近兩年，隨著靶向及免疫治療研究與基因分型相關(guān)研究的深入，越來(lái)越多效果好，副作用少的藥物成為結(jié)直腸癌患者個(gè)體化治療和綜合治療的新選擇，靶向治療策略也從結(jié)直腸癌的三線或二線治療推進(jìn)到了一線治療。結(jié)直腸癌患者的整體治療預(yù)期都得到了很大的改善。那么邁入嶄新的2019年，結(jié)直腸癌患者究竟該如何找到最適合自己的治療方案，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)結(jié)合國(guó)內(nèi)外權(quán)威專家的意見(jiàn)，給大家做系統(tǒng)盤點(diǎn)！

結(jié)直腸癌患者應(yīng)該檢測(cè)哪些基因？

確診后，醫(yī)生必須盡早對(duì)每位患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的患者進(jìn)行基因檢測(cè)，以確定疾病中的亞組，因?yàn)檫@些信息可能會(huì)預(yù)測(cè)治療預(yù)后。那么哪些基因是必須進(jìn)行檢測(cè)的？

MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK

目前可實(shí)現(xiàn)治療的靶點(diǎn)及靶向藥物

VEGF：貝伐珠單抗、阿帕西普

VEGFR：雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗

PD-1/PDL-1：帕姆單抗、納武單抗

CTLA-4：易普利單抗

BRAF：維莫非尼

NTRK：拉羅替尼

2019結(jié)直腸癌整體治療原則

（1）在治療前進(jìn)行基因檢測(cè)。

（2）聯(lián)合化療應(yīng)當(dāng)作為能耐受化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一、二線治療。推薦以下化療方案：

FOLFOX或FOLFIRI，或聯(lián)合西妥昔單抗（推薦用于K－ras、N－ras、BRAF基因野生型患者），CapeOx、FOLFOX或FOLFIRI，或聯(lián)合貝伐珠單抗。

（3）三線以上化療的患者推薦試用靶向藥物或參加開(kāi)展的臨床試驗(yàn)。對(duì)在一、二線治療中沒(méi)有選用靶向藥物的患者也可考慮伊立替康聯(lián)合靶向藥物治療。

（4）三線及三線以上標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療失敗患者推薦瑞戈非尼或參加臨床試驗(yàn)。對(duì)在一、二線治療中沒(méi)有選用靶向藥物的患者也可考慮伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗（推薦用于K－ras、N－ras、BRAF基因野生型）治療。

（5）不能耐受聯(lián)合化療的患者，推薦氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣方案或卡培他濱單藥，或聯(lián)合靶向藥物。不適合氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣方案的晚期結(jié)直腸癌患者可考慮雷替曲塞單藥治療。

（6）姑息治療4～6個(gè)月后疾病穩(wěn)定但仍然沒(méi)有R0切除機(jī)會(huì)的患者，可考慮進(jìn)入維持治療（如采用毒性較低的氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣，或卡培他濱單藥聯(lián)合靶向治療，或暫停全身系統(tǒng)治療），以降低聯(lián)合化療的毒性。

（7）對(duì)于BRAF基因V600E突變患者，如果一般狀況較好，可考慮FOLFOXIRI或聯(lián)合貝伐珠單抗的一線治療。

（8）晚期患者若一般狀況或器官功能狀況很差，推薦最佳支持治療。

（9）如果轉(zhuǎn)移局限于肝和（或）肺，參考肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移治療原則。

（10）結(jié)直腸癌局部復(fù)發(fā)者，推薦進(jìn)行多學(xué)科評(píng)估，判定能否有機(jī)會(huì)再次切除或放療。如僅適于化療，則采用上述晚期患者藥物治療原則。

2019靶向治療方案

1，KRAS野生型結(jié)腸癌靶向治療

KRAS 野生型結(jié)腸癌選擇靶向聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方法，那么選擇何種化療方案呢？

選擇某種靶向藥的同時(shí)，建議選擇相應(yīng) OS 較長(zhǎng)的化療方案，即西妥昔單抗更宜聯(lián)合 FOLFOX，貝伐珠單抗更宜聯(lián)合 FOLFIRI。具體選擇哪種方案，需結(jié)合臨床具體分析：

如有治愈希望，一般首選西妥昔單抗聯(lián)合化療，因?yàn)槲魍孜魡慰沟慕诳陀^有效率高于貝伐珠單抗；

而晚期不可治愈的患者，可一線使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療，后續(xù)選擇西妥昔單抗或帕尼單抗。

2，KRAS突變結(jié)腸癌的治療

轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者需檢測(cè)包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突變狀態(tài)，至少 KRAS 外顯子 2 的狀態(tài)需明確。

如條件允許，KRAS 除外顯子 2 的其他外顯子和 NRAS 突變狀態(tài)都需明確。

貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療可以為 KRAS 突變患者帶來(lái) PFS（中位無(wú)進(jìn)展生存期） 和 OS（總生存期） 獲益。

對(duì)于 RAS 突變患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)用西妥昔單抗可能對(duì)整體療效產(chǎn)生負(fù)面影響。

KRAS 突變或 NRAS 突變的患者不應(yīng)使用西妥昔單抗或者帕尼單抗。

4，BRAF突變結(jié)腸癌的治療

7-10% 的結(jié)腸癌患者攜帶 BRAF V600E 突變。BRAF V600E 突變屬于 BRAF 激活突變，是 BRAF 比例最高的變異形式。

研究發(fā)現(xiàn) FOLFOXIRI 貝伐珠單抗可能成為 BRAF 突變患者的最佳治療。

5，NTRK融合結(jié)腸癌的治療

拉羅替尼，恩曲替尼等TRK抑制劑出現(xiàn)為NTRK基因融合CRC提供新的治療思路。約1~5%的結(jié)腸癌患者出現(xiàn)NTRK融合，建議進(jìn)行NGS檢測(cè)。

一位75歲女性患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者非常幸運(yùn)：

原發(fā)性結(jié)腸腫瘤。

腹膜癌病。

肝轉(zhuǎn)移。

每周口服1600mg / m 2恩曲替尼一周一次，連續(xù)4天（即4天/ 3天休息），每28天連續(xù)三周。治療八周后，病灶明顯縮小。

肝轉(zhuǎn)移瘤明顯萎縮

6，靶向治療的維持治療方案

化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療進(jìn)入穩(wěn)定期后，可給予卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，維持治療發(fā)生進(jìn)展后可再次給予化療。

7，靶向治療的療效預(yù)測(cè)

目前晚期結(jié)腸癌的療效預(yù)測(cè)有兩個(gè)方面，一個(gè)是腫瘤位置，另一個(gè)是微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)（MSI）。

左側(cè)結(jié)腸癌預(yù)后要優(yōu)于右側(cè)。

左側(cè)腫瘤選擇化療 抗 EGFR 藥物更好；

而右側(cè)腫瘤，化療±貝伐珠單抗更好。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）是預(yù)后良好的因素，而 MSI-H 的結(jié)直腸癌中 BRAF 突變率約 50%；

預(yù)后優(yōu)劣順序：MSI-H 且 BRAF 野生型＞MSI-H 且 BRAF 突變型＞MSS 且 BRAF 野生型＞MSS 且 BRAF 突變型。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是 MSI-H 的有效治療方式。目前可以應(yīng)用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有帕母單抗、納武單抗及易普利單抗。

2019免疫治療進(jìn)展

對(duì)于MSI-H腫瘤，nivolumab和ipilimumab組合有機(jī)會(huì)獲得一線治療，因?yàn)榀熜?shù)據(jù)似乎非常有說(shuō)服力。

對(duì)于微衛(wèi)星穩(wěn)定腫瘤，我們是否應(yīng)該將免疫療法與標(biāo)準(zhǔn)化療-FOLFOX /貝伐單抗與nivolumab聯(lián)合使用。

寫(xiě)給結(jié)直腸癌患者的話

進(jìn)入靶向治療時(shí)代，每個(gè)患有結(jié)直腸癌的患者都應(yīng)該通過(guò)MSI檢測(cè)、RAS和BRAF的突變分析，并且將來(lái)可能進(jìn)行HER2擴(kuò)增，基因檢測(cè)（NGS）將納入美國(guó)大多數(shù)患者的初步檢查標(biāo)準(zhǔn)。我們生活在結(jié)直腸癌治療的分子革命中，我們已經(jīng)了解了很多關(guān)于結(jié)腸癌的分子遺傳學(xué)以及如何將它轉(zhuǎn)化臨床治療決策。未來(lái)還將有更多。而關(guān)于結(jié)直腸癌的最新研究進(jìn)展和最佳用藥方案，只有國(guó)內(nèi)外頂尖的癌癥專家才具備豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)直腸癌患者可通過(guò)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)申請(qǐng)權(quán)威專家會(huì)診，獲得最佳診療方案。

Jeffrey A. Meyerhardt博士

職稱：內(nèi)科副教授（哈佛醫(yī)學(xué)院），主任醫(yī)師

職務(wù)：胃腸道腫瘤中心臨床主任，臨床研究室副總監(jiān)

張小田

主任醫(yī)師 副教授 碩士生導(dǎo)師

國(guó)內(nèi)知名腫瘤專家

參考資料：

https://www./web-exclusives/molecular-testing-needed-to-inform-crc-treatment-decisions?p=4

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