性、腫瘤大小2cm的HER2陽性乳腺癌患者，患者隨機(jī)接受6個(gè)周期T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗（T-DM1＋P，研究組）或曲妥珠單抗、卡鉑、多西他賽聯(lián)合帕妥珠單抗（TCH＋P，對(duì)照組），完成化療后患者均接受手術(shù)治療，主要研究終點(diǎn)為pCR。研究結(jié)果示，對(duì)照組的pCR為44%，研究組為56%，遺憾的是T-DM1＋P方案的pCR并不優(yōu)于TCH＋P方案。亞組分析發(fā)現(xiàn)，無論HR陽性還是陰性，TCH＋P方案均優(yōu)于T-DM1＋P方案【44】。盡管該研究的結(jié)果為陰性，TCH＋P方案不能被替代，但該研究仍顯示出T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗的療效明確，44%的患者達(dá)到pCR，在患者不能耐受TCH＋P方案或年齡較大或有其他基礎(chǔ)疾病時(shí)，應(yīng)用T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗也是合適的。 2016年在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)公布的I-SPY2研究顯示，新輔助治療HER2陽性乳腺癌方面，T-DM1聯(lián)用帕妥珠單抗方案的pCR率優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗方案【45】。T-DM1＋帕妥珠單抗組的pCR為52%，優(yōu)于紫杉醇＋曲妥珠單抗（對(duì)照組）的22%，研究者評(píng)估該方案優(yōu)于對(duì)照組的可能性為99.5%，在Ⅲ期研究中優(yōu)于紫杉醇聯(lián)用曲妥珠單抗的可能性達(dá)到94%。亞組分析顯示，HR陰性患者中，對(duì)照組的pCR為33%，T-DM1＋帕妥珠單抗組的pCR為64%，該方案優(yōu)于對(duì)照組的可能性為98%，在Ⅲ期研究中獲得陽性結(jié)果的可能性為90%；在HR陽性患者中，對(duì)照組的pCR為17%，T-DM1＋帕妥珠單抗組為46%，該方案優(yōu)于對(duì)照組的可能性為99%，在Ⅲ期研究中獲得陽性結(jié)果的可能性為93%。在毒副反應(yīng)方面，T-DM1＋帕妥珠單抗方案較紫杉醇/曲妥珠單抗方案更少出現(xiàn)高血壓（45%比4%）、神經(jīng)病變（45%比0）和脫發(fā)（58%比0），T-DM1＋帕妥珠單抗方案的谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平更高，但升高幅度較低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。目前Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。另外還有一些評(píng)估T-DM1聯(lián)合或不聯(lián)合帕妥珠單抗用于新輔助治療的Ⅲ期研究正在進(jìn)行，同時(shí)也期待更多的毒性更小的藥物與T-DM1聯(lián)用，包括免疫治療和其他靶向治療。這些臨床研究的結(jié)果將為HER2陽性乳腺癌的新輔助治療提供新的依據(jù)。 3 HR陽性/HER2陽性乳腺癌的新輔助治療 許多研究表明HER2陽性患者的抗HER2療效以及pCR的預(yù)后作用受HR狀態(tài)的影響。NeoALTTO研究的亞組分析顯示，不管是曲妥珠單抗（36.5%比22.7%）或拉帕替尼（33.7%比16.1%）聯(lián)合化療，還是雙靶向（61.3%比41.6%）聯(lián)合化療，HR陰性/HER2陽性患者的pCR均較HR陽性/HER2陽性患者高【21】。在NeoSphere研究中也觀察到類似的結(jié)果，各治療組HR陰性/HER2陽性和HR陽性/HER2陽性患者的pCR如下：曲妥珠單抗＋多西他賽（36.8%比20.0%）、帕妥珠單抗＋多西他賽（30.0%比17.4%）、曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗（27.3%比5.9%）、曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗＋多西他賽（63.2%比26.0%），HR陰性/HER2陽性患者的pCR均較HR陽性/HER2陽性患者高【36】。在CALGB40601研究中，化療聯(lián)合曲妥珠單抗和拉帕替尼較化療聯(lián)合單靶向藥物新輔助治療能提高pCR，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亞組分析發(fā)現(xiàn)對(duì)HR陽性的患者雙靶向治療對(duì)pCR的提高無明顯影響，但HR陰性患者雙靶向治療則能顯著提高這部分患者的pCR【34】。提示對(duì)于HER2陽性乳腺癌，HR狀態(tài)影響抗HER2新輔助治療的pCR，HR陰性/HER2陽性患者更可能從新輔助治療中獲得更高的pCR。但需要注意的是，對(duì)于HR陽性/HER2陽性患者，pCR并不能很好地預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸，并且轉(zhuǎn)歸受內(nèi)分泌輔助治療的影響【46】。TBCRC006研究共入組65例患者，均用曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙靶向藥物新輔助治療，對(duì)于HR陽性的患者同時(shí)聯(lián)合內(nèi)分泌治療，pCR為22%，亞組分析顯示HR陽性者的pCR為18%，HR陰性者為28%。與NeoSphere研究中曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗組HR陰性患者的pCR（27.3%）相近，但與NeoSphere研究中HR陽性患者（5.9%）相比，TBCRC006研究同時(shí)聯(lián)合內(nèi)分泌治療可能提高HR陽性/HER2陽性患者的pCR（18%）【35】。TBCR023研究采用曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙靶向藥物新輔助治療，HR陽性者同時(shí)接受內(nèi)分泌治療，在第24周時(shí)的pCR明顯高于第12周（24.2%和12.2%），這主要?dú)w因于HR陽性患者（33.2%比8.7%），而HR陰性患者的pCR則無明顯提高，提示同時(shí)阻斷HR和HER2信號(hào)通路并延長(zhǎng)治療時(shí)間對(duì)于HR陽性/HER2陽性患者具有重要意義并值得進(jìn)一步研究，以及如何鑒別哪些患者能夠從抗HER2聯(lián)合內(nèi)分泌治療或雙靶向治療中獲益而免于細(xì)胞毒藥物化療也有待進(jìn)一步研究【47】。 針對(duì)HR陽性/HER2陽性這一亞型乳腺癌患者的新輔助治療，一些新的臨床研究正在進(jìn)行。Ⅱ期臨床研究ADAPT旨在比較T-DM1＋AI或他莫昔芬（A組）、T-DM1（B組）、曲妥珠單抗＋AI或他莫昔芬（C組）在新輔助治療中的療效，中期分析數(shù)據(jù)顯示：3組的pCR分別為40.5%、45.8%和6.7%，A或B組與C組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），但A、B組之間的差異不大。探索性分析發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前患者在T-DM1中加入內(nèi)分泌治療是有獲益的（28.6%比47.6%），而絕經(jīng)后患者則未顯示出獲益（64.3%比50%），但目前的數(shù)據(jù)尚不成熟，需最終數(shù)據(jù)證實(shí)【48】。另一個(gè)Ⅱ期臨床研究PER-ELISA將探討曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗聯(lián)合來曲唑新輔助治療HR陽性/HER2陽性早期乳腺癌的療效（NCT02411344）【49】。隨機(jī)Ⅲ臨床研究NSABP-B52將比較多西他賽＋曲妥珠單抗＋卡鉑＋帕妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)分泌（TCH＋P±內(nèi)分泌治療）新輔助治療HR陽性/HER2陽性乳腺癌的療效，并探究可能的作用機(jī)制【50】。如前所述，對(duì)于HR陽性/HER2陽性患者，pCR并不能很好地預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸，并且轉(zhuǎn)歸受輔助內(nèi)分泌治療的影響，因此需要發(fā)掘相關(guān)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，進(jìn)一步優(yōu)化HR陽性/HER2陽性乳腺癌的新輔助治療策略。 4 小結(jié) 與展望新輔助治療作為一種有效的治療方式，能明顯改善局部晚期乳腺癌、炎性乳腺癌的遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸，同時(shí)能提高保乳率，增強(qiáng)患者對(duì)治療的信心。在靶向治療藥物飛速發(fā)展的今天，新輔助治療模式為驗(yàn)證這些新藥或新的治療措施提供了一種更高效的研究平臺(tái)。不斷問世的分子靶向藥物為乳腺癌新輔助治療帶來了新的希望和新的治療手段，但是這些分子靶向藥物療效和安全性仍需更深入的探討，未來將得到更多的治療依據(jù)。pCR是新輔助治療的一個(gè)非常重要的指標(biāo)，NSABP-B18、NSABP-B27等研究都清晰地證實(shí)了這一點(diǎn)。當(dāng)患者達(dá)到pCR時(shí)，可以獲得更長(zhǎng)的生存期。但在不同亞型中，pCR有著不同的價(jià)值。在HER2陽性乳腺癌患者中，達(dá)到pCR預(yù)示著生存轉(zhuǎn)歸很好，而在管腔型乳腺癌中情況卻不同。對(duì)于HR陰性和HER2陽性患者，雙靶向藥物抗HER2治療越來越重要，雙靶向治療仍然是早期HER2陽性乳腺癌非常有前途的治療選擇，根據(jù)方案的獲益、副作用和成本指導(dǎo)臨床，從現(xiàn)有證據(jù)去研究和確定最有效的經(jīng)濟(jì)最優(yōu)的治療方案將會(huì)有一定的困難，但值得我們?nèi)ヌ魬?zhàn)。對(duì)于HR陽性和HER2陽性乳腺癌患者，內(nèi)分泌聯(lián)合抗HER2新輔助治療目前在乳腺癌新輔助治療中仍存在較多爭(zhēng)議之處，尚未達(dá)成共識(shí)，如新輔助治療前后療效的檢測(cè)、相關(guān)病理預(yù)測(cè)指標(biāo)的研發(fā)、功能影像的應(yīng)用等，隨著療效提高及轉(zhuǎn)歸相關(guān)指標(biāo)研究的進(jìn)步，相信新輔助治療必定能夠推動(dòng)局部進(jìn)展期乳腺癌的個(gè)體化治療，提高患者的生存率。 參考文獻(xiàn)
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