編譯：DCR翻譯小組

來源：“聚焦DCR”微信公號

翻譯：梁逸超（中國醫(yī)科大學(xué)盛結(jié)直腸外科）特邀審校：陳功（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科）

摘要：結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)常見癌癥之一，日本亦然，且發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢。因此，不僅在日本而且在世界范圍內(nèi)都認(rèn)為結(jié)直腸癌指南是實(shí)施規(guī)范化治療的關(guān)鍵。本文闡述了日本(日本大腸癌癌學(xué)會JSCCR)、美國(美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN)和歐洲(歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會ESMO)的代表性指南的特點(diǎn)，并回顧了這些指南的差異。我們特別關(guān)注于包括結(jié)直腸癌內(nèi)鏡下治療和低位直腸癌經(jīng)肛局部切除的局部治療的情況；外科淋巴結(jié)清掃，包括伴有側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低位直腸癌的處理和腹腔鏡手術(shù)治療，以及化療等內(nèi)容。雖然指南提供了基本治療原則，但有些細(xì)節(jié)還是不同的。借鑒世界各地的指南可能有助于更精確和有效地考量我們自己本土指南的細(xì)節(jié)和背景。

關(guān)鍵詞：化療，結(jié)直腸癌，內(nèi)鏡治療，指南，手術(shù)治療

1.前言

指南基于已發(fā)表的文獻(xiàn)的證據(jù)，并且由各個領(lǐng)域的專家根據(jù)每個國家和地區(qū)的實(shí)際臨床情況制定。適用于每個領(lǐng)域的指南將使普通臨床醫(yī)生能夠保證同質(zhì)化治療，從而減少治療設(shè)施之間的結(jié)果差異。另外，當(dāng)向患者解釋醫(yī)療技術(shù)和治療過程時(shí)，指南也可以作為明確的基礎(chǔ)，幫助醫(yī)務(wù)人員和患者之間相互理解。

結(jié)直腸癌是全球第三大癌癥，2012年約1 360 000例（占總數(shù)的9.7％，僅次于肺癌和乳腺癌），為導(dǎo)致死亡的第四大癌癥，（2012年）估計(jì)死亡人數(shù)為694 000（占總數(shù)8.5%，僅此于肺癌，肝癌和胃癌）【1】。此外，預(yù)計(jì)未來CRC的患者人數(shù)還將增加【2】。在日本，CRC也是最常見的癌癥之一，并且隨著時(shí)間的推移，發(fā)病率和死亡率不斷增加【3】。因此，無論在日本還是全世界，CRC指南對于建立標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療是至關(guān)重要的。JSCCR公布了日本CRC的治療指南【4】,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）也公布了適用于各自地區(qū)的類似指南。和日本一樣，西方國家的結(jié)直腸癌發(fā)病率往往高于其他地區(qū)【1】。因此，在本文中，我們將分析日本、美國和歐洲CRC代表性指南的特點(diǎn)，并回顧這些指南的差異。

2.每個國家的指南

2.1日本結(jié)腸直腸癌學(xué)會(JSCCR)指南

在日本，“日本大腸癌研究會大腸癌治療指南”已經(jīng)由JSCCR指南委員會出版。2005出版第一版，隨后也出版了修訂版；本文所用是2016年最新版【4】。

在JSCCR指南中，例如根據(jù)疾病分期的不同治療策略，復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌的治療策略，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的治療策略和化療指南等綜合內(nèi)容，將與每種疾病狀況的的細(xì)則一起被呈現(xiàn)。此外，還有一些涉及放射治療，姑息治療和CRC手術(shù)后的監(jiān)測的內(nèi)容。評論表中包含對需要進(jìn)一步分析的主題的解釋。有待進(jìn)一步討論的問題被稱為“臨床問題（CQ）”，而且針對每項(xiàng)問題做了基于臨床試驗(yàn)和證據(jù)的解釋。 證據(jù)級別分為四個等級：A，B，C和D，推薦程度指定為高或低兩個等級（高：推薦;低：建議）。

這些指南基于日本內(nèi)鏡、外科和化療領(lǐng)域臨床治療的最新信息; 因此，它應(yīng)該被作為日本CRC治療的基本準(zhǔn)則。 然而，值得注意的是，在指南描述最新的臨床主題需要幾年時(shí)間，因?yàn)槠鋷啄瓴鸥乱淮巍?/p>

2.2 NCCN指南

這些指南由NCCN發(fā)布，NCCN由美國25個代表性癌癥中心組成，NCCN指南是世界上使用最廣泛的指南之一。 CRC的指南分為兩部分：“結(jié)腸癌”和“直腸癌”。 NCCN指南的主要特征之一是每年進(jìn)行多次修訂。事實(shí)上，截至2017年4月，可獲得結(jié)腸癌2017年第2版和直腸癌2017年第3版指南（https://www.）。就每種疾病狀態(tài)的診斷，手術(shù)和治療方面，綜合內(nèi)容以流程圖，和隨后基于最新的臨床試驗(yàn)和證據(jù)進(jìn)行的約60頁的討論為形式描述。關(guān)于推薦水平，指南包括根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)和共識建立的四個類別：1類,2A，2B和3類（如果沒有特殊指出，對所有建議達(dá)成2A類共識）。NCCN指南的特點(diǎn)是更新快，因此最新的臨床證據(jù)很可能會得到及時(shí)反映。

2.3 ESMO 指南

指南由歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）編寫，有關(guān)CRC的描述分為四類：（i）早期結(jié)腸癌【5】; （ii）直腸癌【6,7】;（iii）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌【8】; 和（iv）家族性遺傳性結(jié)直腸癌【9】，每2-3年進(jìn)行一次修訂。與NCCN指南相比，ESMO指南主要包含審閱式描述格式，并簡要總結(jié)了基于最新證據(jù)的內(nèi)容。由于沒有詳細(xì)的細(xì)分流程圖或細(xì)則，與JSCCR或NCCN等其他指南相比，實(shí)用性（例如選擇某種特定的化療方案）可能較差。以“美國傳染病學(xué)會-美國公共衛(wèi)生服務(wù)評級系統(tǒng)”的改編版本作為指南的證據(jù)水平（I-V）和建議的強(qiáng)度（A-E）。

3 .比較日本，美國，歐洲結(jié)直腸癌的治療方案

這里，我們比較各指南中描述的CRC的治療方案，特別是關(guān)于：（i）局部治療，包括內(nèi)鏡下治療和低位直腸癌經(jīng)肛切除; （ii）外科淋巴結(jié)清掃，包括治療伴有側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低位直腸癌和腹腔鏡手術(shù); （iii）化療。

3.1 局部治療

對于Tis（M）或某些T1（淺黏膜下浸潤）腫瘤，沒有發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，局部治療如內(nèi)鏡治療或經(jīng)肛門切除治療低位直腸癌在每個指南中均是可行的。

JSCCR指南中，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）適用于Tis或T1腫瘤，要求可以達(dá)到整塊切除。然而，即使內(nèi)鏡治療成功，具有不良組織病理學(xué)特征的腫瘤也需要進(jìn)行包括淋巴清掃的手術(shù)切除。在NCCN指南中，不良的組織病理學(xué)特征被定義為3/4級腫瘤（其相當(dāng)于低分化或未分化的腺癌），血管淋巴管侵犯和切緣陽性。在JSCCR指南中，除了這些因素外，病理發(fā)現(xiàn)深部黏膜下浸潤（> 1000 μm）和出芽2/3級也被認(rèn)為是進(jìn)行包括淋巴結(jié)清掃的外科手術(shù)的指征，因?yàn)橄啾葲]有這些危險(xiǎn)因素的（病變），這些病變的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高【10】。對于T1期CRC的充分治療，基于放大內(nèi)鏡的形態(tài)學(xué)所見或Kudo腺管開口形態(tài)分類【11】對浸潤深度進(jìn)行內(nèi)鏡下精準(zhǔn)的評估被認(rèn)為是很重要的。

在NCCN指南中，經(jīng)肛門切除僅適用于經(jīng)過挑選的T1、N0腫瘤（直徑<>

3.2手術(shù)治療

無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局限性CRC的基本治療策略是進(jìn)行包括淋巴清掃的外科手術(shù)，特別是對于浸潤超過黏膜下層的病變。側(cè)方淋巴結(jié)清掃（LLND）或術(shù)前化放療（CRT）治療側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是每個指南主要的議題。此外，腹腔鏡手術(shù)是CRC新發(fā)展起來的的重要治療策略。

3.2.1側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療

JSCCR指南中，腫瘤分期由日本CRC分期定義。在該分期系統(tǒng)，髂動脈和閉孔動脈周圍的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被定義為側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（譯者注：點(diǎn)擊“AJCC及JSCCR對側(cè)方淋巴結(jié)的定義演變”）。雖然報(bào)道側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的（病人）生存率較差【12】，但這種轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而不是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（表1），因此，對于T3-4低位直腸癌，JSCCR指南推薦行全直腸系膜切除術(shù)(TME)或者腫瘤特異性直腸系膜切除術(shù)(TSME)加側(cè)方淋巴結(jié)清掃，此模式被證實(shí)有效降低了局部復(fù)發(fā)率，提高了生存率【13】。

表1 TNM分期和日本結(jié)直腸腫瘤分期的比較

TNM分期參考第八版UICC惡性腫瘤TNM分期

雖然修訂后的美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期系統(tǒng)也將髂內(nèi)淋巴結(jié)定義為直腸癌的區(qū)域淋巴結(jié)【14】，但NCCN和ESMO指南推薦局部進(jìn)展期直腸癌行CRT加TME手術(shù)，不進(jìn)行側(cè)方淋巴結(jié)清掃。據(jù)報(bào)道，術(shù)前CRT可降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但不能提高生存率【15】。盡管JSCCR指南中術(shù)前CRT的有效性被描述為“未確定”，但日本的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，在CRT后進(jìn)行和不進(jìn)行側(cè)方淋巴結(jié)清掃的兩組手術(shù)組之間的總生存率和無病生存率無差異; 然而，沒有進(jìn)行側(cè)方淋巴結(jié)清掃的患者的排尿功能和性功能明顯好于接受側(cè)方淋巴結(jié)清掃者【16】。術(shù)前CRT的療效和安全性值得進(jìn)一步評估。

3.2.3腹腔鏡手術(shù)

如今，結(jié)直腸癌的腹腔鏡手術(shù)已在世界各地的許多機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，并且許多研究已經(jīng)證實(shí)了這方種方法的有效性和安全性。據(jù)報(bào)道，相比于傳統(tǒng)手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)具有減輕疼痛，縮短住院時(shí)間，腸道功能恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)【17】.最近，日本的JCOG0404研究報(bào)道，腹腔鏡手術(shù)是一種可接受的治療選擇【18】。NCCN和ESMO指南中，腹腔鏡手術(shù)的適應(yīng)癥分為結(jié)腸癌和直腸癌。對于結(jié)腸癌，僅在有限的情況下推薦腹腔鏡手術(shù)，例如非局部進(jìn)展期腫瘤，沒有急性腸梗阻或穿孔。此外，必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生進(jìn)行。對于直腸癌，NCCN指南對一些究中關(guān)于開腹和腹腔鏡手術(shù)相似的短期和長期結(jié)果進(jìn)行了評論【19,20】。然而，一些其他研究表明腹腔鏡環(huán)周切緣陽性和直腸系膜切除不完整幾率較高【21,22】（譯者注：點(diǎn)擊“無間道4：腹腔鏡直腸癌劇情大反轉(zhuǎn)”）。因此，腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)可以考慮用于有限的病例，正如結(jié)腸癌那樣。在ESMO指南中，討論中描述“外科醫(yī)生應(yīng)該考慮他/她對該技術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，腫瘤的分期和位置以及患者因素，如肥胖和既往開腹手術(shù)史”【7】。JSCCR指南還建議在充分考慮到手術(shù)團(tuán)隊(duì)的腹腔鏡技術(shù)后，決定腹腔鏡手術(shù)的適應(yīng)證。期待更進(jìn)一步的對腹腔鏡手術(shù)技術(shù)的評估和標(biāo)準(zhǔn)化。

3.3 化療

CRC的化療包括預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的輔助化療和治療不可切除的晚期CRC的全身化療。在日本批準(zhǔn)用于CRC的抗癌藥物如表2所示。

表2 日本獲批的抗癌藥

3.3.1輔助化療

術(shù)后輔助化療是術(shù)后給予全身化療以預(yù)防CRC復(fù)發(fā)和改善接受R0切除后的患者的預(yù)后。 在所有三個指南（JSCCR，NCCN和ESMO）中，輔助化療的適應(yīng)癥為Ⅲ期的（TNM分類中的T1-4，N1-2，M0和日本分類中的T1-4，N1-3，M0）獲得R0切除的CRC。 對于Ⅱ期CRC患者，不建議對所有患者進(jìn)行輔助化療，但對于高?；颊邉t考慮進(jìn)行。在ESMO指南中，Ⅱ期高危的CRC患者被定義為具有以下臨床特征之一的患者：淋巴結(jié)獲取<12枚;分化差; 血管、淋巴管或神經(jīng)侵犯;="">

關(guān)于輔助化療的方案，氟尿嘧啶（5-FU）和奧沙利鉑（OX）聯(lián)合（FLOX，F(xiàn)OLFOX或CapeOX）輔助化療在無病生存（DFS）和總生存率（OS）方面顯示優(yōu)于單藥5-FU化療【23-25】。因此，NCCN和ESMO指南中，建議Ⅲ期CRC患者接受5-FU聯(lián)合OX（FLOX，F(xiàn)OLFOX或CapeOX），或者也可行卡培他濱（Cape）或氟尿嘧啶+/- 亞葉酸鈣的輔助治療。然而，鑒于奧沙利鉑經(jīng)常被報(bào)道的腹瀉或外周神經(jīng)毒性等副作用，這些聯(lián)合方案不應(yīng)適用于所有III期CRC患者。此外，對于老年（> 70歲）或高危II期的CRC患者，OX對DFS或OS的獲益尚未證實(shí)【26,27】。然而，口服抗癌藥物（替加氟-尿嘧啶+亞葉酸鈣[優(yōu)福定+亞葉酸鈣]和卡培他濱）作為CRC（不包括低位直腸癌）術(shù)后輔助治療的的非劣效性已被RCT試驗(yàn)證實(shí)【28-30】。日本的RCT也顯示替加氟 - 吉美嘧啶 - 奧替拉西鉀（S-1）作為III期結(jié)腸癌患者的輔助化療,非劣效于優(yōu)福定+亞葉酸鈣【31】。鑒于這些結(jié)果，在JSCCR指南中，除了OX聯(lián)合治療方案如FOLFOX和CapeOX，口服優(yōu)福定+亞葉酸鈣，卡培他濱和S-1也被推薦作為輔助化療，用于III期或高危CRC患者（表3）。

表3 各個地區(qū)輔助化療方案比較

關(guān)于輔助化療開始時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間，JSCCR指南建議在術(shù)后4-8周內(nèi)開始，并持續(xù)6個月。 ESMO指南中，輔助化療的起始時(shí)間被描述為“盡早”，從手術(shù)后第3周開始，最長延長到8至12周。盡管總治療持續(xù)時(shí)間也是建議6個月，但目前正在進(jìn)行更短的術(shù)后化療持續(xù)時(shí)間（3個月VS6個月）的前瞻性研究（輔助化療時(shí)間評估的國際性薈萃分析研究 IDEA研究）（譯者注：預(yù)計(jì)明年出版的日本大腸癌治療指南會采納IDEA研究的結(jié)果）。

3.3.2不可切除的晚期CRC的化療

對不可切除的晚期RC進(jìn)行全身化療的目的是通過延遲腫瘤增大延長生存時(shí)間和控制癥狀。治療策略的選擇取決于治療目標(biāo)（例如縮小腫瘤，控制進(jìn)展），腫瘤的臨床表現(xiàn)形式和特征（例如轉(zhuǎn)移是否限于或不限于肝臟和/或肺，是否存在進(jìn)展性疾病和RAS [該名詞衍生自“大鼠肉瘤”，細(xì)胞表面受體信號通路的重要組成部分]狀態(tài)）和患者因素（例如有癥狀性或無癥狀，合并癥的存在和轉(zhuǎn)化治療的潛力）。在本節(jié)中，我們將重點(diǎn)放在無法切除的晚期RC的一線化療方案上，并比較每個指南中描述的方案。大多數(shù)推薦的方案是相同的（如FOLFOX，F(xiàn)OLFIRI和CapeOX），而僅有一些細(xì)節(jié)不同，取決于患者分類（如在ESMO指南里用IRIS(伊立替康/S-1)，在NCCN指南中用納武單抗和派姆單抗）。在JSCCR和NCCN指南中，根據(jù)合并癥的存在和耐受化療的可能性，將不可切除的晚期CRC患者分為兩組：“適合高強(qiáng)度治療的患者”和“不適合高強(qiáng)度治療的患者”。相反，在ESMO指南中，患者被分為三組：“第1組”，針對肝臟或肺轉(zhuǎn)移，而不能R0（R1）切除的高強(qiáng)度治療; “第2組”，較高強(qiáng)度的治療;和“第3組”，非高強(qiáng)度治療/序貫治療。推薦的化療方案在每個指南和每組患者中都不同。細(xì)節(jié)總結(jié)在表4中。

表4 不可切除的晚期結(jié)直腸癌一線化療方案比較

關(guān)于三個指南的共同點(diǎn)，F(xiàn)OLFOX，F(xiàn)OLFIRI和CapeOX被列為常用一線標(biāo)準(zhǔn)方案，并且建議所有這些方案與分子靶向藥物一起聯(lián)合使用，如貝伐單抗(Bmab)，西妥昔單抗（Cmab）或帕尼單抗（Pmab）。如果RAS狀態(tài)是野生型，建議抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體藥物（Cmab或Pmab）聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI。如果RAS狀態(tài)是突變型，則選用貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX，F(xiàn)OLFIRI和CapeOX方案。在ESMO指南中，這些方案也推薦給第2組（適合較高強(qiáng)度治療組）的患者。在2016年修訂的JSCCR指南中，包括SOX +貝伐單抗，F(xiàn)OLFOXIRI +貝伐單抗，UFT + LV + 貝伐單抗，S-1 + 貝伐單抗和西妥昔單抗 / 帕尼單抗在內(nèi)的新方案被添加到推薦的一線化療方案列表中。在這些方案中，F(xiàn)OLFOXIRI+/-貝伐單抗也常見于另外兩個指南中。在ESMO指南中，F(xiàn)OLFOXIRI被推薦作為FOLFIRI / FOLFOX/抗EGFR抗體聯(lián)合方案的替代，也是KRAS突變腫瘤的首選方案【32】。 NCCN指南在討論部分引用了“Gono試驗(yàn)”和“HORG試驗(yàn)”。前者顯示FOLFOXIRI相比FOLFIRI有更好的無進(jìn)展生存期（PFS）（9.8個月vs 6.9個月; HR 0.63; P = .0006）和OS（22.6個月vs 16.7個月; HR 0.70; P = .032）【33】，而后者報(bào)告兩種方案的生存期無顯著差異（21.5個月vs19.5個月; P = .337），盡管FOLFOXIRI組的毒性往往更高，但是兩者毒性相關(guān)死亡率沒有顯著差異【34】。此外，NCCN指南還提到了“TRIBE試驗(yàn)”，該試驗(yàn)報(bào)告了FOLFOXIRI+貝伐單抗在PFS和反應(yīng)率方面相對FOLFIRI + 貝伐單抗的優(yōu)效性【35】，還有“OLIVIA試驗(yàn)”，其顯示了與FOLFOX + 貝伐單抗相比，F(xiàn)OLFOXIRI + 貝伐單抗改善了無法切除CRC肝轉(zhuǎn)移的R0切除率【36】。

不同的是，僅在ESMO指南中，IRIS方案（伊立替康+ S-1）被列為所有組患者的一線治療方案之一。 對于NCCN指南中“非強(qiáng)化治療組”的患者，nivolumab和pembrolizumab（均為新開發(fā)的抗程序性死亡1（PD-1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑）被加到建議中，特別是對于具有錯配修復(fù)基因-缺失 （dMMR）或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）特征的疾病。 最近的Ⅱ期研究評估了nivolumab和pembrolizumab對轉(zhuǎn)移性dMMR CRC患者的療效【37,38】。NCCN指南的一個典型特點(diǎn)是很早地反映了最近具有重大影響的臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

3.3.3 其他主題

NCCN和ESMO指南還包括對NRAS/BRAF突變的分析、進(jìn)展期腫瘤的的新輔助化療以及維持化療的指南。這些新主題尚未在JSCCR指南中描述，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了通過指南從各個地域獲得更新信息的重要性。

4.結(jié)論

我們回顧和比較了來自日本（JSCCR）、美國(NCCN)、歐洲(ESMO)等具有代表性的CRC治療指南。雖然其內(nèi)容的基本原則是相同的，但是有些細(xì)節(jié)在地域之間是不同的。在制定指南的過程中，不僅要考慮本地區(qū)的醫(yī)療狀況，還要考慮社會背景，如保險(xiǎn)制度和文化，因此，一個國家的指南不能簡單地適用于其他地區(qū)。同樣重要的是要考慮指南修訂頻率的差異。然而，借鑒世界各地區(qū)的指南可能有助于更精確和有效地考量我們自己的本土指南的細(xì)節(jié)和背景。

參考文獻(xiàn)

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136:E359–86.

2. Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, et al. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut. 2017;66:683–91.

3. Katanoda K, Matsuda T, Matsuda A, et al. An updated report of the trends in cancer incidence and mortality in Japan. Jpn J Clin Oncol. 2013;43:492–507.

4. Watanabe T, Muro K, Ajioka Y, et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2016 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2017. https:///10.1007/ s10147-017-1101-6. [Epub ahead of print].

5. Labianca R, Nordlinger B, Beretta GD, et al. Early colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):vi64–72.

6. Glimelius B, Tiret E, Cervantes A, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):vi81–8.

7. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2017;28:iv22–40.

8. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer.Ann Oncol. 2016;27:1386–422.

9. Balmana J, Balaguer F, Cervantes A, et al. Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):vi73–80.

10. Kitajima K, Fujimori T, Fujii S, et al. Correlations between lymph node metastasis and depth of submucosal invasion in submucosal invasive colorectal carcinoma: a Japanese collaborative study. J Gastroenterol. 2004;39:534–43.

11. Kudo S, Rubio CA, Teixeira CR, et al. Pit pattern in colorectal neoplasia: endoscopic magnifying view. Endoscopy. 2001;33:367–73.

12. Akiyoshi T, Watanabe T, Miyata S, et al. Results of a Japanese nationwide multi-institutional study on lateral pelvic lymph node.metastasis in low rectal cancer: is it regional or distant disease? Ann Surg. 2012;255:1129–34.

13. Sugihara K, Kobayashi H, Kato T, et al. Indication and benefit of pelvic sidewall dissection for rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2006;49:1663–72.

14. Amin MB, Edge S, Greene F, et al. AJCC Cancer Staging Manual. Cham, Switzerland: Springer International Publishing; 2017.

15. Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. The TME trial after amedian follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg. 2007;246:693–701.

16. Nagawa H, Muto T, Sunouchi K, et al. Randomized, controlled trial of lateral node dissection vs. nerve-preserving resection in patients with rectal cancer after preoperative radiotherapy. Dis Colon Rectum.2001;44:1274–80.

17. Hewett PJ, Allardyce RA, Bagshaw PF, et al. Short-term outcomes of the Australasian randomized clinical study comparing laparoscopic and conventional open surgical treatments for colon cancer: the ALCCaS trial. Ann Surg. 2008;248:728–38.

18. Kitano S, Inomata M, Mizusawa J, et al. Survival outcomes following laparoscopic versus open D3 dissection for stage II or III colon cancer (JCOG0404): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2:261–8.

19. Jeong SY, Park JW, Nam BH, et al. Open versus laparoscopic surgeryfor mid-rectal or low-rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN trial): survival outcomes of an open-label, non-inferiority,randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15:767–74.

20. Bonjer HJ, Deijen CL, Abis GA, et al. A randomized trial of laparoscopic versus open surgery for rectal cancer. N Engl J Med.2015;372:1324–32.

21. Stevenson AR, Solomon MJ, Lumley JW, et al. Effect of laparoscopic-assisted resection vs open resection on pathological outcomes in rectal cancer: the ALaCaRT randomized clinical trial. JAMA.2015;314:1356–63.

22. Fleshman J, Branda M, Sargent DJ, et al. Effect of laparoscopicassisted resection vs open resection of stage II or III rectal cancer on pathologic outcomes: the ACOSOG Z6051 randomized clinical trial. JAMA. 2015;314:1346–55.

23. Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABPC-07. J Clin Oncol. 2007;25:2198–204.

24. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004;350:2343–51.

25. Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol.2009;27:3109–16.

26. Yothers G, O’Connell MJ, Allegra CJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer: updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol. 2011;29:3768–74.

27. Tournigand C, Andre T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin

in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol. 2012;30:3353–60.

28. Lembersky BC, Wieand HS, Petrelli NJ, et al. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with intravenous fluorouracil and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin

Oncol. 2006;24:2059–64.

29. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med. 2005;352:2696–704.

30. Shimada Y, Hamaguchi T, Mizusawa J, et al. Randomised phase III trial of adjuvant chemotherapy with oral uracil and tegafur plus leucovorin versus intravenous fluorouracil and levofolinate in patients with stage III colorectal cancer who have undergone Japanese D2/

D3 lymph node dissection: final results of JCOG0205. Eur J Cancer.2014;50:2231–40.

31. Yoshida M, Ishiguro M, Ikejiri K, et al. S-1 as adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: a randomized phase III study (ACTS-CCtrial). Ann Oncol. 2014;25:1743–9.

32. Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines: Management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol.2012;23:2479–516.

33. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil,leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan(FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25:1670–6.

34. Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectalcancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from

the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer.2006;94:798–805.

35. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2014;371:1609–18.

36. Gruenberger T, Bridgewater J, Chau I, et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol. 2015;26:702–8.

37. Overman MJ, Kopetz S, McDermott RS, et al. Nivolumab _ ipilimumab in treatment (tx) of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with and without high microsatellite instability (MSIH):CheckMate-142 interim results. J Clin Oncol. 2016;34:3501–3501.

38. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372:2509–20.

39. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant tumours. 8th ed. Chichester, West Sussex, UK: Wiley-Blackwell; 2016.