最近《自然》雜志發(fā)表關(guān)于抗氧化劑促進(jìn)黑色素瘤轉(zhuǎn)移的研究論文，引起許多人的關(guān)注，這一論文打破了許多人的習(xí)慣看法，認(rèn)為抗氧化劑一定對(duì)人有好處，這個(gè)研究提示抗氧化劑對(duì)黑色素瘤患者可能不是好事。我一直強(qiáng)調(diào)一個(gè)觀點(diǎn)，生物學(xué)現(xiàn)象和分子不能用好和壞來(lái)評(píng)價(jià)，對(duì)葡萄糖是這樣，對(duì)活性氧也一樣，其實(shí)關(guān)于活性氧作用的研究早就已經(jīng)非常明確，活性氧是細(xì)胞內(nèi)功能分子，抗氧化不一定對(duì)細(xì)胞和身體帶來(lái)好處，甚至可以帶來(lái)危害。

許多人將文章發(fā)給我，說(shuō)這個(gè)研究對(duì)氫氣醫(yī)學(xué)意味著什么，是不是用氫氣也同樣具有促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移的作用。我的觀點(diǎn)是，從邏輯上看，氫氣不排除具有這樣的作用，雖然現(xiàn)在并沒(méi)有任何證據(jù)。從學(xué)術(shù)和民眾對(duì)科學(xué)研究的態(tài)度考慮，我們一般對(duì)好的研究結(jié)果總是根據(jù)寧可不相信的原則，例如氫氣可治療某疾病，希望能提供更多更明確的研究證據(jù)。我們對(duì)不好的研究結(jié)果，總是根據(jù)寧可相信對(duì)的原則，例如關(guān)于加工肉促進(jìn)癌癥發(fā)生，只要有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，雖然劑量需要非常大，我們?nèi)匀徽J(rèn)為人類吃這些東西會(huì)增加癌癥發(fā)生率，雖然這很有可能是錯(cuò)誤的。

該《自然》論文發(fā)現(xiàn)用抗氧化劑促進(jìn)黑色素瘤轉(zhuǎn)移確實(shí)是比較新的發(fā)現(xiàn)，研究設(shè)計(jì)也非常嚴(yán)密。不過(guò)這說(shuō)明，對(duì)癌細(xì)胞本身來(lái)說(shuō)活性氧是抑制其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的因素，抗氧化劑能降低癌細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，對(duì)癌細(xì)胞具有保護(hù)作用。這樣的研究其實(shí)符合過(guò)去認(rèn)為的活性氧對(duì)細(xì)胞存在毒性的一貫看法，只不過(guò)這次研究發(fā)現(xiàn)，這種效應(yīng)也存在于癌癥細(xì)胞。由于癌癥細(xì)胞對(duì)機(jī)體來(lái)說(shuō)是一個(gè)敵人，所以活性氧在這里成為我們的朋友，正所謂敵人的敵人是朋友。哈佛大學(xué)兩位學(xué)者針對(duì)這一論文專門(mén)寫(xiě)了評(píng)論，題目Cancer: The enemy of myenemy is my friend。所以從學(xué)術(shù)角度，這一研究似乎完全符合邏輯。但是不符合我們的感情。我們總希望一元?jiǎng)澐?，一個(gè)東西要么是敵人，要么是朋友，不能兩面派。這里活性氧成了兩面派，而且不符合預(yù)期，所以就發(fā)了《自然》。

其實(shí)過(guò)去曾經(jīng)有很多研究，包括大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑不一定能帶來(lái)身體健康。氫氣生物學(xué)一貫的看法是用選擇性抗氧化作為治療疾病的基礎(chǔ)，其重要的基礎(chǔ)就是不影響具有信號(hào)功能的活性氧。那么這種選擇性抗氧化作用的氫氣是否能保護(hù)癌癥細(xì)胞，能否協(xié)助這些細(xì)胞轉(zhuǎn)移，我不能給大家一個(gè)確定判斷，這需要研究來(lái)證明。如果我一定堅(jiān)持說(shuō)氫氣與這些抗氧化物質(zhì)沒(méi)有關(guān)系，那么就是強(qiáng)詞奪理，并不能讓人心服口服。

那么我們應(yīng)該怎么考慮氫氣的問(wèn)題，仍然是那句話，醫(yī)學(xué)作用依靠證據(jù)，氫氣治療疾病的證據(jù)已經(jīng)比較明確，副作用也需要證據(jù)，氫氣沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何副作用。抗氧化劑促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移的研究需要我們當(dāng)心，給癌癥患者使用時(shí)，應(yīng)該有告知的義務(wù)，雖然沒(méi)有直接證據(jù)說(shuō)明氫氣也能促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。從學(xué)術(shù)研究角度，如果有人能證明氫氣促進(jìn)癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的研究也將屬于重要發(fā)現(xiàn)。

今天收到哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系Isaac S. Harris教授發(fā)來(lái)的文章，認(rèn)真閱讀后分享給大家。

先介紹《自然》原文作者在最后的描述：研究表明，活性氧是導(dǎo)致基因突變的元兇，能激活癌癥通路，抗氧化劑能抑制癌癥的發(fā)生，對(duì)控制某些腫瘤的發(fā)展也有價(jià)值。但是，抗氧化劑或抗氧化酶也有促進(jìn)癌癥發(fā)生的情況。臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充抗氧化劑并不能降低人群癌癥發(fā)生的幾率，甚至能促進(jìn)肺癌和前列腺癌的發(fā)生幾率，服用葉酸能促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。本次研究結(jié)果提示，抗氧化劑促進(jìn)黑色素瘤轉(zhuǎn)移。

哈佛大學(xué)教授的新聞文章在開(kāi)篇非常鮮明地提出：活性氧一直被作為損傷效應(yīng)分子，是導(dǎo)致癌癥發(fā)生的啟動(dòng)因素。但是最新研究提示，氧化應(yīng)激也有好處，是抑制癌癥擴(kuò)散的重要措施。或者說(shuō)，機(jī)體可利用活性氧作為控制癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的工具?？傊?，活性氧是導(dǎo)致癌癥發(fā)生的幫兇，也是控制癌癥惡化的幫手。

活性氧和抗氧化劑在癌癥發(fā)生過(guò)程中的作用一直都存在爭(zhēng)論，在不同的狀態(tài)下，可產(chǎn)生促進(jìn)和抑制作用。最新《自然》雜志中，Piskounova等研究明確了黑色素瘤在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，癌癥細(xì)胞能否轉(zhuǎn)移依賴于這種細(xì)胞耐受活性氧的能力，轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平顯著高于原位癌細(xì)胞，使用抗氧化劑不僅不能避免癌癥細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，還能協(xié)助癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

作者也闡述了抑制特定代謝通路能阻止黑色素瘤轉(zhuǎn)移，說(shuō)明這種轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞獲得特殊的代謝通路變化特征?；钚匝跏前ㄓ胁怀蓪?duì)電子含氧原子基團(tuán)，能導(dǎo)致DNA等生物分子損傷。各種活性氧中，氧氣獲得一個(gè)電子變成超氧陰離子是氧氣變成活性氧最基本源頭。超氧陰離子在SOD催化下，發(fā)生自身氧化還原反應(yīng)變成過(guò)氧化氫。還原性分子或催化這些分子和活性氧反應(yīng)的催化酶如過(guò)氧化氫酶和SOD等公共產(chǎn)于降解和中和活性氧的作用。消除活性氧后，許多抗氧化劑會(huì)變成氧化型，氧化型抗氧化劑能被NADPH還原，而NADPH來(lái)自代謝通路。例如參與中和活性氧的關(guān)鍵成分谷胱甘肽和硫氧還蛋白被氧化后就可以被NADPH還原。

活性氧增加會(huì)增加突變率，促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，活性氧也能促進(jìn)驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中重要信號(hào)分子的穩(wěn)定，也就是說(shuō)活性氧不僅是腫瘤產(chǎn)生的因素，也是腫瘤惡化的因素。因此使用抗氧化劑中和活性氧減少氧化損傷也成為癌癥預(yù)防和治療的雙重策略。在此基礎(chǔ)上，使用抗氧化食品補(bǔ)充劑預(yù)防和治療癌癥的大規(guī)模多中心臨床研究已經(jīng)相繼開(kāi)展。但是這種抗氧化補(bǔ)充劑不僅對(duì)癌癥患者沒(méi)有好處，而且能明顯提高癌癥的發(fā)生幾率。隨后用動(dòng)物癌癥模型進(jìn)行的驗(yàn)證研究明確了抗氧化劑促癌癥效應(yīng)。這些研究帶來(lái)了一個(gè)大困惑：既然抗氧化劑會(huì)消除癌癥發(fā)生和發(fā)展，怎么又會(huì)促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)？

這一困惑現(xiàn)在開(kāi)始有了答案。在腫瘤形成階段的細(xì)胞本身發(fā)生改變，細(xì)胞改變不僅是出現(xiàn)在遺傳特征上，而且體現(xiàn)在對(duì)微環(huán)境的影響上，細(xì)胞產(chǎn)生活性氧的能力大增加。

腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧的增加會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這樣能產(chǎn)生抑制腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)的效果。這時(shí)腫瘤整體上會(huì)相對(duì)比較穩(wěn)定。細(xì)胞過(guò)度增生導(dǎo)致細(xì)胞相對(duì)空間位置發(fā)生變化，使部分細(xì)胞離開(kāi)原來(lái)的生長(zhǎng)微環(huán)境，而腫瘤微環(huán)境能提供給這些細(xì)胞生長(zhǎng)必須的營(yíng)養(yǎng)因子。離開(kāi)原始位置的腫瘤細(xì)胞于是處于缺乏營(yíng)養(yǎng)的饑餓狀態(tài)，導(dǎo)致有氧代謝不足，致命活性氧產(chǎn)生增加。腫瘤發(fā)生和發(fā)展的細(xì)胞驅(qū)動(dòng)者能產(chǎn)生抗氧化物質(zhì)對(duì)抗氧化應(yīng)激。阻止這些細(xì)胞產(chǎn)生抗氧化物質(zhì)的能力可以避免腫瘤惡化。另外，基因突變可以導(dǎo)致NRF2穩(wěn)定，該轉(zhuǎn)錄因子屬于抗氧化總司令，可以上調(diào)多種抗氧化蛋白的表達(dá)，許多癌癥如肺癌細(xì)胞中該抗氧化系統(tǒng)功能會(huì)增強(qiáng)。這些發(fā)現(xiàn)能幫助解釋為什么抗氧化補(bǔ)充劑會(huì)促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散，因?yàn)榭寡趸瘎┠芡炀炔唤】档氖艿綉?yīng)激沖擊的腫瘤細(xì)胞。

Piskounova等發(fā)現(xiàn)，活性氧能促進(jìn)腫瘤發(fā)生，也能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。為說(shuō)明這種效應(yīng)的機(jī)制，作者將人類黑色素瘤細(xì)胞移植給小鼠，并對(duì)癌細(xì)胞的代謝進(jìn)行系統(tǒng)分析。研究發(fā)現(xiàn)，與原位腫瘤細(xì)胞不同，從血液循環(huán)中分離的腫瘤細(xì)胞和轉(zhuǎn)移到其他部位的腫瘤細(xì)胞都有高水平活性氧，這種轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出可逆性NAPDH升高，這種升高和葉酸代謝通路增強(qiáng)有關(guān)，這提示轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞獲得適應(yīng)氧化應(yīng)激的能力。降低葉酸代謝通路蛋白分子表達(dá)，或者直接抑制這些蛋白活性，都能阻斷動(dòng)物體內(nèi)黑色素瘤的轉(zhuǎn)移。最近另外有報(bào)道，適應(yīng)抗氧化劑能促進(jìn)黑色素瘤的轉(zhuǎn)移，也說(shuō)明活性氧抑制黑色素瘤轉(zhuǎn)移的作用。

活性氧抗氧化劑和癌癥的關(guān)系仍然有許多問(wèn)題需要研究。例如雖然Piskounova發(fā)現(xiàn)葉酸在NADPH產(chǎn)生中的作用，但是NADPH產(chǎn)生的代謝通路很多，包括一些五糖磷酸通路。對(duì)其他NADPH來(lái)源途徑進(jìn)行分析才能更全面了解NADPH促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。

另外應(yīng)該確定在不同類型癌癥在發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等不同階段，不同抗氧化劑還原NADPH的能力和方式。根據(jù)這些研究，可以設(shè)計(jì)促氧化物增加腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生活性氧的能力，提高癌癥治療效果。難道許多化療藥物和放射線不就是促氧化劑。

針對(duì)抗氧化劑的藥物已經(jīng)用于腫瘤疾病的治療。例如Piskounova在本研究中也用于阻斷葉酸代謝途徑的甲氨蝶呤，就具有抑制抗氧化劑產(chǎn)生的作用。甲氨蝶呤是抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過(guò)對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制而達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞的合成，而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖。也屬于治療風(fēng)濕病藥物。具有抑制半胱氨酸攝取的柳氮磺胺吡啶。抑制硫氧還蛋白再生的金諾芬也屬于治療風(fēng)濕病藥物。

這些藥物都具有抑制抗氧化劑促進(jìn)氧化應(yīng)激的作用，可以和標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療聯(lián)合應(yīng)用。如果單純實(shí)現(xiàn)氧化應(yīng)激的目的，采用呼吸高壓氧不是更簡(jiǎn)單直接，而且副作用比較小。

最后回答氫氣的效應(yīng)，氫氣選擇性抗氧化的重要特征就是不影響具有信號(hào)作用的活性氧，而本研究所明確的所謂活性氧，都不是氫氣可中和的活性氧。那么根據(jù)這樣的解釋，氫氣就不具有促進(jìn)效應(yīng)。而且從許多研究現(xiàn)象上看，氫氣甚至具有弱氧化劑效應(yīng)，例如能激活NRF2系統(tǒng)。不過(guò)根據(jù)本文中的描述，有一些肺癌存在這種抗氧化系統(tǒng)激活的問(wèn)題。那么使用氫氣仍然要小心謹(jǐn)慎，不能大包大攬，同吃天下。