本期主題：產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟——全球最近指南的推薦
本期主講：漆洪波教授 漆洪波，教授、醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師，“國(guó)家衛(wèi)計(jì)委突出貢獻(xiàn)中青年專家”。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科主任。國(guó)家臨床重點(diǎn)專科、重慶市高危妊娠診治中心、重慶市產(chǎn)前診斷中心和重慶市胎兒醫(yī)學(xué)中心主任，教育部國(guó)際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室“母胎醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室”及重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)常委、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)母胎醫(yī)學(xué)專委會(huì)副主任委員、全國(guó)統(tǒng)編5年制《婦產(chǎn)科學(xué)》第9版副主編，專升本教材第3-4版主編，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)教材《婦產(chǎn)科學(xué)》副主編，參編8年制《婦產(chǎn)科學(xué)》教材第3版、共同主編《難產(chǎn)》等著作30多部。獲國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目等資助30多項(xiàng)，發(fā)表的論文280多篇(SCI 40多篇)。 【本期課程精彩視頻】 【本期課程摘要】 新生兒呼吸窘迫綜合征是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的合并癥之一，其發(fā)生率為5%~18%，主要病因肺表面活性物質(zhì)缺乏所致。產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟可明顯降低早產(chǎn)兒死亡率和NRDS的發(fā)生率，臨床中被產(chǎn)科醫(yī)生廣泛應(yīng)用于早產(chǎn)促胎肺成熟的治療。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用時(shí)機(jī)很重要，何時(shí)應(yīng)用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素、促胎肺成熟過(guò)程中如何合理使用糖皮質(zhì)激素是臨床當(dāng)中的熱點(diǎn)問(wèn)題。今天的《每周一課》欄目將由漆洪波教授結(jié)合全球最近指南的推薦，與大家一起分享產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素在促胎肺成熟中的應(yīng)用。 一、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用機(jī)制和益處 糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)胎兒的整體成熟，加速1型和2型肺泡細(xì)胞的發(fā)展、促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成、改善肺容積、增加肺的順應(yīng)性、降低血管滲透性，從而建立胎兒娩出后的呼吸。然而，這個(gè)過(guò)程需要胎肺達(dá)到能對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生生物學(xué)反應(yīng)的發(fā)育階段。孕10周-20周期間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，肺泡上皮細(xì)胞發(fā)育尚不完全，無(wú)法產(chǎn)生肺表面活性物質(zhì)。因此，孕期何時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素已然成為產(chǎn)科臨床醫(yī)師值得思考的問(wèn)題。 臨床當(dāng)中，產(chǎn)科醫(yī)生會(huì)時(shí)常會(huì)面臨重復(fù)使用糖皮質(zhì)激素的情況。例如，孕26周先兆早產(chǎn)使用過(guò)一次糖皮質(zhì)激素，此后并沒(méi)有分娩，到32周宮縮再次啟動(dòng)。此時(shí)之前用過(guò)的糖皮質(zhì)激素還管用嗎？細(xì)胞學(xué)研究證明，表面活性物質(zhì)產(chǎn)生的生化刺激似乎是可逆的，糖皮質(zhì)激素的效用只能維持一段時(shí)間，當(dāng)宮縮再次啟動(dòng)則需要重復(fù)使用糖皮質(zhì)激素。但“恒河猴模型”研究顯示，細(xì)胞結(jié)構(gòu)成熟變化在停止暴露后仍然繼續(xù)存在。因此，對(duì)于糖皮質(zhì)激素的重復(fù)使用仍存在爭(zhēng)議。 關(guān)于有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的妊娠中糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療的短期效應(yīng)，2006年Cochrane 系統(tǒng)綜述[1]顯示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減少呼吸窘迫綜合征（Respiratory distress syndrome , RDS）、顱內(nèi)出血（intraventricular haemorrhage， IVH）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotising enterocolitis， NEC）的發(fā)生以及降低新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)。 二、給藥時(shí)機(jī)和劑量 1. 給藥孕周 （1）孕23周—34周 目前認(rèn)為，妊娠23周是糖皮質(zhì)激素使用的時(shí)間下限[2]。該孕周的胎兒可供藥物發(fā)揮作用的原始肺泡很少，且成活率低，遠(yuǎn)期并發(fā)癥高。漆教授強(qiáng)調(diào)，在與家屬溝通時(shí)需要充分告知其風(fēng)險(xiǎn)。另外，如果未分娩，可能需要重復(fù)療程。 那么使用糖皮質(zhì)激素的孕周上限是多少呢？2016年更新的歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（EAPM）推出的RDS指南建議[3]，妊娠34周前有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，產(chǎn)前應(yīng)給予一個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素治療。用藥的最佳時(shí)機(jī)為分娩前7天以內(nèi)，即推薦對(duì)所有在接下來(lái)的7天內(nèi)可能早產(chǎn)的孕婦，給予糖皮質(zhì)激素治療。例如在臨床實(shí)踐中，遇到有并發(fā)癥的雙胎妊娠，預(yù)計(jì)可能在35周分娩，建議在分娩前一周內(nèi)給予地塞米松。 （2）孕34周—36+6周 孕34周—36+6周為晚期早產(chǎn)，占早產(chǎn)的70%，在此階段內(nèi)糖皮質(zhì)激素的使用應(yīng)遵循以下原則[4]： 1)孕34周—36+6周，如要行剖宮產(chǎn)術(shù)，建議使用一個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素，可降低RDS的發(fā)病率及死亡率。孕34周是一個(gè)非常關(guān)鍵的孕周，這個(gè)時(shí)期的胎兒死亡率最低。妊娠34周之后是否使用糖皮質(zhì)激素目前仍存在爭(zhēng)議，因療效的數(shù)據(jù)不一致，并且?guī)缀鯖](méi)有長(zhǎng)期安全性的相關(guān)數(shù)據(jù)。 2)≥孕34周即將陰道分娩，不建議使用糖皮質(zhì)激素。自然分娩的過(guò)程本身就是促進(jìn)胎肺成熟的過(guò)程，早產(chǎn)分娩發(fā)動(dòng)，下丘腦會(huì)分泌促皮質(zhì)激素釋放激素CRH，促進(jìn)垂體分泌腎上腺激素，從而刺激胎肺分泌肺表面活性物質(zhì)。 3)孕34周—36+6周，分娩時(shí)間不確定者，建議不使用糖皮質(zhì)激素。 2016年母胎醫(yī)學(xué)會(huì)（SMFM）強(qiáng)調(diào)[5]，妊娠34周—36+6周，且在7天內(nèi)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高的孕婦，應(yīng)給予單療程糖皮質(zhì)激素。同時(shí)建議，對(duì)早產(chǎn)臨產(chǎn)癥狀的孕婦，給藥前宮口擴(kuò)張應(yīng)≥3cm或?qū)m頸管消退≥75%，要順勢(shì)而為，不應(yīng)該使用宮縮抑制劑治療來(lái)延遲分娩，以完成糖皮質(zhì)激素的治療。對(duì)治療性晚期早產(chǎn)孕婦，在制定分娩時(shí)機(jī)的確切計(jì)劃前，不應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療。 2016年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACOG)不推薦明確診斷絨毛膜羊膜炎患者使用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟，就是所謂的胎膜早破。胎膜早破的患者超過(guò)34周會(huì)有炎癥反應(yīng)，胎兒成熟度偏高，若使用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加炎癥的感染。另外，孕34周以后，已經(jīng)接受了一個(gè)療程治療的，不需要重復(fù)治療。
（3）孕37—39周 2010年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（RCOG）指南[6]認(rèn)為：所有＜孕39周前計(jì)劃性剖宮產(chǎn)的孕婦，術(shù)前2天可以經(jīng)驗(yàn)性使用糖皮質(zhì)激素。 2016年歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（EAPM）RDS指南[3]建議：妊娠不足39周，且未發(fā)動(dòng)宮縮，早期足月產(chǎn)的剖宮產(chǎn)孕婦可給予糖皮質(zhì)激素；除非有嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)指征，否則對(duì)妊娠不足39周的早期足月孕婦不應(yīng)選擇性剖宮產(chǎn)。
2.分娩前給藥時(shí)機(jī) 在早產(chǎn)前24 h 至7 d 內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的母親其新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率明顯降低。但分娩的時(shí)間并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，因此僅有四分之一的孕婦在給予糖皮質(zhì)激素后的最佳時(shí)間窗內(nèi)分娩。 3.首選藥物和劑量 
（圖：倍他米松和地塞米松的用法和劑量） 目前，大部分國(guó)家使用的產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素主要是倍他米松和地塞米松，兩者效果相當(dāng)。各國(guó)指南目前公認(rèn)的ACS治療方案是：倍他米松12mg肌注，每24 小時(shí) 1次，共2次；或地塞米松6 mg肌注，每12小時(shí) 1次，共4次。用藥方式以肌注為首選，不推薦口服和靜脈注射。地塞米松因價(jià)格低廉而在我國(guó)應(yīng)用更為廣泛，倍他米松因長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)更多、注射次數(shù)更少、效果無(wú)差異而更被美國(guó)所青睞。漆教授指出，目前暫無(wú)研究數(shù)據(jù)表明肥胖孕婦應(yīng)該增加藥物劑量，按常規(guī)劑量即可。 三、療程應(yīng)用 1．單療程治療的應(yīng)用 2006年Cochrane 系統(tǒng)綜述[1]顯示，妊娠＜34周單療程糖皮質(zhì)激素治療不增加?jì)雰翰涣冀Y(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。 2. 重復(fù)療程治療應(yīng)用 我國(guó)目前尚未推薦重復(fù)療程應(yīng)用，2016年ACOG指南認(rèn)為，前一個(gè)療程在早產(chǎn)7天以前，且孕周在＜34周，可以考慮一個(gè)重復(fù)療程。 2016年EAPM指南也認(rèn)為，如果第一個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素已使用超過(guò)1-2周，且妊娠＜32-34周的孕婦又出現(xiàn)早產(chǎn)跡象， 產(chǎn)前需要在給一個(gè)療程糖皮質(zhì)激素。 （1）新生兒方面 
2015年Cochrane 系統(tǒng)綜述[7]數(shù)據(jù)顯示，產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能夠降低早產(chǎn)兒RDS、嬰兒復(fù)合嚴(yán)重不良結(jié)局的發(fā)生率和死亡率，但對(duì)子代的安全性會(huì)造成影響，有研究報(bào)道，多療程糖皮質(zhì)激素治療可引起新生兒出生體重、身長(zhǎng)和頭圍減小。長(zhǎng)期隨訪證實(shí)，目前推薦的產(chǎn)前單一療程糖皮質(zhì)激素治療是安全的。 （2）母體方面 
臨床應(yīng)用中，孕34周以前接受單療程激素治療的孕婦，絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)褥期膿毒癥無(wú)顯著增加。 3. 挽救或加強(qiáng)治療 挽救或加強(qiáng)治療是指來(lái)不及完成全部療程， 挽救治療可減少新生兒RDS的發(fā)生，且不會(huì)增加潛在不良結(jié)局。 2016年ACOG 關(guān)于早產(chǎn)處理的指南[8]推薦，對(duì)妊娠34周前仍有早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)且與之前的給藥療程間隔≥7天的孕婦，給予單療程或單劑量倍他米松的加強(qiáng)治療。 4. 非標(biāo)準(zhǔn)給藥方案 
（1）劑量和給藥間期：高劑量的糖皮質(zhì)激素治療（如倍他米松的劑量加倍至24mg/d）并不會(huì)增強(qiáng)療效，因?yàn)槭荏w已經(jīng)飽和?？s短給藥間期會(huì)影響激素治療的有效性和安全性，可能會(huì)增加壞死性小腸結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)[8]。 
（2）給藥途徑：地塞米松不主張靜脈給藥，因胎兒暴露于糖皮質(zhì)激素刺激的時(shí)間短，靜脈給藥藥物作用效果低于肌肉注射， 只有肌肉注射可以緩慢釋放，起到促胎肺成熟的作用?？诜厝姿扇狈Υ偬シ纬墒斓陌踩院陀行缘牧己米C據(jù)[8]，有可能造成新生兒敗血癥和腦室內(nèi)出血的發(fā)生率升高，故不推薦口服地塞米松。 四、糖皮質(zhì)激素治療后胎兒肺成熟度檢測(cè) 很多數(shù)據(jù)表明，胎兒肺成熟度檢測(cè)敏感性較低，不能檢測(cè)羊水表面活性物質(zhì)的輕微變化，且分娩前一般會(huì)盡量避免不必要的羊膜穿刺術(shù)。因此，不推薦行治療后胎兒肺成熟度的檢測(cè)。 五、糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟在特殊人群中的應(yīng)用 1. 多胎妊娠 
如上圖所示，雙胎只需要標(biāo)準(zhǔn)的給藥方案，劑量和單胎沒(méi)有區(qū)別。 2. 子癇前期 
臨床當(dāng)中，婦產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)糖皮質(zhì)激素是否會(huì)帶來(lái)水鈉儲(chǔ)留從而加重子癇前期存在困擾？研究顯示，糖皮質(zhì)激素用于重度子?jì)骨捌谔シ纬墒斓陌踩院陀行砸呀?jīng)得以確認(rèn)。 3.糖尿病 
既往由于肌注或靜脈給藥，藥物需經(jīng)母體才作用于胎兒，所以藥物劑量大，易使糖尿病患者血糖升高、妊高癥患者血壓升高，所以推薦羊膜腔內(nèi)給藥。如今羊膜腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素已然淘汰。對(duì)于糖尿病的患者肌肉注射給藥即可，雖然糖皮質(zhì)激素對(duì)血糖有影響，但可依賴胰島素控制血糖升高，況且血糖的影響是長(zhǎng)期影響，短暫的波動(dòng)影響不大。漆教授認(rèn)為此時(shí)要權(quán)衡利弊，不能因可能有血糖的短暫波動(dòng)就忽略了糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的益處。 4. 未足月胎膜早破（PPROM） 針對(duì)未足月胎膜早破的人群，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可改善新生兒結(jié)局，且不會(huì)增加母兒感染風(fēng)險(xiǎn)[9]。 2016年Cochrane系統(tǒng)綜述中，同時(shí)評(píng)估了孕23-34周胎膜完整和PPROM的孕婦，給予糖皮質(zhì)激素和重癥新生兒監(jiān)護(hù)治療使新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%[1]。 漆教授最后指出，對(duì)于32周以前的早產(chǎn)兒在產(chǎn)后可以考慮使用肺表面活性物質(zhì)，但不能替代糖皮質(zhì)激素，因?yàn)樾枰瞧べ|(zhì)激素促進(jìn)胎兒自己產(chǎn)生表面活性物質(zhì)。同時(shí)，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療結(jié)合產(chǎn)后外源性表面活性物質(zhì)治療，更能降低新生兒病率和死亡率。漆教授的講座結(jié)合了各大指南的推薦，幫助我們?nèi)娴亓私馓瞧べ|(zhì)激素在促胎肺成熟方面的應(yīng)用及注意的事項(xiàng)，對(duì)于婦產(chǎn)科醫(yī)生的臨床工作起到有效的指導(dǎo)幫助作用。 參考文獻(xiàn) [1] Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. The Cochrane database of systematic reviews. 2006(3):Cd004454. doi:10.1002/14651858.CD004454.pub2. [2] Raju TN, Mercer BM, Burchfield DJ, Joseph GF, Jr. Periviable birth: executive summary of a joint workshop by the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Society for Maternal-Fetal Medicine, American Academy of Pediatrics, and American College of Obstetricians and Gynecologists. American journal of obstetrics and gynecology. 2014;210(5):406-17. doi:10.1016/j.ajog.2014.02.027. [3] Sweet DG, Carnielli V, Greisen G, Hallman M, Ozek E, Plavka R et al. European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome - 2016 Update. Neonatology. 2017;111(2):107-25. doi:10.1159/000448985. [4 Kolas T, Saugstad OD, Daltveit AK, Nilsen ST, Oian P. Planned cesarean versus planned vaginal delivery at term: comparison of newborn infant outcomes. American journal of obstetrics and gynecology. 2006;195(6):1538-43. doi:10.1016/j.ajog.2006.05.005. [5] Implementation of the use of antenatal corticosteroids in the late preterm birth period in women at risk for preterm delivery. American journal of obstetrics and gynecology. 2016;215(2):B13-5. doi:10.1016/j.ajog.2016.03.013. 6] No RG-tG. 7: Antenatal Corticosteroids to Reduce Neonatal Morbidity and Mortality. 2010. [7] Crowther CA, McKinlay CJ, Middleton P, Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes. The Cochrane database of systematic reviews. 2015(7):Cd003935. doi:10.1002/14651858.CD003935.pub4. [8] Practice Bulletin No. 159: Management of Preterm Labor. Obstetrics and gynecology. 2016;127(1):e29-38. doi:10.1097/aog.0000000000001265. [9] Shimokaze T, Akaba K, Banzai M, Kihara K, Saito E, Kanasugi H. Premature rupture of membranes and neonatal respiratory morbidity at 32-41 weeks' gestation: a retrospective single-center cohort study. The journal of obstetrics and gynaecology research. 2015;41(8):1193-200. doi:10.1111/jog.12689.
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