這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 344 篇文章鹽（氯化鈉）是廚房里必不可少的調(diào)味品，然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)過多的攝入鈉可能會對健康造成不利影響。但是，不同指南所推薦的每日鈉攝入量卻并不一致，那么究竟每日應(yīng)該攝入多少鈉呢？每個人的標準都一樣嗎？今天，我們特別編譯了 BMJ 雜志上發(fā)表的關(guān)于鈉與健康的文章，希望該文能夠為諸位讀者帶來一些幫助。盡管人們進行了數(shù)十年的動物實驗和人體實驗研究，關(guān)于鹽（氯化鈉）對健康的影響仍然存在爭議。鈉對健康至關(guān)重要，它存在于細胞外液體中，能夠調(diào)節(jié)血漿容量和細胞運輸，還與許多生理學(xué)功能相關(guān)，包括營養(yǎng)吸收和維持滲透壓平衡。人們從低鈉食物（比如新鮮肉類、魚類和蔬菜）中就足以獲得足夠的鈉，但是我們現(xiàn)在攝入的大部分鈉都來源于食品加工過程或在食用前添加的。幾百年來，鹽一直被用于食物保存，而現(xiàn)在則主要作為調(diào)味品用于食物制備。此外，鹽還可以用于改變?nèi)忸惖馁|(zhì)地，比如用鹽水浸泡法可以通過增加鹽含量來制備更多汁的產(chǎn)品。磷酸鈉和谷氨酸鈉也常常被用來加強風(fēng)味或食物的其他特性，但是本文中我們主要討論氯化鈉，生活中鈉最常見的形式。全球大部分的人口的鈉攝入量都遠遠超過生理需求的最小值。盡管一定量的鈉對健康來說很重要，但是太多的鈉可能會引發(fā)健康問題。比如，由于鈉會影響體液調(diào)節(jié)，所以攝入大量鈉可能會導(dǎo)致血壓的增加。但是，對于鈉的攝入應(yīng)該控制在什么范圍，仍然存在爭議。目前美國的人均鈉攝入量約為3600mg/天1，而全球平均攝入量的預(yù)估值約為3660-4000mg/天2,3，且各國間的差異很大4。最近美國、加拿大和英國的指南呼吁，將鈉攝入量降低到 2300-2400mg/天5~7，但是一些組織建議的攝入量更低。美國心臟病學(xué)會建議每天攝入不超過 2300mg，而且該學(xué)會建議大部分成年人，特別是高血壓患者，最好能夠限制在 1500mg/天8。世界衛(wèi)生組織呼吁每天攝入量小于 2000mg9。另一些建議的標準則高得多10,11，如果這些建議的標準是真實有效的，那么除了部分鈉攝入水平高的國家，大部分國家?guī)缀醪恍枰獪p少當(dāng)前的攝入量。量化鈉的攝入量是具有難度的，當(dāng)前的測量方法都存在局限性（表 1）6。喂養(yǎng)研究中，參與者只食用精準制備的食物，因此能夠直接控制飲食，但是這種方法只在短期實驗（如隨機對照試驗）中具有可行性。
相反地，長期觀察性試驗往往依賴于食物頻率問卷、膳食記錄或 24 小時回憶法來評估營養(yǎng)素的攝入量。這些方法很容易出現(xiàn)偏差，很難估計攝入食物的鈉含量，特別是在烹飪中或上菜前添加的那些鈉。尿液收集可能是量化鈉攝入量的一個更為客觀的方法。最精準的量化方法是進行 24 小時的尿液收集。一項對照試驗測量鈉攝入總量以及通過尿液、糞便和汗液的鈉排出量，該研究表明，超過 90%的鈉都會在 24 小時內(nèi)通過尿液排出12，因此測量尿液中的鈉能夠較為準確地評估實際的鈉攝入總量。不過，由于收集 24 小時內(nèi)的尿液對參與者來說比較麻煩，所以許多研究使用了更簡單但相對不準確的測量方法。一些研究是收集晨尿或 8 小時的尿液樣本，但是更多的研究使用了現(xiàn)場取樣的方法。現(xiàn)場取樣獲得的結(jié)果可以用川崎等式13等公式轉(zhuǎn)化為 24 小時排出量的估計值，但是川崎等式是基于亞洲人口的狀況開發(fā)的。而且 Bland-Altman 圖顯示，與 24 小時收集的尿液相比，現(xiàn)場取樣的高值會被低估，低值會被高估14,15。此外，即便是 24 小時的尿液，也可能會因為飲食的多樣性而發(fā)生變化，即每天尿液中的鈉含量存在差異。尿液中排出的鈉不只與攝入量有關(guān)，也與骨骼和皮膚中的內(nèi)部動態(tài)平衡相關(guān)，因此尿液中的鈉與實際攝入量之間仍然存在一定的偏差16,17。平衡分析表明，單一的 24 小時尿液樣本并不能夠反映 3g 鈉攝入量的差異（1200mg/天）。而多次測量 24 小時鈉排出量能夠提高準確性，推薦使用 3~7 個樣本來預(yù)估某個人的日常鈉攝入量；精度相對較低的測量方法可能更適用于人群的均值測定。許多橫斷面觀察性研究發(fā)現(xiàn)，鈉攝入量與血壓存在直接的線性關(guān)系，其中最大的一項研究是最先發(fā)表于 1988 年的 INTERSALT 研究。該研究是一項設(shè)立了 52 個中心、納入超過 10,000 人的國際研究，探究了電解質(zhì)和血壓的關(guān)系19。另一項分析表明，鈉含量與收縮壓而非舒張壓有顯著相關(guān)性，其中有四類低血壓人群值得關(guān)注，因為這些人的鈉排出量都非常低，遠低于 1000mg/天。該研究表明，在生理學(xué)上，極低的鈉水平也可能出現(xiàn)，在這些人群中鈉與血壓的關(guān)聯(lián)可能受其他因素協(xié)調(diào)。另外，其他觀察性實驗也證實了鈉與血壓的正相關(guān)關(guān)系，包括最近的 PURE 研究20。許多進行鈉干預(yù)的隨機對照試驗提供了更多直接表明鈉與血壓之間關(guān)系的證據(jù)。DASH 飲食（降血壓的飲食）-鈉試驗21是一項為期 30 天的研究，隨機給受試者進行高、中、低鈉攝入量飲食（大致平均分別為 3300、2400 和 1500mg/天）或 DASH 飲食。參與該試驗的受試者要求年齡不小于 22 歲，血壓為 120-159/80-95mmHg，沒有進行任何治療高血壓的藥物干預(yù)。該研究發(fā)現(xiàn)，飲食中鈉的含量越低，血壓下降的效果就越明顯，尤其是在基線時就已經(jīng)患有高血壓的人中。為制定 2019 年美國膳食指南中鈉和鉀的攝入量6，近期進行了一項納入 47 項減鈉試驗的薈萃分析，該薈萃分析發(fā)現(xiàn)，24 小時內(nèi)鈉排出量平均減少 42mmol 與成人血壓平均降低 3.3/2/2mmHg 相關(guān)。盡管其中的一些影響可能是由于生活方式干預(yù)造成的其他營養(yǎng)素的變化，但使用食物或鹽補充劑的交叉實驗也對這種影響給出了類似的效果評估。這項薈萃分析還報道了減鈉的程度與血壓反應(yīng)之間呈現(xiàn)顯著的劑量依賴性關(guān)系，盡管試驗之間存在較大的異質(zhì)性，但這主要與基線時的血壓有關(guān)。這種效應(yīng)在血壓 ≥140/90 mmHg（-4.0mmHg 收縮壓，-2.7 mmHg 舒張壓）的人群中更為明顯，但是在那些血壓較低（-1.3mmHg 收縮壓，-0.7 mmHg 舒張壓）的人中也存在。此外，一項納入三個高血壓干預(yù)試驗的薈萃分析11表明，在進行減鈉干預(yù)的人群中，高血壓的發(fā)生風(fēng)險降低了 20%。總的來說，人們似乎一致認為，至少在那些血壓高于平均水平的人群中，減鈉對于血壓存在有益影響22,23。
圖 1. 鈉排出量與心血管疾病的關(guān)系：Hypertension Prevention 研究（上圖）和 PURE 研究（下圖）由于鈉對血壓的劑量依賴效應(yīng)以及血壓和心血管疾病之間已知的關(guān)聯(lián)，所以許多人基于這些關(guān)系，利用模型來估計降低鈉對心血管疾病的影響。例如，三種不同的方法都發(fā)現(xiàn)了降低鈉的攝入能夠降低死亡率：冠心病模型，基于高血壓治療試驗的估計，以及基于高血壓預(yù)防試驗（TOHP）的血壓和心血管疾病數(shù)據(jù)的直接估計。即使只在高血壓患者中減少鈉攝入量，也能看到實質(zhì)性的益處。很少有減鈉試驗直接檢測冠心病的狀況，但是有一些關(guān)于減鈉與血壓的追蹤實驗。一項進行 9~12 年隨訪的 TOHP 試驗發(fā)現(xiàn)，在隨機進行減鈉干預(yù)后，“正常偏高血壓”（舒張壓為 80~89mmHg）的人群心血管疾病發(fā)生減少了 25%25。在納入 5 項針對高血壓前期和高血壓人群的隨機對比實驗的薈萃分析中，心血管疾病減少了 18%6。另一項關(guān)于心血管疾病的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果，盡管這種預(yù)估并不準確，但結(jié)果顯示并未出現(xiàn)全因死亡率的降低26。在血壓正常的健康人群中并未進行過相關(guān)試驗?；谌巳旱脑囼灒绶姨m和英國地區(qū)，表明鈉攝入量降低與人群更低的血壓和心血管疾病死亡率相關(guān)27,28，但這可能受到其他同時出現(xiàn)的變化影響，如吸煙率減少、他汀類的使用、醫(yī)療保健的廉價易得和醫(yī)療干預(yù)等。觀察性隊列研究的結(jié)果就更為復(fù)雜了。TOHP29和其它一些研究發(fā)現(xiàn)基線的鈉排出量與心血管疾病的發(fā)生率有著直接的線性相關(guān)（圖 1）。但是，其他一些實驗（包括高風(fēng)險隊列研究30、基因風(fēng)險的前瞻性隊列研究以及像 PURE 研究這樣的人群樣本研究，圖 1）則呈現(xiàn)出 U 型或 J 型曲線，鈉攝入量較高或較低時，心血管疾病（包括心力衰竭）和全因死亡的發(fā)生率都很高。觀察性研究的薈萃分析同樣也出現(xiàn)了不同的結(jié)果，對于將鈉攝入量降低到 2300mg/天的推薦攝入量以下的建議，出現(xiàn)了支持性32和反駁性的結(jié)論33。但是34，基于西方人群的研究中很少有低鈉攝入的受試者，這導(dǎo)致很難在這個人群里計算發(fā)病率。此外，有的研究中使用了多種鈉排出量的測量方法，雖然對攝入量的估計更為精準，但是滿足試驗條件的受試者變少了。 BOX：隊列研究中關(guān)于鈉與心血管疾病關(guān)系的不同結(jié)果的可能解釋 隨機性變異 偶然變化可能造成不同人群樣本之間的不同結(jié)果，即便樣本來自于同一背景人群也可能出現(xiàn)這一狀況。 測量誤差 流行病學(xué)研究通常使用便宜、實用的方法（例如，現(xiàn)場尿液測量），而非昂貴費勁但更準確的方法（例如，24 小時尿液測量）。這種簡單的測量可能會導(dǎo)致個體誤差，并降低發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性的可能。 最近的一項研究發(fā)現(xiàn)25，誤差甚至可以改變劑量-反應(yīng)曲線的形狀。如果按系統(tǒng)分布，這種誤差可能會導(dǎo)致病人被分到低鈉攝入量組，從而錯誤地將高死亡率歸因于低鈉攝入量。不過，這項研究存在一定的局限性：雖然采用的是空腹的晨尿，但所用的公式是針對 24 小時的尿液樣本。 混雜性 鈉總體攝入量的混雜異質(zhì)性可以解釋不同研究之間的一些差異。 在研究中，許多因素都可能影響結(jié)果，如性別、年齡、能量攝入、吸煙、血壓、社會地位和合并癥。調(diào)整這些因素可能會減弱35或放大11,36,37鈉攝入量與預(yù)后效果之間的關(guān)系。盡管這些研究進行了校正，但不同研究之間仍可能存在無法解釋的差異（混雜性）。 反向因果 當(dāng)暴露的概率受到所研究結(jié)果的因果影響時，就會出現(xiàn)反向因果關(guān)系38。 例如，高血壓或心血管疾病患者可能被建議降低鈉攝入量。這將明顯減少他們的攝入量，同時只改變他們心血管風(fēng)險的某一個方面。而其他疾病患者可能會由于食欲下降造成鈉攝入量較低。因此，低鈉組的死亡率較高。同樣地，高鈉攝入組中也有食物攝入量高、患有糖尿病和高血壓的肥胖人群。 對脂質(zhì)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的影響 將鈉攝入適度降低到約 2000mg，不會激活交感神經(jīng)系統(tǒng)或增加血清中的脂質(zhì)，對腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)只有很小的影響39。然而，將鈉攝入量大幅降低到 2000mg 以下的水平，會導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)和 RAAS 的顯著激活，以及血清脂質(zhì)的顯著增加22。這些結(jié)果是否會影響心血管狀況和死亡率等健康結(jié)果，尚存分歧。 此外，最近的研究表明，鈉攝入量可能由神經(jīng)激素系統(tǒng)來調(diào)節(jié)以達到生理上的最佳量，而不是生理上的最低值40。這可以解釋為什么世界人口的鈉攝入量在一個相對狹窄的范圍內(nèi)。 已存在的疾病 患有心臟病和高血壓的人通常使用利尿劑或限制 RAAS 的藥物來治療。所有這些治療方法都可能引發(fā)低鈉血癥，尤其是對于心力衰竭的患者，低鈉攝入量可能會導(dǎo)致低鈉血癥。由于低鈉血癥會增加死亡率41，所以這種效應(yīng)可能會造成低鈉攝入組觀察到的死亡率增加。  對于為什么不同的減鈉試驗呈現(xiàn)出各異的結(jié)果，有很多討論。特別是，如果鈉與高血壓之間存在一種劑量依賴性關(guān)聯(lián)，為什么一些研究會發(fā)現(xiàn)在鈉水平低的情況下腦血管疾?。–VD）的風(fēng)險更大？
說得通的解釋包括研究研究人群的異質(zhì)性、測量誤差、混雜因素、顛倒的因果關(guān)系或是在低水平條件下相反的生物功能（BOX）。總的來說，存在一個共識：減少鈉的攝入量可以降低血壓，特別是對于高血壓人群。對于高血壓程度較低的人群（收縮壓 130~139mmHg，舒張壓 80~89mmHg），這種影響雖然會小一些，但是減鈉仍然能夠減緩高血壓的進程，并降低這一群體血壓相關(guān)疾病的風(fēng)險。血壓正常的人（<120/80 mmHg）是從減鈉措施中獲益最少的。基因因素可能會改變鈉對血壓的影響，比如一些人受鈉攝入的影響較小，因此對于這些人而來，即便攝入足以提高血壓的鈉含量也可以維持低血壓。另外，人們也普遍認可攝入過多的鈉是有害的。即便是在一些呈現(xiàn) U 型和 J 型曲線的試驗中，心血管疾病造成的死亡率也會在最高攝入量（≥5000mg/天）時增加。一項研究發(fā)現(xiàn)，這種聯(lián)系僅在高血壓人群中存在，而在血壓正常的人群中則不存在42，再一次表明鈉敏感性可能會造成一些干擾。關(guān)于減少鈉攝入量的措施是只需要針對高血壓的人群建議，還是需要針對更廣泛的人群，這一點仍有爭議。支持在廣泛人群中實施的人認為，高血壓在老年人中的患病率高，采取普遍性措施可以預(yù)防隨年齡增加的血壓狀況。最大的爭議在于，鈉的推薦攝入量應(yīng)該設(shè)定在什么范圍。是像一些國際指南5~7一樣，將推薦攝入量設(shè)置為 ≤2300mg/天，還是設(shè)置為更接近現(xiàn)在的平均鈉攝入量（3600mg/天），或是＜5000mg/天？這種差異取決于 J 型曲線是否切實存在。關(guān)于鈉與血壓的數(shù)據(jù)表明，至少減鈉能夠帶來一些改善，但是為什么這不能直接轉(zhuǎn)化為心血管疾病風(fēng)險的降低，尚不明確。盡管 PURE 研究發(fā)現(xiàn)鈉與血壓之間存在直接關(guān)系20，但是在隨后的對心血管疾病狀況的觀察中出現(xiàn)了 J 型曲線11。雖然血壓是中風(fēng)的一個重要風(fēng)險因素，但是一些研究甚至發(fā)現(xiàn)了在低鈉水平時，中風(fēng)風(fēng)險發(fā)生增加。其他的研究則主要出現(xiàn)了心力衰竭的增加30。當(dāng)然也有和 INTERSALT 中部分組別出現(xiàn)的情況相一致的，即某些人在極低的鈉水平也能夠生存。在其他領(lǐng)域的研究中也有出現(xiàn)和 J 型曲線相關(guān)的爭議，包括血壓干預(yù)和肥胖44,45。一些人發(fā)現(xiàn)這樣的曲線可以通過檢測軌跡（即檢測結(jié)果出現(xiàn)前的趨勢變化）、可能的因果反轉(zhuǎn)，或是通過像孟德爾隨機效應(yīng)這樣的遺傳分析來解釋47。一些研究人員認為，結(jié)合現(xiàn)有的血壓相關(guān)的減鈉研究與其他類型的研究，能夠提供足以支持公共政策的有效依據(jù)48。另一些則認為現(xiàn)有的關(guān)于血壓、激素和脂肪的試驗以及對健康結(jié)果的觀察性研究，提供了足夠有效的依據(jù)來反駁現(xiàn)有的公共政策49。一些人呼吁進行大規(guī)模的隨機試驗研究鈉攝入量與心血管疾病以解決爭議50。但是，怎樣的長期鈉攝入量干預(yù)是理想的，這一點并不明確。與其他營養(yǎng)素不同，鈉通常需要從膳食中移除，而且不能夠通過補充片劑來補充。此外，想要進行長期的生活方式干預(yù)是很難的，特別是至少需要進行 5 年的隨訪，這會使得研究變得復(fù)雜而昂貴。最近，一組研究人員嘗試就鈉干預(yù)隨機試驗的推薦量上獲得一個共識51。他們考慮了多種對照環(huán)境，比如考慮臺灣地區(qū)的老兵干休所。此外，他們建議在一群犯人中進行試驗。這提供了一種優(yōu)勢，因為鈉攝入量可以通過廚房操作進行的隨機分組來控制。不過這一做法也存在弊端，包括實用性，比如能否實現(xiàn)長期的跟蹤研究，現(xiàn)有的疾病情況以及涉及到在在押犯人身上做實驗的倫理問題53。鹽替代物與中風(fēng)的研究（SSaSS）是一個在中國進行的大型族群隨機對照研究54。該研究將中國 600 個村莊中有中風(fēng)病史或中風(fēng)風(fēng)險較高的受試者隨機分為 2 組，一組接受常規(guī)治療，另一組接受低鈉高鉀的鹽替代品。結(jié)果包括中風(fēng)、主要血管狀況和總死亡率。該實驗將于 2020 年結(jié)束，應(yīng)該會提供更多關(guān)于鈉作用（至少對于高風(fēng)險人群）的依據(jù)。如果成功的話，這一實驗設(shè)計可以被用于更有代表性的樣本之中。正在進行中的更小型的鈉試驗包括慢性腎病臨床試驗（STICK），該研究對 105 名慢性腎病患者進行鈉攝入量實驗（臨床試驗，政府標識：NCT02458248）。
另外還有一項在約 1000 名心力衰竭患者中進行的 SODIUM_HF 試驗（臨床試驗，政府標識：NCT02012179）。不過，從這些高風(fēng)險患者中獲得的數(shù)據(jù)未必能推廣到更廣泛的人群中。另一些可能的實驗設(shè)計包括包括那些基于互聯(lián)網(wǎng)的設(shè)計，盡管這些試驗是否能夠?qū)︹c攝入量進行有效分級尚未可知。一項基于網(wǎng)絡(luò)的試驗是在慢性腎病的病人中進行的，該試驗實現(xiàn)了鈉排出量的短期減少而非長期減少55。但是正如所有的營養(yǎng)性依據(jù)表明的那樣，由于實際操作的問題，長期的隨機試驗不太具有可行性。但是，對于多種 24 小時隨尿排出量的測定方法進行長期的觀察性跟蹤研究，或許可能幫助弄清鈉-心血管疾病曲線的形狀56。基因遺傳研究也可能帶來更多信息。比如，一項孟德爾隨機試驗設(shè)計可以被用于評估因果聯(lián)系，就像研究酒精攝入量對心血管疾病的影響一樣57。一項利用英國 Biobank 數(shù)據(jù)庫的隨孟德爾隨機試驗確定了鈉/鉀比例與血壓之間的因果關(guān)系58。盡管這一研究發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)場尿樣中的鈉/鉀比例與心血管疾病狀況之間觀察到的聯(lián)系相反，但也無法對這些狀況進行孟德爾隨機化研究。Pazoki 等59利用孟德爾隨機效應(yīng)、功能性評估、聯(lián)合定位、遺傳風(fēng)險評分和通路分析，發(fā)現(xiàn)了尿液鈉鉀表達與許多心血管特征之間共有的基因遺傳特征。鈉鉀表達的位點與人體測量學(xué)和膳食習(xí)慣（如給食物加鹽和飲酒）相關(guān)，鈉基因風(fēng)險評分與血壓的每年上升相關(guān)，而且孟德爾分析表明，尿液中的鈉與舒張壓和冠心病呈正相關(guān)。通路分析表明，鈉有許多功能，可以通過不同的機制同時影響行為和體溫調(diào)節(jié)。這些方向上的進一步研究可能幫助確定鈉的哪些影響可能來自于相關(guān)的行為或是對血管系統(tǒng)和其他組織是否存在直接影響。其他不確定性因素仍然存在。是否存在一些并發(fā)癥、人口統(tǒng)計學(xué)和基因差異造成一些人對鹽帶來的影響更為敏感？鹽的需求量是否需要依據(jù)體格大小指定？對于鈉對血管和其他機體系統(tǒng)的長期影響，以及它與其他陽離子如鉀之間的關(guān)系，我們還需要了解更多。需要確定這些相互作用，以作出公眾衛(wèi)生方面的共同推薦?？茖W(xué)家們應(yīng)當(dāng)致力于尋找公正的科學(xué)依據(jù)并進行進一步的研究來減少對現(xiàn)有不完善的數(shù)據(jù)的依賴。1.Cogswell ME, Loria CM, Terry AL, et al. 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原文鏈接：https://www./content/369/bmj.m2440作者｜Nancy R Cook，F(xiàn)eng J He，raham A MacGregor和Niels Graudal
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