過去20年里，隨著人表皮生長因子受體（HER2）抗腫瘤藥物的不斷出現(xiàn)及廣泛應(yīng)用，HER2陽性（HER2+）乳腺癌（BC）患者的治療以及預(yù)后得到了顯著的改善。然而，雖然腫瘤學(xué)結(jié)局持續(xù)改善，原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥仍是導(dǎo)致治療失敗的主要原因之一；對(duì)于HER2+早期BC患者，如果術(shù)前新輔助治療后存在殘留浸潤性病灶，則遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高；此外，治療升階和降階的概念對(duì)于HER2+BC患者的最佳個(gè)體化治療越來越重要，也是當(dāng)前面臨的一個(gè)焦點(diǎn)問題。

8月19日，影響因子（IF）高達(dá)292的“神刊”CA：A Cancer Journal for Clinicians在線發(fā)布了一篇綜述，回顧了早期和晚期HER2+BC中不斷變化的標(biāo)準(zhǔn)治療，重點(diǎn)關(guān)注治療的升階和降階，簡要討論了HER2+BC管理面臨的持續(xù)挑戰(zhàn)（例如，原發(fā)vs繼發(fā)性耐藥、預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物、整合成像技術(shù)以指導(dǎo)臨床實(shí)踐），以及HER2+腦轉(zhuǎn)移的治療。

一、早期HER2+乳腺癌輔助/新輔助治療的進(jìn)展和挑戰(zhàn)

許多HER2+ BC的輔助治療方案涉及2或3種細(xì)胞毒化療藥物和1至3種HER2靶向藥物，需要1或2年才能完成。在此背景下，治療降階是優(yōu)化治療、減少毒性而不影響臨床結(jié)局的一個(gè)合乎邏輯的步驟，研究者開展了多項(xiàng)評(píng)價(jià)更短周期的HER2靶向治療和劑量遞減化療的研究。另一方面，識(shí)別高?；颊呤侵委熒A的概念和定制相應(yīng)治療方案的必要條件，對(duì)于個(gè)性化治療決策非常重要。

1、輔助治療降階梯

APT試驗(yàn)是針對(duì)淋巴結(jié)陰性（LN-）、HER2+乳腺癌小腫瘤患者“紫杉醇+曲妥珠單抗”輔助治療的多中心單臂Ⅱ期研究。2019年4月2日，JCO在線發(fā)表的APT試驗(yàn)二次分析結(jié)果提示，7年無病生存期（DFS）為93.3%，7年無復(fù)發(fā)間期（RFI）為97.5%。該研究結(jié)果表明，隨著隨訪時(shí)間延長，紫杉醇＋曲妥珠單抗輔助治療的長期結(jié)局良好，即在解剖學(xué)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者中，治療降階是可能的。

ATEMPT是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心II期研究，入組約500例HER2+ I期乳腺癌患者，按3：1比例隨機(jī)分配接受12周T-DM1或紫杉醇+曲妥珠單抗（TH），隨后完成1年曲妥珠單抗單藥治療。中位隨訪3年時(shí)，T-DM1組和TH組的3年DFS率分別為97.7%和92.8%，臨床相關(guān)毒性發(fā)生率相當(dāng)?？傮w而言，T-DM1治療并未展現(xiàn)劑量遞減的優(yōu)越性，仍需要更長期的隨訪。

RESPECT是一項(xiàng)比較曲妥珠單抗單藥治療與曲妥珠單抗+化療用于I期至IIIA期老年患者（年齡70-80歲）術(shù)后輔助治療的非劣效性、隨機(jī)對(duì)照3期試驗(yàn)。盡管該研究效力不足，隨訪至第3年時(shí)，組間DFS無顯著性差異。此外，曲妥珠單抗單藥治療組在健康相關(guān)生活質(zhì)量指標(biāo)方面更好?？傊?，在預(yù)后良好或無法耐受顯著治療相關(guān)毒性的患者中，持續(xù)嘗試遞減治療劑量并評(píng)價(jià)無化療方案是合理的考量。

2、曲妥珠單抗治療的最佳持續(xù)時(shí)間

在具有里程碑意義的曲妥珠單抗輔助治療試驗(yàn)中，曲妥珠單抗治療的持續(xù)時(shí)間被定義為1年。然而，一些研究對(duì)治療模式提出了挑戰(zhàn)。

2006年，F(xiàn)inHer研究比較多西他賽與長春瑞濱在早期乳腺癌中的療效，其亞組將232例HER2+早期乳腺癌患者隨機(jī)分配到9周曲妥珠單抗治療組與無曲妥珠單抗治療組，39例接受曲妥珠單抗的患者在第3年的DFS具有優(yōu)勢(shì)（89%vs 78%；風(fēng)險(xiǎn)比0.42），獲益比例與既往曲妥珠單抗治療1年的研究結(jié)果相似。結(jié)果提示對(duì)于HER2+的患者，9周的曲妥珠單抗治療是有效的，但由于入組病例數(shù)少，且隨訪時(shí)間短，未能改變曲妥珠單抗1年的標(biāo)準(zhǔn)治療療程。

與之相反，在HERA試驗(yàn)中，超過5000例完成輔助化療的HER2+早期乳腺癌患者隨機(jī)接受1年或2年曲妥珠單抗輔助治療。中位隨訪11年時(shí)，觀察到2年曲妥珠單抗治療與1年治療相比沒有額外獲益，且治療時(shí)間越長，心臟毒性的發(fā)生率越高。

此后，Persephone、Short-HER、PHARE、SOLD 和HellenicOncology Research Group試驗(yàn)相繼探索了曲妥珠單抗輔助治療持續(xù)時(shí)間縮短的情況，幾乎所有研究（Persephone試驗(yàn)除外）均未能證實(shí)與1年時(shí)間相比的非劣效性。

然而，這些試驗(yàn)結(jié)果的差異可能是由于非劣效性臨界值和預(yù)先規(guī)定事件的不同定義所致。盡管標(biāo)準(zhǔn)推薦繼續(xù)采用1年治療，腫瘤學(xué)家可能選擇使用縮短療程的曲妥珠單抗治療某些患者（例如，存在基礎(chǔ)心臟功能不全的患者）。鑒于正在發(fā)生的2019年冠狀病毒病（COVID-19）大流行，這種方法可能也適用于選定的免疫功能低下患者。

3、新輔助治療降階梯

早期乳腺癌進(jìn)行新輔助化療的獲益眾所周知。此外，病理學(xué)完全緩解（pCR）可作為腫瘤結(jié)局改善的替代標(biāo)志物，尤其對(duì)于HER2+BC更是如此。研究者陸續(xù)開展評(píng)估新輔助化療聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合曲妥珠單抗治療組的pCR率增加一倍以上，無復(fù)發(fā)和無事件生存結(jié)局更優(yōu)，與輔助試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果一致。這些結(jié)果為術(shù)前曲妥珠單抗聯(lián)合化療的常規(guī)應(yīng)用，特別是局部晚期腫瘤的常規(guī)應(yīng)用開辟了道路。

隨后開展的研究評(píng)價(jià)了曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼或帕妥珠單抗的雙重HER2靶向治療，結(jié)果提示雙靶治療的pCR率優(yōu)于曲妥珠單抗單藥治療。NeoSphere、TRYPHAENA、Berenice和ADAPT試驗(yàn)為常規(guī)使用HER2雙靶治療奠定了基礎(chǔ)。2013年，帕妥珠單抗新輔助療法的使用獲得了加速批準(zhǔn)，這是FDA里程碑式的決定。

由于許多HER2+早期乳腺癌患者采用新型治療具有極好的前景，安全降階治療的諸多嘗試正在進(jìn)行中。其中，根據(jù)是否達(dá)到pCR進(jìn)行降階梯（或升階）治療是有效的方式之一。CompassHER2-pCR試驗(yàn)將在對(duì)新輔助治療、HER2靶向治療反應(yīng)良好的患者中檢測(cè)降階治療的能力。符合條件的HER2+早期乳腺癌患者接受12周的紫杉烷、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗術(shù)前治療；達(dá)到pCR的患者不接受其他化療。CompassHER2-pCR將檢驗(yàn)以下假設(shè)：降階治療后達(dá)到pCR患者的3年無復(fù)發(fā)生存率≥92%。本試驗(yàn)的結(jié)果可能對(duì)臨床實(shí)踐和未來研究產(chǎn)生有意義的影響。

加快新輔助化療藥物研發(fā)和調(diào)整治療方案的重要一步是I-SPY2，一項(xiàng)多中心、自適應(yīng)隨機(jī)化試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)多種試驗(yàn)藥物與標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行比較，根據(jù)腫瘤的分子特征將患者分配至治療組。當(dāng)藥物達(dá)到預(yù)定的療效閾值時(shí)，61種藥物進(jìn)入III期評(píng)價(jià)，而不太可能改善pCR率的藥物則從試驗(yàn)中被排除。I-SPY中檢測(cè)的HER2靶向藥物包括tucatinib、neratinib、T-DM1和pertuzumab、MK-2206和AMG 386。研究設(shè)計(jì)允許研究者在較小的患者組中快速評(píng)價(jià)治療。

4、無化療方案

鑒于在NeoSphere和ADAPT試驗(yàn)中，分別有約17%和30%接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗單藥治療的受試者達(dá)到了pCR，因此進(jìn)一步評(píng)估HER2+早期乳腺癌中的無化療新輔助方案引起了研究者的興趣。

3期KRISTINE試驗(yàn)中，II/III期、HER2+早期乳腺癌患者隨機(jī)接受T-DM1加帕妥珠單抗或多西他賽、卡鉑、曲妥珠單抗加帕妥珠單抗（TCHP）。TCHP組的pCR率顯著高于T-DM1-P組（55.7%vs 44.4%），但是TCHP組中發(fā)生的3、4級(jí)不良事件（AE）和嚴(yán)重AE（SAE）更多。隨后報(bào)告稱，所有達(dá)到pCR的受試者臨床結(jié)局良好，這表明在部分患者中有可能降階至無化療方案。顯然，部分患者可能對(duì)無化療方案反應(yīng)良好，但是識(shí)別準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物非常關(guān)鍵。

在轉(zhuǎn)化乳腺癌研究聯(lián)盟（TBCRC）026的2期研究中，接受4個(gè)周期帕妥珠單抗和曲妥珠單抗新輔助治療的HR-、HER2+早期乳腺癌患者中，通過[18F]氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET）/計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢測(cè)腫瘤最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值并校正去脂體重（瘦體重）可預(yù)測(cè)pCR。一旦優(yōu)化，該策略可幫助在這種情況下調(diào)整治療。

NA-PHER2是一項(xiàng)在HR+、HER2+ BC患者中進(jìn)行的帕博西尼、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和氟維司群的2期新輔助治療研究。共同主要終點(diǎn)是治療2周和手術(shù)時(shí)Ki67表達(dá)較基線的變化，以及從基線到手術(shù)的凋亡變化。次要終點(diǎn)為臨床客觀緩解率和pCR率。治療2周后和手術(shù)時(shí)觀察到Ki-67水平顯著降低。在30例可評(píng)價(jià)患者中，8例（27%）的乳腺和腋窩淋巴結(jié)達(dá)到pCR。

PALTAN是一項(xiàng)在II/III期雌激素受體（ER）陽性、HER2+乳腺癌患者中進(jìn)行的帕博西尼、來曲唑和曲妥珠單抗的2期新輔助治療試驗(yàn)；研究結(jié)果預(yù)計(jì)在2021年公布。

5、治療意向背景下的升階治療-輔助治療

盡管許多患者在接受（新）輔助HER2靶向治療和化療后具有極好的腫瘤結(jié)局，但其他患者仍存在相當(dāng)大的局部和/或遠(yuǎn)端BC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，隨后的臨床試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注進(jìn)一步改善高風(fēng)險(xiǎn)患者（例如，術(shù)前系統(tǒng)治療后腫瘤較大或淋巴結(jié)陽性和/或術(shù)后殘留浸潤性病灶）的DFS和OS結(jié)局的策略。

評(píng)估曲妥珠單抗（HERA）、拉帕替尼（ALLTO）或貝伐珠單抗（BETH）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療和曲妥珠單抗的新輔助研究顯示，聯(lián)合靶向方案相比化療和曲妥珠單抗單靶治療方案未展現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的OS升高。

ExteNET試驗(yàn)觀察到，對(duì)于II/III期HER2+早期乳腺癌患者，化療+曲妥珠單抗輔助治療后繼續(xù)接受1年奈拉替尼輔助治療的的DFS獲益為2.5%；在HR+、HER2+早期乳腺癌患者中的DFS獲益更大（4.4%）。這一結(jié)果導(dǎo)致FDA于2017年批準(zhǔn)了奈拉替尼輔助治療。然而，支持奈拉替尼用于術(shù)后接受過帕妥珠單抗和T-DM1患者的數(shù)據(jù)有限。此外，ExteNET受試者重度腹瀉的發(fā)生率相當(dāng)高（3級(jí)占40%），盡管預(yù)防性止瀉方案的開發(fā)減輕了該毒性。前文描述了具有里程碑意義的KATHERINE試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)促使FDA批準(zhǔn)了T-DM1輔助治療。

2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕妥珠單抗輔助治療聯(lián)合化療+曲妥珠單抗用于高危、HER2+早期乳腺癌（例如HR陰性和/或淋巴結(jié)陽性腫瘤）。這一批準(zhǔn)基于APHINITY試驗(yàn)，其中約4800例HER2+早期乳腺癌術(shù)后患者以1:1的比例隨機(jī)接受化療+曲妥珠單抗聯(lián)合安慰劑或帕妥珠單抗。盡管在新輔助和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移背景中觀察到帕妥珠單抗聯(lián)合化療和曲妥珠單抗的顯著獲益，但在4年隨訪期間觀察到，帕妥珠單抗組僅有1.7%的無浸潤性復(fù)發(fā)率（iDFS）獲益，遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)獲益為1.1%。淋巴結(jié)陽性和HR陰性疾病患者的獲益更大，分別為Δ3.2%和Δ2.3%。

APHINITY的更新結(jié)果顯示，6年時(shí)，帕妥珠單抗組的iDFS獲益增加至2.8%；淋巴結(jié)陽性亞組患者的iDFS獲益為4.5%。有趣的是，隨訪時(shí)間更長的HR陽性和HR陰性患者也可從帕妥珠單抗輔助治療中獲益（DFS，3.0%）。帕妥珠單抗組的3級(jí)腹瀉發(fā)生率較高（9.8%vs 3.7%），未發(fā)現(xiàn)新的心臟安全性問題。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復(fù)發(fā)占所有復(fù)發(fā)的比例較高（25%-33%），兩個(gè)治療組的發(fā)生率相似。因此，對(duì)于淋巴結(jié)陽性患者，無論HR狀況如何，均可接受化療和曲妥珠單抗之外的帕妥珠單抗輔助治療。

然而，2020年，大部分HER2+早期乳腺癌患者接受新輔助治療。標(biāo)準(zhǔn)的新輔助治療方案包括帕妥珠單抗，盡管是基于APHINITY，但對(duì)臨床淋巴結(jié)陰性患者的獲益尚不清楚。潛在優(yōu)勢(shì)是增加pCR，降低了對(duì)T-DM1輔助治療的需求。

6、新輔助治療后試驗(yàn)（升階）

盡管T-DM1輔助治療總體上改善了殘留、浸潤性、HER2+乳腺癌患者的iDFS結(jié)局，但ER陰性和/或淋巴結(jié)陽性患者的iDFS結(jié)局較差，可能從評(píng)估進(jìn)一步升階治療的試驗(yàn)中獲益。3期CompassHER2 RD試驗(yàn)旨在將受試者按照1:1的比例隨機(jī)分組，分別接受14個(gè)周期的T-DM1+圖卡替尼和/或安慰劑治療，以進(jìn)一步改善該亞組的iDFS，該試驗(yàn)將于2020年底啟動(dòng)。另一項(xiàng)2期研究旨在評(píng)價(jià)HER2+早期乳腺癌中pCR的免疫相關(guān)生物標(biāo)志物，新輔助治療后存在殘留病灶的受試者按2:1的比例隨機(jī)接受T-DM1+多表位疫苗或T-DM1+安慰劑，主要研究終點(diǎn)為iDFS和安全性。

特別鳴謝

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院史艷俠教授對(duì)全文的審校

參考來源：Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2‐positive breast cancer.CA Cancer J Clin. 2020 Aug 19. doi: 10.3322/caac.21634. Online ahead of print.