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2021全國(guó)乳腺癌大會(huì)暨CSCO乳腺癌年會(huì)召開(kāi)，聽(tīng)廖寧教授講述HER2 乳腺癌治療進(jìn)展。 人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性（HER2 ）乳腺癌是一類侵襲性強(qiáng)、惡性度高的乳腺癌亞型，抗HER2靶向藥物的出現(xiàn)極大地改善了該類型乳腺癌患者的治療結(jié)局?；仡欉^(guò)去，哪些臨床研究改變了HER2 乳腺癌的臨床實(shí)踐？未來(lái)應(yīng)該如何進(jìn)一步優(yōu)化治療方案？4月10日，在2021全國(guó)乳腺癌大會(huì)暨中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌年會(huì)上，廣東省人民醫(yī)院廖寧教授回顧了改變HER2 乳腺癌臨床決策的關(guān)鍵研究，并介紹了該領(lǐng)域最新研究進(jìn)展。
HER2 早期乳腺癌的輔助/新輔助治療關(guān)鍵研究曲妥珠單抗輔助治療顯著改善HER2 早期乳腺癌預(yù)后 BCIRG006研究、NSABP B-31/NCCTG N9831研究和HERA研究表明，曲妥珠單抗輔助治療可以顯著改善HER2 早期乳腺癌預(yù)后。
BCIRG 005/006等五項(xiàng)研究顯示，HER2 早期乳腺癌患者接受曲妥珠單抗輔助治療后可以達(dá)到和HER2-患者相似的總生存期（OS）。
圖3.HER2 早期乳腺癌患者曲妥珠單抗治療后OS與HER2-相似新輔助化療后non-pCR輔助強(qiáng)化治療新輔助治療后未獲病理學(xué)完全緩解（non-pCR）的患者存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Techno研究、GeparQuinto GBG44研究、NeoALTTO研究、NSABP B-31研究以3年無(wú)病生存（DFS）、3年無(wú)事件生存（DFS）或5年無(wú)復(fù)發(fā)間隔（RFI）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果顯示non-pCR患者的預(yù)后均差于pCR患者。
圖4.新輔助治療后non-pCR患者存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)廖寧教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)HER2 乳腺癌患者存在巨大的異質(zhì)性。與HR-/HER2 乳腺癌相比，HR /HER2 乳腺癌具有更多的基因擴(kuò)增，而在新輔助治療后non-pCR的患者往往是低拷貝數(shù)人群。另外團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)TP53 LOF突變和Ki67初始狀態(tài)是預(yù)測(cè)HER2 乳腺癌患者新輔助治療獲得pCR的重要生物標(biāo)志物。
圖5.中國(guó)HER2 乳腺癌患者存在巨大的異質(zhì)性KATHERINE研究使用T-DM1替代曲妥珠單抗對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者進(jìn)行新輔助治療，結(jié)果顯示T-DM1將乳腺癌復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50％。
APHINITY研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究，旨在探索帕妥珠單抗 曲妥珠單抗輔助治療能否改善HER2 早期乳腺癌患者的預(yù)后。結(jié)果表明雙靶 化療組較單靶 化療組顯著改善4年和6年無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存（iDFS）率，為HER2 早期乳腺癌的輔助治療帶來(lái)雙靶新選擇。
ExteNET研究探索了曲妥珠單抗序貫?zāi)卫婺嵩贖ER2 早期乳腺癌中輔助治療的療效，結(jié)果是這一輔助治療方案可以帶來(lái)明確的獲益。
TRAIN-2研究是降階梯代表性研究，證實(shí)無(wú)論是否使用蒽環(huán)類藥物，新輔助化療 雙靶治療HER2 乳腺癌均獲得較高的pCR率。
第二個(gè)降階梯關(guān)鍵研究APT研究是一項(xiàng)在淋巴結(jié)陰性、腫物≤3 cm的HER2 早期乳腺癌小腫瘤患者中進(jìn)行的紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗輔助治療的單臂研究，患者7年DFS率為93%。
CLEOPATRA研究是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在探索在曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上，增加帕妥珠單抗是否能夠進(jìn)一步改善HER2 晚期乳腺癌患者的預(yù)后。8年隨訪結(jié)果顯示，雙靶聯(lián)合化療組的8年OS率達(dá)到37%，對(duì)照組僅為23%。
LUX-Breast1研究、NEfERTI-T研究、NCIC CTG MA.31研究證實(shí)，在HER2 晚期乳腺癌治療中，曲妥珠單抗優(yōu)于小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。
圖12.曲妥珠單抗治療HER2 晚期乳腺癌優(yōu)于小分子TKIPHOEBE研究是一項(xiàng)全國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，納入HER2 晚期乳腺癌患者，患者按1:1比例隨機(jī)分配接受吡咯替尼 卡培他濱或拉帕替尼 卡培他濱治療。結(jié)果顯示，吡咯替尼 卡培他濱的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為12.5個(gè)月，較拉帕替尼 卡培他濱組延長(zhǎng)5.7個(gè)月。
對(duì)于HR /HER2 晚期乳腺癌，TANDEM研究、EGF 30008研究、ELECTRA研究、PERTAIN研究顯示，內(nèi)分泌治療 抗HER2治療可以顯著延長(zhǎng)患者PFS。
圖14.內(nèi)分泌治療 抗HER2治療HR /HER2 晚期乳腺癌顯著延長(zhǎng)PFSEMILIA研究評(píng)估了T-DM1在HER2 晚期乳腺癌二線治療中的療效，結(jié)果顯示，T-DM1組的中位PFS是9.6個(gè)月，拉帕替尼 卡培他濱組為6.4個(gè)月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)?；谠撗芯拷Y(jié)果，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦T-DM1作為HER2 晚期乳腺癌二線治療首選方案。
HER2 晚期乳腺癌患者容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。NALA研究比較了奈拉替尼 卡培他濱和拉帕替尼 卡培他濱在已接受過(guò)≥2次抗HER2治療的HER2 晚期乳腺癌患者中的療效，結(jié)果顯示奈拉替尼 卡培他濱組顯著延長(zhǎng)PFS 2.2個(gè)月，并且對(duì)腦轉(zhuǎn)移有更好的控制，能延遲出現(xiàn)有癥狀的腦轉(zhuǎn)移需要干預(yù)的時(shí)間。
HER2CLIMB研究評(píng)估了Tucatinib 曲妥珠單抗 卡培他濱用于經(jīng)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療后HER2 局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性。亞組分析顯示，Tucatinib 曲妥珠單抗 卡培他濱較安慰劑 曲妥珠單抗 卡培他濱顯著改善腦轉(zhuǎn)移人群中樞神經(jīng)（CNS）PFS和OS。
目前在HER2 晚期乳腺癌中有482項(xiàng)研究正在進(jìn)行。在這些研究中，DESTINY-Breast 01研究顯示第三代抗體-偶聯(lián)藥物（ADC）Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）治療中位接受過(guò)6線治療的HER2 晚期乳腺癌的中位PFS達(dá)到19.4個(gè)月。
monarcHER研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療加曲妥珠單抗相比，CDK4/6抑制劑阿貝西利聯(lián)合 曲妥珠單抗 氟維司群顯著改善了抗HER2治療失敗的HER2 /ER 晚期乳腺癌患者的PFS，同時(shí)顯示出可耐受的安全性。
HOPES研究旨在評(píng)價(jià)伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱用于既往未接受抗HER2治療的中國(guó)HER2 晚期乳腺癌的臨床療效與安全性。研究結(jié)果顯示伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療組的中位PFS達(dá)到39.6周，顯著優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱治療組。
在HER2 早期乳腺癌的新輔助和輔助治療中，化療降階梯治療成為趨勢(shì)。對(duì)于HER2 晚期乳腺癌，Tucatinib和DS-8201最有可能改變治療順序，并獲得總體生存獲益，更多的靶向治療和免疫治療方案正在探索中。
廣東省人民醫(yī)院腫瘤中心乳腺科行政主任 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)（CACA-CBCS）常委 美國(guó)腫瘤外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（SSO）國(guó)際理事會(huì)理事 國(guó)際前哨淋巴結(jié)協(xié)會(huì)（ISNS）國(guó)際理事會(huì)理事 美國(guó)NCCN乳腺癌指南（中文版）專家組成員 St Gallen國(guó)際乳腺癌指南（中文版）專家組成員 Annals of Surgical Oncology編輯委員會(huì)委員 國(guó)家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政司《乳腺癌治療規(guī)范》編寫(xiě)組成員 國(guó)家衛(wèi)計(jì)委《乳腺癌診斷指南》專家組成員 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺外科專業(yè)委員會(huì)（CMDA）常委 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌專家委員會(huì)常委 廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員 廣東省藥學(xué)會(huì)乳腺科用藥專家委員會(huì)主任委員 本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
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