轉(zhuǎn)自“腫瘤瞭望-消化時(shí)訊”

編者按：COVID-19大流行給日常的結(jié)直腸癌診療工作帶來(lái)巨大沖擊。近期，英國(guó)牛津大學(xué)癌癥醫(yī)學(xué)教授、歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)前主席David J. Kerr教授作為共同作者撰寫了COVID-19大流行期間結(jié)直腸癌治療建議。血液科/腫瘤科專家、美國(guó)費(fèi)城賓夕法尼亞醫(yī)院的David H. Henry教授邀請(qǐng)Kerr教授教授進(jìn)行了討論，回顧了該結(jié)直腸癌治療建議，并就美國(guó)和英國(guó)關(guān)于癌癥醫(yī)學(xué)實(shí)踐的交換了意見(jiàn)。

一、Ⅱ期CRC患者何種情況下才需輔助治療

Henry教授：作為一名血液科醫(yī)生/腫瘤科醫(yī)生，我通常認(rèn)為Ⅱ期結(jié)直腸癌（CRC）患者必須滿足多種條件才需要接受輔助治療。您認(rèn)為Ⅱ期CRC患者需要滿足什么情況才需要接受輔助治療？

Kerr教授：我是QUASAR（快速，簡(jiǎn)單和可靠）試驗(yàn)小組的成員，該小組2007年發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，Ⅱ期結(jié)直腸癌患者接受輔助化療可生存獲益。但是生存獲益并不大——生存率可提高約4%，但我認(rèn)為，有必要針對(duì)70歲以下且適合的患者是否接受輔助化療進(jìn)行討論。我們發(fā)現(xiàn)盡管生存率提高有限，但有60%的年輕患者渴望進(jìn)行輔助治療。年齡較大的患者傾向于比較接受輔助治療的優(yōu)、劣勢(shì)，并且經(jīng)常會(huì)拒絕接受輔助治療。因此，我認(rèn)為與患者進(jìn)行討論是合法、合理的。

Henry教授：乳腺癌的輔助化療中也會(huì)發(fā)生類似情況，生存獲益約為2%。

Kerr教授：是的。QUASAR試驗(yàn)中約有3000例患者，因此其可靠性來(lái)自大量患者和緊密的置信區(qū)間。這些患者中約有75%不是高危人群。對(duì)于在Ⅱ期結(jié)直腸患者中使用高風(fēng)險(xiǎn)病理標(biāo)志物來(lái)劃分患者來(lái)判定是否需要接受輔助治療，我有一些不同意見(jiàn)。當(dāng)研究病理標(biāo)志物識(shí)別患者的能效時(shí)，例如血管和淋巴管浸潤(rùn)情況，不同病理中心之間的相關(guān)程度可低至50%。我們認(rèn)為這些風(fēng)險(xiǎn)因素是一成不變的，但它們通常比較主觀。因此，我傾向于不要被他們所左右。這就是為什么我們有一個(gè)大型研究小組研究更客觀的分子和其他標(biāo)記物來(lái)定義真正高風(fēng)險(xiǎn)的患者。

Henry教授：在乳腺癌方面，我們一直在進(jìn)行Oncotype DX檢測(cè)(安可待乳癌基因檢測(cè))。您認(rèn)為我們是否可以在CRC中使用它？

Kerr教授：我們的QUASAR小組驗(yàn)證了結(jié)腸癌的Oncotype DX。但問(wèn)題是，與這種分析相關(guān)的結(jié)腸癌危險(xiǎn)因素強(qiáng)度不如乳腺癌。盡管其已經(jīng)投入使用且是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的，但是危險(xiǎn)比相對(duì)較小，約為1.5。最近的一些工作（尤其是數(shù)字病理學(xué)和人工智能）效能更強(qiáng)大，危害比可高達(dá)3和4，判別力要強(qiáng)得多。

Henry教授：現(xiàn)在討論另一種情況，如果一個(gè)患者有少于12個(gè)淋巴結(jié)或穿孔，您會(huì)為這種患者提供輔助治療么？

Kerr教授：對(duì)于穿孔者會(huì)提供輔助治療，但對(duì)于第一種情況的患者，如今已不是如此。在過(guò)去的十年甚至更長(zhǎng)時(shí)間里，我看到了手術(shù)質(zhì)量和病理學(xué)一致性在全球范圍內(nèi)已顯著提高。現(xiàn)在在較大的癌癥醫(yī)院中，已很少見(jiàn)到少于12個(gè)淋巴結(jié)的病理報(bào)告。盡管我同意這是公認(rèn)的預(yù)后因素，但現(xiàn)在已并不重要。

二、卡培他濱在大流行期間的附加值

Henry教授：在COVID-19大流行期間，卡培他濱的劑量及治療多長(zhǎng)時(shí)間？

Kerr教授：我們經(jīng)?？诜ㄅ嗨麨I。在最初的安慰劑對(duì)照QUASAR研究中，我們使用了5氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸鈣單藥，即所謂的Mayo Clinic（梅奧診所）方案。當(dāng)X-ACT試驗(yàn)將卡培他濱與該方案進(jìn)行比較時(shí)，卡培他濱效果非常好。對(duì)我們來(lái)說(shuō)，這是一種更具成本效益的方式。它使患者減少使用醫(yī)院設(shè)施、遠(yuǎn)離醫(yī)院，這不是一件小事，因?yàn)榛颊咦≡褐委熜枰度氪罅康尼t(yī)護(hù)資源來(lái)照顧病人。我們希望嘗試減少COVID-19期間的化療合并癥，讓患者減少去醫(yī)院的機(jī)會(huì)，并減輕化療前線工作人員的負(fù)擔(dān)——即擺弄輸液泵等。我們希望將麻煩因素盡可能降低。正如X-ACT研究中報(bào)道的那樣，我們更愿意給予患者卡培他濱常規(guī)劑量（持續(xù)口服2周，停1周）6個(gè)月。

Henry教授：您建議檢測(cè)酶以確定是否存在氟嘧啶毒性。您是否對(duì)卡培他濱治療的患者進(jìn)行檢查？

Kerr教授：在英國(guó)，越來(lái)越多的患者接受氟嘧啶治療。5-FU是世界上使用最廣泛的抗癌藥物之一，它可被二氫嘧啶脫氫酶分解并降解。如果存在降低酶活性的遺傳變異，那么血液中5-FU的含量將高于平均水平。對(duì)于這些遺傳變異，它幾乎100%與死亡有關(guān)。我們對(duì)所有患者進(jìn)行基因篩查。這使我們能夠（很少但很重要）識(shí)別出哪些患者接受5-FU會(huì)導(dǎo)致死亡，或處于4級(jí)毒性高風(fēng)險(xiǎn)，特別是中性粒細(xì)胞減少，敗血性中性粒細(xì)胞減少引發(fā)的發(fā)熱，四級(jí)血液學(xué)毒性等。自從實(shí)施此方法以來(lái)的6個(gè)月中，我們發(fā)現(xiàn)由于氟嘧啶毒性進(jìn)入我們病房的患者數(shù)量大大減少，所以這是一件好事。這是我們幫助發(fā)明的測(cè)試。我們?cè)谂＝驌碛幸凰錾倪z傳學(xué)研究機(jī)構(gòu)，在提高測(cè)試的敏感性和特異性方面做了很多工作。

Henry教授：吉爾伯特綜合征患者不能很好地代謝伊立替康。這是與吉爾伯特綜合癥患者有不同的酶系統(tǒng)有關(guān)嗎？

Kerr教授：是的。它涵蓋在藥物遺傳學(xué)的整個(gè)領(lǐng)域中，因此如果我們能夠了解可能導(dǎo)致某人過(guò)度代謝或代謝不足的遺傳變異，那么我們可將用藥個(gè)體化。分子生物學(xué)家掌管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，但是我們都知道，我們能夠很好地控制向患者輸送藥是通過(guò)藥物的劑量和時(shí)間表，但同時(shí)也受許多其他因素決定。如果我們能夠更好地進(jìn)行個(gè)性化設(shè)置，那么它將成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分。

Henry教授：這肯定是朝正確方向邁出的一步?？杀氖?，我已經(jīng)給患者服用了卡培他濱，一次或兩次后患者腹瀉數(shù)周且并沒(méi)有停止——適當(dāng)?shù)捏w表面積劑量也會(huì)產(chǎn)生巨大的毒性。在我執(zhí)業(yè)的地方有人試圖通過(guò)每隔一周使用一次卡培他濱來(lái)使人們減少去醫(yī)院。您同意這個(gè)方法么？

Kerr教授：這是減少毒性的一個(gè)很好的辦法。我們也準(zhǔn)備降低70歲以上患者的藥物劑量。就臨床藥理學(xué)而言，老年人的化療都應(yīng)溫和一些，可以先提供80%的常規(guī)劑量。

三、Ⅲ/Ⅳ期CRC注意事項(xiàng)

Henry教授：在COVID-19大流行期間，您如何管理T3N1IⅡ期結(jié)直腸癌患者？

Kerr教授：我認(rèn)為T3N1患者和Ⅱ期患者一樣，我們不會(huì)為他們提供任何不同的治療。我認(rèn)為奧沙利鉑在Ⅱ期患者的治療中沒(méi)有任何作用。如果臨床結(jié)局、自然史和生存模式與T3N1相似（如大型社區(qū)研究中反復(fù)表明的那樣），二者的治療方式應(yīng)該相同。

只給3個(gè)月的卡培他濱治療雖然很理想，但離實(shí)現(xiàn)仍太遙遠(yuǎn)?；谝呀?jīng)發(fā)表的所有證據(jù)，我認(rèn)為6個(gè)月的卡培他濱是比較理想的。我的妻子Rachel Kerr教授是牛津大學(xué)胃腸道腫瘤專家，曾經(jīng)也是SCOT試驗(yàn)研究組的成員，該試驗(yàn)研究于2018年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇重要文章，證據(jù)表明服用3個(gè)月與6個(gè)月藥物療效相似。正常情況下，我們通常會(huì)給予T4N2期患者6個(gè)月的治療，而不是3個(gè)月，但是在COVID-19大流行時(shí)期我們不會(huì)這樣做，反而只給予3個(gè)月的藥物治療。

Henry教授：國(guó)際輔助治療持續(xù)時(shí)間（IDEA）試驗(yàn)顯示FOLFOX（氟尿嘧啶，亞葉酸和奧沙利鉑）劣于CAPOX（卡培他濱/奧沙利鉑）方案，您是否同意此觀點(diǎn)？

Kerr教授：我認(rèn)為亞組分析中存在很大的統(tǒng)計(jì)不穩(wěn)定。如果CAPOX比FOLFOX更好將是令人驚訝的，因?yàn)閺恼w上看數(shù)據(jù)，兩種方案難分伯仲。如果有的話，結(jié)論會(huì)稍微偏向FOLFOX，但在這種特殊情況下反而支持相反的方向。但是，在COVID-19疫情期間，我們建議使用3個(gè)月的CAPOX以減少輸液的麻煩并讓生活更安全、更輕松，這是患者以及我們一線化療人員都希望的。

Henry教授：您還提供了對(duì)晚期癌癥患者的建議。我有一個(gè)乙狀結(jié)腸癌患者，其肝臟有幾個(gè)非常大的轉(zhuǎn)移灶。我們用CAPOX方案治療她，您支持這個(gè)方案嗎？

Kerr教授：是的。這是我們目前默認(rèn)的化療方案。

Henry教授：您對(duì)COVID-19大流行之前以及期間使用貝伐單抗有何看法？

Kerr教授：我們不使用貝伐單抗，這是中美兩個(gè)國(guó)家醫(yī)療系統(tǒng)之間的明顯區(qū)別。我曾經(jīng)參與政府關(guān)于癌癥計(jì)劃的衛(wèi)生政策的制定。我們的國(guó)家衛(wèi)生與醫(yī)療卓越研究院（NICE）早就發(fā)現(xiàn)貝伐單抗所產(chǎn)生的臨床獲益太少而其成本太高，因此我們根本不使用貝伐單抗。

Henry教授：這很有趣，我們?cè)诖笪餮蟛煌税犊粗嗤臄?shù)據(jù)，而實(shí)踐卻有所不同。我同意您的看法，我對(duì)這種差異感到不知所措。我們的患者有時(shí)會(huì)說(shuō)：“您能給我的最大回報(bào)是什么？”，然后我們就刪除單貝伐單抗并降低國(guó)家醫(yī)療保健預(yù)算。

Kerr教授：這項(xiàng)研究為轉(zhuǎn)移性CRC患者提供了初步數(shù)據(jù)，除了推注5-FU、伊立替康和亞葉酸鈣外，還可接受貝伐單抗，但這是一種尚未廣泛使用的方案。應(yīng)用貝伐單抗顯示出明顯獲益，因此我猜測(cè)貝伐單抗彌補(bǔ)了化療方案的劣勢(shì)。在CAPOX或FOLFOX應(yīng)用或不應(yīng)用貝伐單抗的2000例患者的大型研究中，貝伐單抗的獲益幾乎消失了。無(wú)進(jìn)展生存率有所改善，但總體生存率卻沒(méi)有任何改善。因此，我們基于稅收的醫(yī)療保健系統(tǒng)很容易做出一個(gè)決定——不應(yīng)用貝伐單抗治療。

四、晚期癌癥的正確時(shí)機(jī)治療

Henry教授：如果已給予患者3個(gè)月的治療，且患者的癌胚抗原下降、病變縮小，您認(rèn)為是繼續(xù)治療還是停止？

Kerr教授：我們?cè)谟?guó)進(jìn)行了兩項(xiàng)大型試驗(yàn)，兩項(xiàng)研究均發(fā)表在《柳葉刀》雜志上，其中我們對(duì)3個(gè)月后治療有效的患者進(jìn)行了隨機(jī)分組，分為終止治療和繼續(xù)化療組，兩組的總生存率無(wú)明顯差異。雖然這些舊試驗(yàn)應(yīng)用的是較差的化療方案，盡管如此，它仍為我們提供化療休息期的基礎(chǔ)。如果患者腫瘤較小且身體情況良好，腫瘤生長(zhǎng)較緩慢且無(wú)癥狀，我們將停止化療，幾個(gè)月后再次進(jìn)行掃描。如果有任何進(jìn)展的跡象，我們將重新開(kāi)始化療。如果患者腫瘤較大，一旦停止化療腫瘤就會(huì)失去控制，我們可能會(huì)改變化療方案，從CAPOX轉(zhuǎn)移到只應(yīng)用單藥卡培他濱，幾個(gè)月后再次掃描。如果患者持續(xù)使用表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，那我們將減少單藥卡培他濱劑量。

Henry教授：幾周前，我的一個(gè)原發(fā)性乙狀結(jié)腸癌患者，其無(wú)腸梗阻、無(wú)疼痛或出血，但有幾處疑似肝損傷。在這樣的轉(zhuǎn)移性癌癥患者中推遲開(kāi)始化療的門檻是什么？

Kerr教授：您介紹了有趣的案例，患者無(wú)腸道阻塞問(wèn)題伴有一些小的肝臟或肺部轉(zhuǎn)移瘤。如果患者年紀(jì)較大、體質(zhì)虛弱或有合并癥，我會(huì)觀察患者幾個(gè)月而不是直接采取化療。幾乎沒(méi)有試驗(yàn)證據(jù)指明開(kāi)始化療的時(shí)間。在我年輕的時(shí)候我知道有兩項(xiàng)試驗(yàn)，一項(xiàng)來(lái)自意大利，一項(xiàng)來(lái)自北歐，但試驗(yàn)樣本量都很小，兩項(xiàng)研究均僅招募約120例患者。試驗(yàn)設(shè)計(jì)是醫(yī)生觀察到患者出現(xiàn)癥狀時(shí)進(jìn)行化療，或立即進(jìn)行化療并隨機(jī)分配。一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)論顯示早期干預(yù)患者可獲益，而另一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)論相反。但這些試驗(yàn)樣本都很小，很難將結(jié)論運(yùn)用到實(shí)踐中。

另外我認(rèn)為您和我都遇到棘手的事情，首先，缺乏明確的試驗(yàn)信息，其次由于缺乏生物標(biāo)記，我們無(wú)法告訴坐在診室里的患者，我們認(rèn)為他們的腫瘤為惰性可以暫時(shí)觀察無(wú)需立即化療，或者告訴他們CT掃描發(fā)現(xiàn)雖然腫瘤很小但很可能惡性程度高，所以我們需要繼續(xù)治療。這些是包括我們?cè)趦?nèi)的世界各地實(shí)驗(yàn)室正在研究的東西。如果我們獲得可預(yù)測(cè)侵襲性的腫瘤標(biāo)志物，那么對(duì)于決策來(lái)說(shuō)將是非常方便。

Henry教授：最后一項(xiàng)是關(guān)于您對(duì)晚期CRC的的術(shù)后化療和轉(zhuǎn)移后化療的建議。一些數(shù)據(jù)表明術(shù)后化療可使患者獲益。您認(rèn)為COVID-19大流行時(shí)期仍需堅(jiān)持一樣的治療建議么？

Kerr教授：我們不推薦。我認(rèn)為新輔助化療和傳統(tǒng)切除術(shù)后輔助化療的所有文獻(xiàn)都很難運(yùn)用于這個(gè)時(shí)期。這些文獻(xiàn)都是既往的研究并且都是小型試驗(yàn)，有些幾乎是單中心試驗(yàn)。肝內(nèi)動(dòng)脈灌注取得了很好的效果，但這些結(jié)果很難在其他中心（包括賓夕法尼亞大學(xué)和牛津大學(xué)）應(yīng)用。如果我對(duì)COVID-19大流行時(shí)期治療的收益感到困惑，那就不值得考慮實(shí)施此方案治療。

Henry教授：在直腸癌領(lǐng)域，我們有很多關(guān)于新輔助治療研究且具有很強(qiáng)信服力的數(shù)據(jù)。在乳腺癌中同樣可以復(fù)制這些研究，也可以使用更多其他的治療方案，而不是觀察等待。您支持新輔助治療么？您認(rèn)為COVID-19大流行時(shí)期放療所占的比重是否減少？

Kerr教授：我們正越來(lái)越熱衷于新輔助療法。新輔助治療的譜及在英國(guó)可能需花費(fèi)更長(zhǎng)時(shí)間。但數(shù)據(jù)看起來(lái)確實(shí)不錯(cuò)。目前，我們正努力做“減法”，從復(fù)雜的放化療方案到簡(jiǎn)單的治療方案，從長(zhǎng)程治療過(guò)渡到短程治療。我們正在尋求省略某些藥物，例如將奧沙利鉑從方案中去除而非聯(lián)合放化療。放療的同事們也盡可能地合理壓縮和簡(jiǎn)化治療方案。

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