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解讀!揭秘氧化性壓力在癌癥發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵作用

 成靖 2020-08-23

近日,一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Cell上題為“Oxidative Stress in Cancer”的研究報(bào)告中,來自鄧迪大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了氧化性壓力在癌癥中的作用。與抗氧化劑相比,氧化性壓力(oxidative stress)被定義為活性氧(ROS)的相對(duì)過剩,其與神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、糖尿病和其它多種疾病發(fā)生直接相關(guān),這些關(guān)聯(lián)強(qiáng)調(diào)了必須在活性氧和抗氧化劑的響度豐度之間保持動(dòng)態(tài)平衡,而這種動(dòng)態(tài)平衡對(duì)機(jī)體健康至關(guān)重要,細(xì)胞擁有復(fù)雜的生化機(jī)制和遺傳機(jī)制來維持這種平衡,而這種平衡一旦打破就會(huì)引發(fā)潛在的病理性后果。

根據(jù)不同的濃度,活性氧會(huì)以一種明顯矛盾的方式來影響癌癥的進(jìn)展,要么開啟/刺激腫瘤的形成并支持癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖,要么促進(jìn)細(xì)胞死亡;為了適應(yīng)高水平的活性氧,腫瘤細(xì)胞就需要修飾其基于硫的代謝過程、NADPH的產(chǎn)生以及抗氧化轉(zhuǎn)錄因子的活性;在癌癥開始發(fā)生的過程中,遺傳改變會(huì)通過激活抗氧化轉(zhuǎn)錄因子或通過磷酸戊糖途徑(PPP途徑)來增加NADPH的水平從而使細(xì)胞在較高水平的ROS下存活,在癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移階段,腫瘤細(xì)胞則會(huì)通過以多種方式增加NADPH的方式適應(yīng)氧化性壓力,這些方式包括激活A(yù)MPK、PPP、還原性的谷氨酰胺和葉酸的代謝等。

解讀!揭秘氧化性壓力在癌癥發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵作用

圖片來源:John D. Hayes. Cancer Cell 38, August 10, 2020 doi:10.1016/j.ccell.2020.06.001

在整個(gè)腫瘤發(fā)生過程中,癌細(xì)胞在起始階段、基質(zhì)脫離階段、循環(huán)過程及治療后疾病復(fù)發(fā)時(shí)都必須承受氧化性壓力,腫瘤細(xì)胞會(huì)通過多種適應(yīng)性的策略來緩解這種情況,而每一種策略都會(huì)確保ROS的水平被限制在一個(gè)動(dòng)態(tài)范圍內(nèi),從而就能在避免細(xì)胞死亡的同時(shí)還允許其增殖。在癌癥發(fā)生期間,腫瘤出現(xiàn)前的細(xì)胞通常會(huì)經(jīng)歷高水平和持續(xù)性的致癌ROS的負(fù)擔(dān),因此其不得不上調(diào)抗氧化劑的防御機(jī)制,其通常會(huì)導(dǎo)致NRF-2調(diào)節(jié)的抗氧化基因的過表達(dá),同時(shí)也參與到了癌基因引導(dǎo)的PKM2的磷酸化過程中去,PKM2的磷酸化作用會(huì)通過轉(zhuǎn)移葡萄糖代謝通路從而增加NADPH的產(chǎn)生。

在癌癥進(jìn)展過程中,微環(huán)境中的新生細(xì)胞、CAFs和TAMs都會(huì)通過互相協(xié)作來引發(fā)ROS刺激的腫瘤細(xì)胞的遷移和錨定依賴性生長,而在癌癥轉(zhuǎn)移過程中,循環(huán)腫瘤細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷高水平的ROS,同時(shí)還需要其來增加NADPH的產(chǎn)生,但這種情況下常常是通過增加葉酸途徑和上調(diào)ALDH1L2的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)癌癥處于療法后的休眠或復(fù)發(fā)階段,腫瘤細(xì)胞會(huì)依賴于NRF2指導(dǎo)的基因表達(dá),在 脂肪酸進(jìn)行氧化(而不是發(fā)生糖酵解)獲取能量時(shí)存活下來。

盡管抗氧化基因發(fā)生了過量表達(dá),但增加GSH的合成以及NADPH的產(chǎn)生或會(huì)預(yù)防氧化性壓力,如今研究人員剛剛開始認(rèn)識(shí)到氧化還原穩(wěn)態(tài)在癌癥發(fā)生過程中的重要性,但仍然有一些問題需要解決,比如他們并不清楚在癌癥發(fā)生的不同階段抗氧化轉(zhuǎn)錄因子是如何進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)的,尤其是1)激活網(wǎng)絡(luò)中單一成員的ROS閾值;2)腫瘤發(fā)生過程中單一轉(zhuǎn)錄因子的改變、以及NRF2或AP-1的組成性激活和TP53功能喪失的程度;3)腫瘤發(fā)生期間不同因子之間的串?dāng)_;4)其它形式的壓力,比如代謝壓力、缺氧和炎癥等對(duì)閾值的影響。

后期研究人員將會(huì)繼續(xù)深入研究確定氧化性壓力驅(qū)動(dòng)EMT的程度,以及線粒體的ROS對(duì)這一過程的影響。確定了影響EMT和MET的氧化還原閾值或能幫助闡明影響不同類型腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的能力的關(guān)鍵生化信號(hào)通路,此外,研究人員還能深入理解控制SOD2乙?;年P(guān)鍵因素,從而就能促進(jìn)SOD2在腫瘤發(fā)生過程中具有促氧化性而并非抗氧化性。

最后研究者表示,抗氧化劑對(duì)腫瘤發(fā)生的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移階段的影響讓人非常費(fèi)解,研究者希望能通過后期的研究深入理解EMT和TME之間的波動(dòng)是如何被控制的,從而有望闡明不同類型腫瘤細(xì)胞如何利用特殊的適應(yīng)性機(jī)制來在遠(yuǎn)端組織中進(jìn)行定植。同時(shí)研究人員還需要確定在不同類型腫瘤中抗氧化劑對(duì)ERK信號(hào)通路的影響效應(yīng),以及抗氧化劑如何在特定腫瘤類型中刺激還原性壓力的產(chǎn)生,如果能解決這些領(lǐng)域的問題,未來研究人員或有望開發(fā)出新型靶向性抗癌療法。(生物谷Bioon.com)

參考資料:

John D. Hayes,Albena T. Dinkova-Kostova,Kenneth D. Tew. Oxidative Stress in Cancer, Cancer Cell 38, August 10, 2020 doi:10.1016/j.ccell.2020.06.001

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