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編譯：你知道，編輯：小菌菌、江舜堯。 原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)轉(zhuǎn)載。 導(dǎo)讀
宿主與微生物的相互作用是免疫系統(tǒng)發(fā)展的基礎(chǔ)。現(xiàn)代環(huán)境和生活方式的急劇變化導(dǎo)致了這一古老的進化過程的失衡，恰逢免疫介導(dǎo)的疾病（例如自身免疫性疾病，過敏性疾病和慢性炎癥性疾?。┘眲∩仙惹行枰谡衬ず推つw微生物群的背景下更好地了解這些疾病。這篇綜述討論了在有遺傳傾向的宿主中微生物群如何促進免疫介導(dǎo)疾病的易感性，引發(fā)和永續(xù)性的機制。最近在該領(lǐng)域做出了巨大貢獻的新研究是及時的，范圍從人類的宏基因組學(xué)研究，致生菌模型和體外系統(tǒng)中宿主與微生物相互作用的機理研究，到在免疫介導(dǎo)的疾病中具有更廣泛意義的分子機制研究，不一而足。我們專注于一般原則，例如違反免疫耐受性和屏障，導(dǎo)致腸道，口腔和皮膚微生物群促進免疫介導(dǎo)的疾病。最后，將探索靶向微生物群，屏障表面或宿主免疫系統(tǒng)以恢復(fù)耐受性和體內(nèi)平衡的治療途徑。 原名：Host–microbiota interactions in immune-mediated diseases 譯名：免疫介導(dǎo)疾病中宿主-微生物相互作用 期刊：Nature Reviews Microbiology IF：34.648 時間：2020.05.26 通訊作者：Martin A. Kriegel 通訊作者單位：耶魯大學(xué)免疫生物學(xué)系美國康涅狄格州紐黑文市 
免疫系統(tǒng)的發(fā)展不僅可以抵御病原體，還可以耐受有益的微生物群，這些微生物群可以與宿主共生。從免疫學(xué)的角度來看，這也許是最好的例證，這種范式不僅抑制了病理免疫反應(yīng)，還通過調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）識別了自身抗原和共生抗原。因此，在免疫穩(wěn)態(tài)下，免疫系統(tǒng)可以耐受有益的共生細菌，但在組織破裂或其他體內(nèi)穩(wěn)態(tài)干擾過程中又可以對這些相同的微生物群做出反應(yīng)。宿主抗原的自我非自我辨別是一個基本過程，它由明確定義的中樞和外周耐受機制建立和維持（插文1）。宿主免疫系統(tǒng)如何發(fā)展并對微生物群作出反應(yīng)仍然是人們對自我-非自我辨別的免疫學(xué)難題，人們對此知之甚少。概念1 免疫耐受的機制 免疫耐受機制是由胸腺和骨髓的中樞機制以及次級淋巴器官和免疫激活部位的外圍機制建立的。在胸腺中，與主要組織相容性復(fù)合體(MHC) I類和II類反應(yīng)的T細胞被積極地選擇生存，分別導(dǎo)致CD8+和CD4+ T細胞的選擇，與自身結(jié)合過于緊密的T細胞被消極地選擇生存和凋亡死亡。胸腺上皮細胞表達自身抗原，其表達受AIRE和FeZF2等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。骨髓中的B淋巴細胞也有類似的選擇過程。成熟的T細胞和B細胞進入外周后，受到額外的耐受機制，因為中樞耐受(即清除對自身反應(yīng)的發(fā)育細胞)是不完整的。明確的直接和間接機制確保逃逸到周圍的自體反應(yīng)淋巴細胞被抑制或清除。調(diào)節(jié)性T細胞積極抑制自體反應(yīng)淋巴細胞,也可以被細胞凋亡(如果反應(yīng)過度自我),無響應(yīng)(也稱為無力當收到信號1通過抗原受體沒有信號2共受體),或忽略自體抗原是否隱藏或僅表現(xiàn)在免疫特權(quán)部位如眼睛、胎盤或睪丸。當耐受性機制被破壞時，免疫介導(dǎo)的疾病就會在易遺傳的個體中發(fā)展。這些疾病的特點是免疫介導(dǎo)的組織損傷，其針對自身抗原（自身免疫），移植或輸注的抗原（同種免疫），吸入或攝入的無害環(huán)境因子（過敏反應(yīng)）或在沒有特定抗原的情況下（自發(fā)炎癥）（插文2）。概念2 免疫介導(dǎo)疾病的類別 過敏 一種無害的環(huán)境或飲食抗原可引發(fā)2型免疫反應(yīng)(包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、2類固有淋巴樣細胞、T輔助2細胞和IgE)，導(dǎo)致暴露組織的炎癥和損傷。如過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性哮喘和食物過敏。同種免疫 來自同一物種的非自身抗原觸發(fā)體液(抗體介導(dǎo))或細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細胞毒性和不相關(guān)生物組織或器官破壞。反之亦然，移植到宿主體內(nèi)的外來免疫細胞會攻擊和破壞宿主組織。例如，移植物抗宿主病、輸血反應(yīng)和器官移植排斥反應(yīng)。自身免疫 自身抗原被脫離耐受機制的自身反應(yīng)性T細胞和B細胞不當作靶向，導(dǎo)致抗體或細胞介導(dǎo)的組織損傷。根據(jù)主要影響一個或多個器官的臨床表現(xiàn)，可以將自身免疫分為器官特異性免疫和系統(tǒng)性免疫。例如，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(系統(tǒng)性例子)、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥和自身免疫性肝炎(器官特異性例子)。自體炎癥 在沒有感染因子的情況下，由于先天免疫細胞(中性粒細胞和巨噬細胞)的激活而導(dǎo)致組織損傷，從而導(dǎo)致自體炎癥。與自身免疫不同，損傷的發(fā)生沒有明顯的T細胞和B細胞參與或自身抗體。自身炎癥主要發(fā)生在單基因綜合征和crystal-driven疾病，如痛風(fēng)，但也發(fā)生在一些具有顯著自身炎癥成分的自身免疫性疾病(特別是炎癥性腸病和脊椎關(guān)節(jié)病)中，例如，家族性地中海熱和腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合征。慢性炎癥性疾病 由非感染性刺激(自身或外來)觸發(fā)的固有或適應(yīng)性免疫回路引起的持續(xù)過度炎癥而引起的組織損傷的廣義術(shù)語。炎癥易感性與遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。例如，由慢性自身免疫、同種免疫、過敏或自身炎癥引起的疾病。食物不耐受引起的自身免疫疾病 基因易感個體對飲食成分的不適當免疫反應(yīng)導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。這些疾病應(yīng)區(qū)別于獨立于免疫反應(yīng)的食物不耐受(例如，酶缺乏導(dǎo)致的乳糖不耐受)或復(fù)雜的非免疫超敏綜合征(例如，腸易激綜合征)的功能紊亂。與食物過敏的主要區(qū)別在于飲食抗原引起的適應(yīng)性免疫反應(yīng)的類型;例如，腹腔疾病。人們越來越認識到，微生物直接或間接地調(diào)節(jié)耐受性控制炎癥反應(yīng)的過程。這些反應(yīng)可能發(fā)生在屏障表面（例如，粘膜上皮）和周圍（例如，血液和非腸道器官），并可能對宿主產(chǎn)生持久的影響。因此，微生物群的豐度，功能或解剖定位的失調(diào)可導(dǎo)致耐受性喪失，繼而引起炎癥和免疫介導(dǎo)的病理學(xué)發(fā)展。最近的見解突出了宿主與微生物群之間異常的相互作用如何對免疫介導(dǎo)疾病的發(fā)展和解決產(chǎn)生病理影響。微生物群對免疫介導(dǎo)疾病的影響超出了微生物自然定植的屏障表面（即腸道，皮膚，肺和其他粘膜表面）的范圍，進而影響了諸如肝，腎，關(guān)節(jié)等非屏障器官的疾病。關(guān)節(jié)，肺，眼睛和大腦。特別是，在非腸道疾病方面取得了許多最新進展，這就是為什么本綜述主要關(guān)注導(dǎo)致非腸道免疫介導(dǎo)的疾病的宿主與微生物群的相互作用。例如，由于微生物群表達自身抗原序列或由于微生物群依賴性翻譯后修飾增加了自身抗原的免疫原性，自身抗原的耐受性會被破壞。在細胞水平上，免疫細胞從腸道向非腸道組織的遷移可能取決于微生物群。此外，某些腸道共鳴可轉(zhuǎn)移到腸道外，導(dǎo)致與非腸道組織中免疫細胞的異常相互作用，并破壞耐受性。這些和其他例子正在改變我們對宿主-微生物群關(guān)系如何影響免疫介導(dǎo)疾病的理解的范式。本綜述從宿主-微生物群免疫相互作用的進化概述開始，探討了當前對于微生物群如何促進免疫介導(dǎo)疾病的發(fā)展，維持，惡化和解決的認識。這些機制對未來圍繞微生物組的預(yù)防和治療方法具有影響，在本文中也著重指出。針對病原體的宿主防御是一個基本的生物學(xué)過程。原始防御反應(yīng)依賴于種系編碼的模式識別受體（如Toll樣受體（TLR））來識別和響應(yīng)保守的微生物模式，例如脂多糖（LPS）；這些系統(tǒng)是先天免疫力的組成部分。隨著多細胞真核生物的進化，選擇性壓力推動了次級反應(yīng)的發(fā)展，該次級反應(yīng)通過體細胞重組和突變在理論上可以識別任何形式的非自我，這些系統(tǒng)統(tǒng)稱為適應(yīng)性免疫。在脊椎動物中，先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)相互交流，目的是識別和消除非自我，同時將對自我的損害降至最低。隨著后生動物免疫系統(tǒng)的發(fā)展，對有益菌群的耐受性使該系統(tǒng)產(chǎn)生了反選擇壓力。經(jīng)過數(shù)千年的選擇和反選擇，后生動物已經(jīng)進化出高度專業(yè)化的系統(tǒng)，可以進行非自我識別，消除病原體和耐受有益微生物。間接證據(jù)表明，現(xiàn)代社會中免疫介導(dǎo)疾病的增加與宿主與其微生物群之間穩(wěn)態(tài)的破壞有關(guān)。微生物群有助于消化，代謝，器官發(fā)育以及免疫細胞和神經(jīng)分化，支持了與宿主生理學(xué)的古老進化聯(lián)系。某些微生物群，例如Alcaligenesspp.棲息在小鼠的派氏結(jié)，在非人類靈長類動物和人類種以誘導(dǎo)免疫成分（大多數(shù)分泌型IgA）來支持其在上皮屏障之外的定植。Alcaligenesspp.和其他淋巴組織殘留細菌通過誘導(dǎo)組織保護因子促進共生。其他諸如鼠分節(jié)絲狀細菌（SFB）則直接附著在小腸的上皮細胞上，誘導(dǎo)胃腸道免疫發(fā)展和針對病原體的宿主保護性免疫。在小鼠中，已經(jīng)證明，共生細菌還被樹突狀細胞攜帶到腸系膜淋巴結(jié)（MLN），在那里它們局部誘導(dǎo)宿主保護性免疫應(yīng)答。因此，宿主－菌群的共同進化導(dǎo)致了在MLNs中直接的腸道免疫相互作用，這些相互作用通過先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)促進共生。然而，大多數(shù)微生物群生活在粘液外層，并通過代謝產(chǎn)物，與微生物相關(guān)的分子模式（MAMPs）和抗原促進免疫發(fā)展和功能。任何這些共同進化的過程的破壞或失調(diào)都會導(dǎo)致炎癥和免疫介導(dǎo)的疾病。最后，抗生素的出現(xiàn)和衛(wèi)生條件的提高，改變了人類與外源和共生微生物的接觸方式。在過去的幾十年中，宿主與微生物相互作用的這種變化與免疫介導(dǎo)疾病的發(fā)病率上升之間存在聯(lián)系。這種聯(lián)系被稱為“衛(wèi)生假說”，將發(fā)達國家過去幾十年來免疫介導(dǎo)的疾病的迅速增加與宿主微生物多樣性的減少以及病原體（包括寄生蟲）的消除聯(lián)系起來，尤其是在生命早期。對衛(wèi)生學(xué)假說的支持來自以下觀察結(jié)果：在新生兒期減少微生物暴露（在人群中）或無菌狀態(tài)（在動物中）會在以后的生活中引發(fā)過敏性和自身免疫性疾病。盡管仍然缺乏關(guān)于人類的有力證據(jù)，但動物研究表明，帶有微生物群的新生兒定植有助于先天性和適應(yīng)性免疫發(fā)育，從而影響生命后期的炎癥控制。因此，衛(wèi)生假說將早期生命與微生物群的相互作用以及免疫介導(dǎo)的疾?。ㄈ邕^敏癥和自身免疫）聯(lián)系起來。2.腸屏障和其他的防火墻 防止對微生物群過度免疫反應(yīng)的最明顯方法是維持上皮屏障。然而，屏障需要選擇性地滲透以允許營養(yǎng)物質(zhì)進入宿主，并使有益微生物與免疫細胞相互作用以使其成熟和分化。粘膜屏障僅包含單層上皮細胞，但它被厚厚的粘液層和各種其他物理的（例如蠕動）和生化手段（例如分泌型IgA，抗菌肽的話，像α防御素和C型凝集素，和溶菌酶）隔離保護著。屏障功能的調(diào)控通過嚴格復(fù)雜的細胞生物學(xué)過程得以維持的。多種微生物信號可部分地通過先天性和適應(yīng)性免疫信號促進腸穩(wěn)態(tài)，屏障完整性和免疫成熟。例如，必須通過TLR途徑激活滋補微生物，以維持腸道屏障的穩(wěn)態(tài)并保護小鼠免受微生物群依賴的結(jié)腸炎。同樣，通過胞內(nèi)先天免疫傳感器的另一個家族，即核苷酸結(jié)合的寡聚化域（NOD）樣受體（如NOD1）對于鼠源腸相關(guān)淋巴組織的成熟和維持是必不可少的。此外，與小鼠腸道上皮細胞的共生相互作用誘導(dǎo)了諸如血清淀粉樣蛋白A等因子，這些因子是腸道T輔助細胞17（TH17）細胞適應(yīng)性免疫發(fā)展所必需的。然而，另一個影響適應(yīng)性免疫成熟的共生例子是微生物群來源的短鏈脂肪酸（SCFAs）促進抗炎環(huán)境誘導(dǎo)Treg細胞并促進小鼠內(nèi)穩(wěn)態(tài)。適應(yīng)性調(diào)節(jié)機制的喪失，屏障功能障礙或先天性免疫缺陷都會導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的腸道疾病。腸屏障的宿主-微生物群穩(wěn)態(tài)的破壞增加了對微生物群旺盛的免疫反應(yīng)的可能性，從而促進了炎癥性腸病（IBD）。同樣，在這種情況下，可能會對飲食成分產(chǎn)生異常反應(yīng)，從而引起食物過敏和腹腔疾病。導(dǎo)致這種屏障完整性破壞的宿主－菌群相互作用尚待確定。針對腸道共生體的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)也可能在腸道外部器官中發(fā)生。解剖學(xué)與腸道連接的器官（特別是胰腺和肝臟）最有可能直接受到腸道菌群及其產(chǎn)物的影響。從原始腸的胰腺解剖學(xué)發(fā)展導(dǎo)致腹膜后定位和與腸腔的功能性連接。這使得胰腺特別容易受到腸道微生物移位的影響，在模型中從而促進1型糖尿?。?/span>T1D）和自身免疫性胰腺炎。同樣，肝臟和膽管系統(tǒng)在解剖學(xué)上都源自原始腸管，因此容易直接受到微生物群的影響。突破了容易受到腸道微生物免疫刺激的腸道上皮，血管或淋巴屏障之后，肝臟和MLNs都充當了“防火墻” 。因此，在解剖學(xué)上連接到腸道的器官，特別是胰腺和肝臟，可能會受到微生物群依賴性自身免疫的影響，并在各種非腸道器官中充當全身性自身免疫疾病的放大器。最近腸-肝軸在免疫病理學(xué)中的作用是很突出的，腸上皮屏障破壞的實例導(dǎo)致了肝和全身性免疫病理學(xué)。這些包括Enterococcusgallinarum從小鼠小腸轉(zhuǎn)移到MLNs，肝臟，以及隨著時間的推移到脾臟以及通過各種機制驅(qū)動器官特異性和全身性自身免疫（圖1）。
圖1 Enterococcus gallinarum的易位通過多種機制促進器官特異性和全身性自身免疫
微生物群與免疫介導(dǎo)疾病之間存在著多種聯(lián)系。在多種不相關(guān)的免疫介導(dǎo)疾病中，相同的病理細菌可能由于自身免疫過程中共同的免疫通路受到影響而引發(fā)炎癥反應(yīng)。一個自身免疫性病程(E. gallinarum)的例子和它如何導(dǎo)致打破免疫耐受的描述。顯示的是鞭毛細菌含有DNA、RNA、噬菌體和代謝物，它們能在進入內(nèi)臟器官時介導(dǎo)宿主的某些作用。轉(zhuǎn)位到肝臟促進與自身免疫性肝病(自身免疫性肝炎和潰瘍性大腸桿菌相關(guān)的原發(fā)性硬化性膽管炎)相關(guān)的器官特異性炎癥。此外，自身抗原(β-2糖蛋白I (β-2GPI)和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV) gp70)的誘導(dǎo)和先天免疫刺激(例如漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs))促進系統(tǒng)性自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征)。類似地，在次級淋巴樣器官中，通過直接與抗原呈遞細胞或代謝產(chǎn)物(如芳香化合物受體(AhR)配體(可能還有ATP))相互作用誘導(dǎo)T輔助因子17 (TH17)和T濾泡輔助因子(TFH)細胞，可促進系統(tǒng)和器官特異性自身免疫。交叉反應(yīng)，如其他共生體細菌(見正文)和表位的蔓延，可能有助于E. gallinarum易位誘導(dǎo)的RNA和雙鏈DNA (dsDNA)自身抗體。屏障滲漏是由E. gallinarum通過未明確的途徑引起的，這可能涉及toll樣受體7 (TLR7)的觸發(fā)，一種最近被證明改變屏障功能的受體。E. gallinarum定植下調(diào)了小腸內(nèi)的緊密連接蛋白 (occludin, junctional adhesion molecule-A(JAM-A)和claudins)。最后，某些 E. gallinarum菌株也具有抗腫瘤活性，這與通過鞭毛蛋白觸發(fā)的TLR5有關(guān)。這種細菌在人體內(nèi)易位的證據(jù)由系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和自身免疫性肝炎的個體的肝活檢中存在E.gallinarum DNA來支持證明并且在人的原代肝細胞中的E. gallinarum激活的類似途徑與鼠相似。影響人類自身免疫性疾病的細菌易位的進一步支持來自人類類器官和鼠類致生菌的研究，該研究利用了潰瘍性結(jié)腸炎和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者的糞便樣本。在這種情況下，人類肺炎Klebsiellapneumoniae分離株顯示出與其他人類致病菌的協(xié)同作用，以促進無菌小鼠的PSC。肺炎Klebsiellapneumoniae會破壞人類類器官的上皮屏障，并轉(zhuǎn)移到小鼠的腸屏障之外，從而驅(qū)動TH17炎癥反應(yīng)。有趣的是，這項研究還鑒定了E. gallinarum是一種人類腸道易位病原體，它支持以下的觀點：這些易位細菌通過誘導(dǎo)致病性TH17細胞協(xié)同促進自身免疫性肝病，例如自身免疫性肝炎和PSC，從而有助于肝膽損傷。自身免疫的系統(tǒng)性蔓延到未被易位病原體定植的器官可能是由免疫復(fù)合物以及與內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERVs）的相互作用介導(dǎo)的（下文進一步討論）。此外，在移植物抗宿主病模型中，腸道細菌易位也可影響同種免疫（專欄2），這可以通過腸道菌群來源的SCFAs減輕。重要的是，宿主-腸道微生物群的相互作用不僅限于腸-肝軸，還可能影響其他器官系統(tǒng)，例如神經(jīng)系統(tǒng)。腸道菌群的系統(tǒng)性影響通過所謂的腸-腦軸傳達至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這可以影響動物的宿主功能等基本功能。腸道微生物的作用是由微生物代謝產(chǎn)物，神經(jīng)遞質(zhì)以及免疫和神經(jīng)元信號傳導(dǎo)介導(dǎo)的，但是尚未發(fā)現(xiàn)活菌向大腦的轉(zhuǎn)移。這個過程將需要突破腸道和大腦的障礙。有趣的是，血腦屏障與小鼠的腸屏障具有結(jié)構(gòu)和功能上的相似性，影響腸屏障功能的微生物代謝產(chǎn)物也會改變鼠的血腦屏障。這些過程可能影響小膠質(zhì)細胞的發(fā)育和功能，并影響神經(jīng)免疫炎癥和自身免疫。影響這些系統(tǒng)的確切微生物和代謝產(chǎn)物定義不清，與人類的關(guān)聯(lián)研究也很少。但是，新興機制將在下面進一步討論。3.口腔菌 口腔是另一個黏膜部位，攜帶著多種依賴性微生物群。眾所周知，定居在此部位的共生生物會造成口腔健康和炎癥。例如，口腔疾病會導(dǎo)致TH17介導(dǎo)的牙周炎癥和骨質(zhì)流失。此外，口腔微生物群也與全身性炎癥性疾病有關(guān)。在人類風(fēng)濕病中，一個廣為研究的例子是Aggregatibacteractinomycetemcomitans，它是一種通過毒素促進類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中自身抗原瓜氨酸化的口服藥物。Porphyromonasgingivalis，一種在牙周炎中已確立的病原體，也與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)，并且牙齒和關(guān)節(jié)破壞之間的相似性提示了在侵蝕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中具有致病作用。有趣的是，盡管數(shù)量很少，但是口服共生生物也可以在健康個體中定居于人的胃腸道。但是，包括Fusobacteriaceae科和Veillonellaceae科在內(nèi)的許多口腔菌在患有潰瘍性結(jié)腸炎，PSC，長期質(zhì)子泵抑制劑的胃食管反流病，酒精中毒和IBD的患者等一些疾病患者的糞便微生物中含量增加。利用來自克羅恩氏病個體的唾液微生物群和唾液來源的肺炎K.pneumoniae的分離株進行的無菌動物的研究中足以誘發(fā)嚴重的粘膜炎癥反應(yīng)。類似地，Actinomycesmassiliensis，一種表達人類紅斑狼瘡自身抗原Ro6的菌（在接下來被討論），在患有SLE的個體中被轉(zhuǎn)移到腸道。因此，腸道中某些口腔粘膜的不當定植可能會導(dǎo)致或觸發(fā)自身免疫。4.皮膚菌 廣泛的流行病學(xué)證據(jù)表明，在特應(yīng)性疾?。ㄈ缣貞?yīng)性皮炎和哮喘）的發(fā)展過程中，微生物群失調(diào)。所有的屏障表面，特別是皮膚，都具有局部的生態(tài)位，這些生態(tài)位具有獨特的細菌群落，因此可能影響局部和全身的免疫反應(yīng)。出生時，皮膚屏障主要由Treg細胞控制并且需要暴露于共生體才能培養(yǎng)對這些微生物的耐受性。鼠記憶性Treg細胞優(yōu)先聚集在毛囊中，這是富含脂質(zhì)的厭氧菌的定植部位，而Treg細胞的積累取決于毛囊的發(fā)育和暴露的共生體。類似于暴露共生體后持續(xù)產(chǎn)生的皮膚Treg細胞，與皮膚病理細菌和病原體的相互作用可以促進類似的皮膚駐留效應(yīng)記憶種群。這些事件可能會形成區(qū)域“經(jīng)驗圖”，顯示一生中暴露微生物和環(huán)境抗原。區(qū)域性營養(yǎng)不良可能部分解釋炎癥性皮疹（如特應(yīng)性皮炎）的特征性解剖分布。這種區(qū)域性“記憶”也可能存在于粘膜部位，例如肺部，但目前尚未得到充分研究。觀察發(fā)現(xiàn)，早期生活于人體皮膚微生物群的相互作用的重要性通過觀察新生兒窗口期皮膚營養(yǎng)不良得到證明，如發(fā)生在否婦產(chǎn)后的最初幾周，這與以后生活中過敏和炎癥反應(yīng)的風(fēng)險增加有關(guān)。生命早期暴露于保護性皮膚病如表皮葡萄球菌會引發(fā)致耐受性的Treg細胞，并導(dǎo)致特定病灶的皮膚駐留記憶和效應(yīng)T細胞，它們也促進先天微生物防御和傷口愈合。組織特異性Treg細胞功能的缺失導(dǎo)致TH2細胞介導(dǎo)的傷口愈合途徑的組成性活化，從而導(dǎo)致小鼠特應(yīng)性皮炎樣表型，其特征是皮膚中的IL-5，IL-13和嗜酸性粒細胞過多，并通過機械地將衛(wèi)生假說與人類特應(yīng)性皮炎中TH2激活異常聯(lián)系起來。保護性人類共生體如表皮葡萄球菌缺乏皮膚定植進一步與金黃色葡萄球菌的生長有關(guān)，這加劇了特應(yīng)性皮炎的皮膚炎癥。特應(yīng)性皮炎的特征是遺傳性皮膚屏障缺陷，其導(dǎo)致微生物營養(yǎng)不良和金黃色葡萄球菌過度生長。而且，葡萄球菌的不同物種和菌株之間存在直接競爭。因此，葡萄球菌屬菌種失調(diào)似乎是特應(yīng)性皮炎中皮膚屏障受損的原因和結(jié)果。通過跨皮膚屏障轉(zhuǎn)移到表皮下隔室的微生物觸發(fā)炎癥的概念已被最低限度的研究但可能促進特應(yīng)性皮炎。特應(yīng)性皮炎主要與TH2表型有關(guān)，盡管某些人還患有TH17細胞介導(dǎo)的炎癥，特別是患有早發(fā)性小兒特應(yīng)性皮炎和IgE水平高的人。盡管酵母共生的Malassezia spp.在特應(yīng)性皮炎中的作用存在爭議。 Malasseziaspp.定植受TH17細胞免疫調(diào)節(jié)，發(fā)現(xiàn)患有特應(yīng)性皮炎的個體的記憶性CD4+ T細胞對于Malasseziaspp.具有更多的應(yīng)答，CCR6 +群體產(chǎn)生IL-17，CCR6–群體產(chǎn)生IL-4和IL-5。共生的Malassezia spp.在其他炎癥性皮膚?。ɡ缰缧云ぱ祝┲芯哂幸阎淖饔?，但也可能導(dǎo)致一部分特應(yīng)性皮炎人的發(fā)炎。最近的工作也通過易感性個體中的抗原交叉反應(yīng)揭示了皮膚共生體在自身免疫性疾?。ㄈ?/span>SLE）中的作用?；加?/span>SLE和Sj?gren綜合征的人通常會產(chǎn)生針對進化上保守的RNA結(jié)合蛋白Ro60的抗體，也稱為Sj?gren's綜合征相關(guān)抗原A。由于其在整個物種中的進化保守性，包括人皮膚共生Pseudopropionibacteriumpropionicum（以前稱為Propionibacteriumpropionicum）在內(nèi)的多種流行共生體都表達了與人Ro60具有高度序列同源性的Ro60直向同源物?？?/span>Ro60陽性狼瘡患者的血清免疫沉淀了共生Ro60核糖核蛋白，而人類狼瘡T細胞克隆則與人共生Ro60肽和蛋白質(zhì)發(fā)生了反應(yīng)。產(chǎn)生Ro60的腸道共生體定植于無菌小鼠中發(fā)展了T和B細胞Ro60反應(yīng)性的類似狼瘡腎炎的腎小球免疫復(fù)合物沉積。因此，與主要自身抗原的共生直系同源物交叉反應(yīng)性誘導(dǎo)并維持全身性自身免疫。鑒于P.propionicum的分布與在這種情況下看到的皮疹的分布相似，P.propionicum在亞急性皮膚性紅斑狼瘡個體的皮膚活檢組織中富集，因此該過程也可能驅(qū)動局部自身免疫炎癥，如在亞急性皮膚性紅斑狼瘡中所見。同樣，在其他局部皮膚微環(huán)境中對共生體的自身免疫反應(yīng)可以解釋在多種皮膚疾病中出現(xiàn)的典型皮疹。腸-皮膚軸也可能有助于皮膚自身免疫。白癜風(fēng)是一種T細胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，可導(dǎo)致皮膚黑素細胞減少和隨后的色素丟失。在白癜風(fēng)的小鼠模型中，觀察到口服抗生素氨芐西林（而非新霉素）的治療會加速皮膚和毛發(fā)脫色的開始和擴展，這表明特定腸道細菌群落的改變會影響疾病的活動。抗生素對皮膚微生物沒有什么影響，但是改變了腸道微生物并減少了皮膚中的T細胞數(shù)量。同樣，新生兒口服抗生素可通過增加產(chǎn)生皮膚IL-22的γδ+ T細胞促進鼠模型中的牛皮癬。這些研究支持腸道菌群在皮膚炎性疾病中的作用。皮膚-腸軸似乎也具有生物學(xué)上的相關(guān)性。在先天性免疫刺激（使用TLR7激動劑咪喹莫特）誘導(dǎo)的皮膚牛皮癬樣炎癥模型中，與沒有皮膚炎癥的對照動物相比，腸道的化學(xué)刺激導(dǎo)致了結(jié)腸炎加重。然而，尚不清楚對腸道的影響是否可能是由于動物將咪喹莫特從皮膚上舔下來引起的。如果將來的對照研究支持這些發(fā)現(xiàn)，則表明不僅存在腸道-皮膚軸，而且腸道與皮膚之間也存在交流。另外，機械性皮膚損傷易導(dǎo)致小鼠胃腸肥大細胞擴增也支持了這一范例。5.呼吸菌群和腸-肺軸 肺血-空氣屏障和微生物群落定植也涉及免疫介導(dǎo)的疾病。新生小鼠暴露于屋塵螨過敏原后，會增多氣道嗜酸性粒細胞，釋放出TH2細胞因子，隨著肺中細菌負荷的增加而減弱。在另一種過敏性哮喘模型中，無菌小鼠的肺中不變自然殺傷性T細胞水平也會升高，從而產(chǎn)生TH2細胞因子IL-4和IL-13，以應(yīng)對霧化的卵白蛋白產(chǎn)生。新生小鼠中微生物菌群定植可以逆轉(zhuǎn)過敏反應(yīng)，而成年小鼠則不能。因此，氣道高反應(yīng)性與TH2細胞偏倚，類似于過敏性哮喘，是在出生時最強，并且由于暴露于不同的區(qū)域微生物時而減弱。先天性TH2細胞偏倚的原因尚不清楚，但可能與我們的進化歷史有關(guān)，TH2細胞反應(yīng)對于保護機體免受寄生蟲和有害環(huán)境物質(zhì)的侵襲以及組織修復(fù)都是至關(guān)重要的。除了抑制TH2細胞反應(yīng)外，兒童早期的健康共生呼吸菌群還可以抵抗病毒感染，這是過敏性哮喘發(fā)展的另一個危險因素。腸-肺軸是使微生物群影響免疫介導(dǎo)疾病的另一種機制。腸道菌群失調(diào)與哮喘風(fēng)險相關(guān)，并且在患有小船風(fēng)險的嬰兒的腸道中，在新生鼠定植的群落減少可以保護小鼠免受卵蛋白誘導(dǎo)的過敏性哮喘。在腸道中已經(jīng)廣泛研究了腸道微生物代謝產(chǎn)物（特別是纖維發(fā)酵的SCFAs）的保護作用。腸道菌群衍生的代謝產(chǎn)物也影響遠處的器官，包括肺部，可通過降低TH2細胞因子的水平和增加Treg細胞的數(shù)量來保護宿主免受哮喘的侵害。此外，小鼠母體飲食中的SCFAs已顯示出對后代過敏性氣道疾病的保護作用，部分原因是胎兒肺中基因表達的改變。關(guān)聯(lián)的人體研究與小鼠模型中的這些發(fā)現(xiàn)一致：糞便中丁酸水平最高的1歲兒童在3-6歲時發(fā)生過敏性疾病的風(fēng)險顯著降低。盡管尚未將腸道微生物直接轉(zhuǎn)移到肺中與哮喘相聯(lián)系，但由于擬桿菌和腸球菌的轉(zhuǎn)移這在機械上可能是合理的。在膿毒癥的背景下，已經(jīng)觀察到從下消化道到肺的變化。腸道寄生蟲感染是另一種通過誘導(dǎo)TH2細胞和IgE引起的腸-肺軸的潛在介質(zhì)，可以部分解釋在蠕蟲接觸率低的發(fā)達國家中的特應(yīng)性疾病的高發(fā)生率的原因。僅兒童期鉤蟲感染與哮喘未來發(fā)展的讓步比為0.5（即概率降低一半）。此外，重組鉤蟲抗炎蛋白2的給藥可通過誘導(dǎo)Treg細胞保護卵白蛋白誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性。除了直接的免疫激活，鼠蠕蟲感染似乎還會通過改變腸道菌群來進一步影響哮喘的風(fēng)險，從而導(dǎo)致SCFAs產(chǎn)生和肺Treg細胞的增加。關(guān)聯(lián)研究表明，蠕蟲感染可促進腸道細菌的多樣性，從而保護人類免受哮喘的侵害。因此，特應(yīng)性疾病的衛(wèi)生假說可能與保護性定植和感染有關(guān)，它們介導(dǎo)了局部和遠處組織中的免疫-微生物相互作用。6.基因，環(huán)境和菌群 6.1 基因和菌群的相互作用 免疫介導(dǎo)的疾病通常是多因素的，并且遵循多步發(fā)病機制（圖2）。
圖2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡和1型糖尿病的多步發(fā)病機制，微生物作為起始和傳播因子參與的范例
遺傳學(xué)是慢性免疫介導(dǎo)的疾病基礎(chǔ)，但是環(huán)境表型和菌群失調(diào)是滲透性疾病表型所必需的。明確的宿主遺傳關(guān)聯(lián)已在人類自身免疫中得到了表征，最顯著的是人類白細胞抗原（HLA）多態(tài)性，還包括先天性和適應(yīng)性免疫途徑中的其他基因。對支持雙重研究和無癥狀攜帶者的風(fēng)險基因變異的疾病穿透性外顯率需要其他因素。當在小鼠中進行測試時，只有極少的中樞耐受性缺陷被認為與微生物群或環(huán)境信號無關(guān)。然而，人類單基因表型的嚴重性和臨床異質(zhì)性很可能也受到微生物群的調(diào)節(jié)。多基因疾病總是被微生物群修飾。先天或適應(yīng)性免疫基因功能的改變導(dǎo)致依賴于微生物群的動物模型中炎癥表型的出現(xiàn)。例如，腫瘤壞死因子α（TNFα）誘導(dǎo)的蛋白3（TNFAIP3，編碼蛋白A20）或自噬相關(guān)基因ATG16L1，IBD風(fēng)險因素和先天性炎癥的重要調(diào)節(jié)子對結(jié)腸炎的易感性被證明受腸道菌群的影響。同樣，攜帶自身免疫易感性主要組織相容性復(fù)合體（MHC）單倍型（例如HLA-B27）僅在用有微生物群的嚙齒動物模型中導(dǎo)致了腸道和關(guān)節(jié)炎性疾病。相反，某些MHC多態(tài)性可以選擇免疫介導(dǎo)疾病中的保護性微生物群。此外，TLR7途徑或ATP門控的陽離子通道P2X7受體的遺傳改變會影響宿主免疫力和腸屏障功能，從而增加了對微生物易位和自身免疫的敏感性。這些僅是示例，以說明在微生物群的環(huán)境中遺傳風(fēng)險因素易導(dǎo)致免疫疾病的各種情況。6.2 環(huán)境影響自免疫和菌群 藥物，特別是抗生素，是作為一種明顯“環(huán)境”因素來顯著影響人類微生物組。眾所周知，抗生素分別影響自身免疫和過敏性疾病模型的發(fā)生率或嚴重性。在人類中，趣聞的研究表明，某些抗生素可能會產(chǎn)生類似的效果。重要的是，有一些眾所周知的例子，其中非抗生素藥物通過腸道菌群影響免疫介導(dǎo)的疾病。例如，柳氮磺吡啶是一種前藥，在風(fēng)濕性疾病中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用之前，需要先由腸道微生物組激活。在許多其他藥物中，這種轉(zhuǎn)化最近已被映射到人類微生物組。此外，腸道菌群會產(chǎn)生競爭性代謝產(chǎn)物，從而影響醋氨酚（也稱為對乙酰氨基酚）的肝代謝，對乙酰氨基酚是廣泛用于各種炎癥性發(fā)熱疾病的輔助藥物。其他藥物具有已知的抗菌活性，但通常用于全身性自身免疫疾病，最著名的是羥氯喹，一種抗瘧疾藥物。尚不清楚該藥物是否通過其對細菌或真菌微生物群的抗微生物作用而部分地作用于宿主，但是鑒于其已知的作用方式，這是可能的。除藥物外，飲食也是重要的環(huán)境變量，廣泛影響免疫系統(tǒng)和微生物群。日糧中纖維，色氨酸或脂肪酸含量的變化可通過多種機制調(diào)節(jié)免疫介導(dǎo)的疾病。低膳食纖維與微生物群減少有關(guān)，微生物群能夠?qū)⑸攀忱w維發(fā)酵成SCFAs，從而通過G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)致耐受性機制。相反，在各種模型中，膳食纖維的增加與SCFAs產(chǎn)生的增加相關(guān)，從而導(dǎo)致調(diào)節(jié)性免疫反應(yīng)以及針對過敏反應(yīng)和炎癥的保護。此外，飲食敏感的乳酸桿菌菌種可以保護神經(jīng)炎癥（如下所述），但也可以通過I型干擾素反應(yīng)促進炎癥和抗病毒免疫，從而根據(jù)I型干擾素的作用調(diào)節(jié)自身免疫性疾病，例如，促進SLE或改善動物模型中的多發(fā)性硬化癥。在易患狼瘡的宿主中，致病性Lactobacillusreuteri菌株被高抗性淀粉飲食所抑制，該飲食被發(fā)酵成SCFAs，從而限制了Lactobacillusreuteri的生長并降低腸道通透性。盡管纖維和相關(guān)的SCFAs已成為免疫介導(dǎo)疾病中宿主與微生物群落相互作用的主要焦點，但其他飲食成分對微生物群落的影響仍需進一步研究。例如，鹽是影響免疫過程的意想不到的食品添加劑。氯化鈉通過一種稱為血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1（SGK1）的離子通道激活激酶增加了與TH17細胞介導(dǎo)的自身免疫的誘導(dǎo)相聯(lián)系。重要的是，飲食中的鹽已顯示出通過腸道菌群對宿主起作用，特別是通過減少小鼠中的鼠源乳酸桿菌，進而促進TH17細胞的誘導(dǎo)并加劇模型的多發(fā)性硬化癥。化學(xué)或物理環(huán)境因素對宿主-微生物群落相互作用的影響也已進行了最低限度的研究。例如，由于紫外線（UV）會改變抗菌肽，因此陽光照射可能具有多效性。另外，紫外線可能直接作用于皮膚微生物。有趣的是，由人類皮膚共生的P. propionicum表達的人類狼瘡相關(guān)自身抗原Ro60的直向同源物傳達了對環(huán)境細菌的輻射抵抗力。 P. propionicum在亞急性皮膚狼瘡病變中是豐富的，并顯示出與抗人Ro60呈交叉反應(yīng)的T細胞克隆和自身抗體的反應(yīng)性。因此，紫外線輻射可選擇皮膚上的抗輻射病原體，從而增加遺傳易感人群皮膚自身免疫的可能性。吸煙與紫外線相似，對宿主和微生物群都有多效性。與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的一個特殊例子是，吸煙的瓜氨酸可以使類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的自身抗原產(chǎn)生，如上文所述，口服病原性A.actinomycetemcomitans也促進了這一過程。尚不清楚吸煙引起的呼吸微生物群是否會導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制。衛(wèi)生和生活方式的差異會影響微生物群的組成，進而改變自身免疫性和特應(yīng)性。地理上相近但文化差異的國家芬蘭和愛沙尼亞（T1D發(fā)生率較高）與俄羅斯（T1D發(fā)生率較低）相比，T1D發(fā)生率差異就是最好的例證。 LPS的差異，特別是擬桿菌（Bacteroides spp） LPS與大腸桿菌LPS在機械上與自身免疫性糖尿病的外顯力的顯著差異相關(guān)。與擬桿菌屬相比，在俄羅斯兒童中普遍存在的大腸桿菌LPS強烈激活先天免疫。大腸桿菌LPS在芬蘭和愛沙尼亞兒童中是豐富的，被認為可以促進耐受性并預(yù)防自身免疫。最近顯示，在衛(wèi)生和微生物群方面存在類似的地區(qū)差異，可以隔離與哮喘防護，符合衛(wèi)生學(xué)假設(shè)。 最后，應(yīng)注意，除這些環(huán)境因素外，性激素還可影響腸道菌群，從而影響自身免疫。從同一小鼠品系的雄性小鼠中獲得微生物群的具有自身免疫傾向的雌性無菌小鼠，可保護其不進展為胰島細胞自身免疫。仍然需要大量了解，特定微生物群如何影響鼠類自身免疫的一種可能性是通過適度提高血液中的睪丸激素水平，進而影響免疫反應(yīng)，但不影響女性的生殖發(fā)育和健康。最終，環(huán)境因素，性激素和微生物群之間的聯(lián)系仍有待在精心設(shè)計的涉及免疫介導(dǎo)疾病的個體的縱向研究中進行評估。7.菌群和免疫耐受
正如前面章節(jié)所總結(jié)的，遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)和環(huán)境因素導(dǎo)致免疫失調(diào)和外周耐受性的破壞，從而導(dǎo)致對微生物群和菌群失調(diào)的異常免疫反應(yīng)。這些影響可能發(fā)生在幼兒時期，也可能在青春期后的荷爾蒙變化期間觸發(fā)，那時許多免疫介導(dǎo)的疾病都出現(xiàn)。根據(jù)衛(wèi)生假設(shè)，一個不正常的微生物群也可能遺傳給后代，并可能導(dǎo)致免疫介導(dǎo)疾病的迅速增加。重要的是,菌群失調(diào)本身通過各種機制教唆特異表達免疫反應(yīng),包括輔助T細胞偏態(tài),旁位激活,抗原決定部位蔓延,交叉反應(yīng)性和雙T細胞受體(TCR)刺激(圖3),
圖3 在免疫性疾病的發(fā)病機制中，病理生物與宿主的免疫相互作用
圖3說明：自身免疫性疾病分為腸相關(guān)疾病、非腸相關(guān)疾病和免疫特權(quán)疾病。非細菌觸發(fā)、過敏或異基因炎癥性疾病以及有益共生體的丟失未被顯示。與腸道相關(guān)的器官是肝臟，肝臟直接由血液和腸道微生物代謝產(chǎn)物通過門靜脈提供，胰腺則接受來自gut的淋巴引流。宿主菌群的相互作用被幾個屏障隔開，即腸上皮屏障、腸淋巴屏障(GLB)、腸血管屏障(GVB)、血腦屏障(BBB)和血視網(wǎng)膜屏障(BRB)，后兩者導(dǎo)致了大腦和眼睛的免疫優(yōu)勢地位。其機制包括細菌易位、先天免疫激活、T輔助細胞偏態(tài)、與自身抗原的交叉反應(yīng)和翻譯后修飾，以及雙T細胞受體(TCRs)識別微生物抗原和自身抗原。沒有顯示的是表位擴散和旁位激活，這可能發(fā)生在所有情況下，當病理細胞轉(zhuǎn)移到內(nèi)部器官。a腸相關(guān)器官。Enterococcus gallinarum轉(zhuǎn)移到肝臟可促進自身免疫性肝炎，并與Klebsiella pneumoniae 和Proteus mirabilis一起通過包括TH17分化在內(nèi)的多種機制促進原發(fā)性硬化性膽管炎。肝芳基烴受體(AhR)和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)的誘導(dǎo)也有助于系統(tǒng)性的抗ERV反應(yīng)涉及鼠狼瘡腎炎(一種非腸道相關(guān)器官)。在小鼠I型糖尿病中，Leptotrichia goodfellowii可與自身抗原胰島特異性葡萄糖-6-磷酸酶催化亞基相關(guān)蛋白(IGRP)發(fā)生交叉反應(yīng)。在小鼠I型糖尿病中，未定義的微生物群移位到胰腺淋巴結(jié)并激活NOD2，而來自微生物群的NOD1配體的移位導(dǎo)致自身免疫性胰腺炎。b非腸相關(guān)器官。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型中，E. gallinarum 和 Lactobacillus reuteri轉(zhuǎn)移到腸系膜淋巴結(jié)(MLNs)、肝臟和脾臟，從而激活先天(漿細胞樣樹突狀細胞(pDC))途徑。E. gallinarum在紅斑狼瘡中還刺激T輔助濾泡(TFH)和自身抗體的產(chǎn)生。Ro60同源表達菌在狼瘡中啟動Ro60自身免疫反應(yīng);腸道中的Bacteroides thetaiotaomicron、口腔或腸道中的Actinomyces massiliensis and Corynebacterium amycolatum，可能導(dǎo)致紅斑狼瘡以外的干燥綜合征，而Pseudopropionibacterium propionicum通過交叉反應(yīng)導(dǎo)致亞急性皮膚紅斑狼瘡。瘤胃球菌在狼瘡腎炎期間擴增，并能與狼瘡中的雙鏈DNA發(fā)生交叉反應(yīng)。抗磷脂綜合征是一種凝血性自身免疫性疾病，也因E. gallinarum而加重，它誘導(dǎo)肝臟中的自身抗原β2GPI?？谇坏?/span> Porphyromonas gingivalis, 結(jié)腸的 Prevotella copri和小腸分節(jié)絲狀細菌 (SFB)均顯示出TH17偏態(tài)性，均參與了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制。同樣，粘附性侵襲性大腸桿菌(AIEC)導(dǎo)致克羅恩病相關(guān)的脊柱炎。在關(guān)節(jié)炎模型中，SFB還使CD4+ T細胞向TFH細胞偏態(tài)(未顯示)，并通過攜帶雙重TCRs的TH17細胞在同一模型中誘發(fā)間質(zhì)性肺疾病。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，瓜氨酸通過一種毒素生成系統(tǒng)自身抗原，這種毒素也能激活中性粒細胞。c免疫特權(quán)器官。Akkermansia muciniphila增強了多發(fā)性硬化的TH1反應(yīng)，未定義的微生物群與GDP-L-fucose合成酶(一種神經(jīng)炎性疾病的自身抗原)交叉反應(yīng)。未定義的小鼠腸道微生物群與TH17細胞交叉反應(yīng)識別光間受體視黃素結(jié)合蛋白(IRBP)，在自身免疫性葡萄膜炎中的一種自身抗原。B. dorei, Bacteroides dorei; LPS,脂多糖;TLR, toll樣受體。
表1 微生物群對非腸道自身免疫性疾病發(fā)生、繁殖和改善的影響
DNMT, DNA甲基轉(zhuǎn)移酶;LPS,脂多糖;ND,不確定;SCFA,短鏈脂肪酸;SFB，分節(jié)絲狀細菌。在這一節(jié)中,我們關(guān)注的是發(fā)生在自身免疫性疾病的免疫機制,盡管它們同樣適用于過敏和同種免疫性疾病。此外，組織耐受性決定了一旦免疫耐受性被打破是否會導(dǎo)致器官損傷。TH1和TH17細胞反應(yīng)貢獻于炎癥組織損傷。分別在病原體感染或組織損傷期間，對微生物群的穩(wěn)態(tài)免疫反應(yīng)可傾向于促炎或促修復(fù)。重要的是，研究表明，感染期間的細胞凋亡可導(dǎo)致TH17細胞自動反應(yīng)。此外，某些共生體誘導(dǎo)粘膜T細胞向TH1和TH17分化，T濾泡輔助細胞或細胞毒性CD8+ T細胞促進易感宿主的免疫介導(dǎo)疾病。此外，根據(jù)共生體與腸道病原體誘導(dǎo)的細胞因子分泌譜，可以在功能上進一步分離某些輔助性T細胞亞群。例如，小鼠SFB在穩(wěn)定狀態(tài)下促進IL-10+非炎性TH17細胞，而小鼠腸道病原體Citrobacterrodentium在腸道感染過程中誘導(dǎo)干擾素- γ +炎性TH17細胞。值得注意的是，在穩(wěn)態(tài)與炎癥時被相同的共生體誘導(dǎo)，T輔助亞群的分化甚至可能是不同的。在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)條件下，Akkermansiamuciniphila誘導(dǎo)小鼠T濾泡輔助細胞，在炎癥條件下誘導(dǎo)TH17細胞。A. muciniphila在體外也能促進人TH1細胞偏態(tài)，并在多發(fā)性硬化的個體中富集。這些研究只突出支持了微生物群對輔助T細胞偏態(tài)影響的多種證據(jù)中的一種。7.2 旁位激活 病原體可以在感染過程中通過創(chuàng)造炎癥環(huán)境，以不依賴抗原的方式激活自身反應(yīng)的T淋巴細胞和B淋巴細胞，這一機制被稱為旁位激活。類似的情況也可能發(fā)生在微生物群中促炎信號而不是致炎信號的病理細菌上。一些共生體衍生的MAMPs，如LPS、肽聚糖和其他尚未被定義的MAMPs，已被證明可以激活天然傳感器核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體和TLRs，進而導(dǎo)致自身免疫性疾病和炎癥性疾病。7.3 抗原決定部位蔓延 病毒和其他溶細胞感染可導(dǎo)致抗原釋放、分子內(nèi)和分子間表位擴散。在炎癥條件下，如病毒感染或腸屏障功能改變，破壞組織的腸道微生物群也可能參與這一機制。例如，E.gallinarum從腸道轉(zhuǎn)移到內(nèi)臟，從而誘導(dǎo)自身對RNA和雙鏈DNA的抗體，并促進自身對2-糖蛋白I和ERV抗原的免疫。自身抗原翻譯后修飾是共生體促進多個表位靶向的另一機制，這在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中瓜氨酸分泌自身抗原的口腔A.actinomycetemcomitans中顯示了這一點。7.4 交叉反應(yīng)性 交叉反應(yīng)，通常在自體免疫中稱為分子擬態(tài)，統(tǒng)計上極有可能是來自微生物的大量抗原。在具有適當MHC單倍型的宿主體內(nèi)，交叉反應(yīng)菌群的持續(xù)定植可能是針對腸道和遠處器官的免疫介導(dǎo)疾病的連續(xù)觸發(fā)器。在人類微生物群中編碼的自身抗原的同源或非同源的模擬表位提供了交叉反應(yīng)抗原，刺激從患者分離的自身反應(yīng)T細胞和B細胞。與遺傳或環(huán)境免疫過度激活一起，這些人類交叉反應(yīng)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)被證明介導(dǎo)了生物模型中的遠端組織損傷。同樣，與人類共生體抗原的交叉反應(yīng)與flares影響非腸道器官有關(guān)。在這些情況下，特別是當淋巴細胞的腸道定位異常導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的傳播時，細菌易位對非腸道自身免疫可能不是必要的，但它很可能在腸道屏障完整性受損時起作用。7.5 雙T細胞受體 攜帶TCRs的T細胞可以識別微生物抗原和自身抗原，這是腸道共生體在特定環(huán)境下觸發(fā)自身免疫的另一種機制。在小鼠中，SFB誘導(dǎo)TH17細胞在遺傳易發(fā)關(guān)節(jié)炎模型中反應(yīng)，通過雙TCR淋巴細胞增強自身免疫。人類共生體是否通過雙TCR刺激導(dǎo)致人類自身免疫性疾病尚不清楚。在克羅恩病相關(guān)脊椎病患者的微生物群中，發(fā)現(xiàn)了IgA包覆的黏附侵襲性大腸桿菌，在同一生源性關(guān)節(jié)炎模型中促進了全身共生的抗原特異性TH17細胞和自身抗原特異性抗體。這些發(fā)現(xiàn)提示了雙TCRs的淋巴細胞可能參與了自身免疫，但尚不清楚這種途徑是通過這種機制激活淋巴細胞，還是通過上述更常見的交叉反應(yīng)和旁位過程來激活淋巴細胞。8．概要和治療途徑 如前所述，新生兒的影響(例如，兒童時期的分娩方式和抗生素治療)和青春期和衰老期間的激素變化會影響微生物群落，從而促進青春期和衰老的發(fā)生、隨時間的免疫介導(dǎo)疾病的長期性和改善。某些腸道共生體的發(fā)展在這些變化可以降低腸道屏障功能通過粘液退化或IgA或增加腸道上皮通透性,其他對于促炎表型的偏態(tài)輔助T細胞分化,和提供的其他通過促炎的MAMPs和代謝物的刺激和旁位激活。這些事件導(dǎo)致對交叉反應(yīng)的共生體抗原的反應(yīng)增強，這些共生體抗原在其他方面是無害的，可在健康人群中廣泛流行。此外，細菌易位進一步促進免疫激活，并根據(jù)易位菌株的不同，促進遠處組織的自身免疫病理。所有這些機制可能協(xié)同作用，并涉及幾個病程或多個有益微生物的損傷。此外，由于環(huán)境因素(如飲食、藥物和感染)可能解釋慢性免疫介導(dǎo)性疾病的起伏而引發(fā)的急性疾病病原體而不是共生體引發(fā)的急性疾病，一旦病原體被清除，疾病就會消退(表2)。
表2 免疫介導(dǎo)的疾病及其與病原體和病理細菌的慢性定植的關(guān)系
所有這些因素都導(dǎo)致了慢性免疫介導(dǎo)性疾病的異質(zhì)性，需要一種個性化的理解方法,診斷和治療這些疾病。8.1 基于微生物群的個性化治療 考慮到在一個遺傳傾向的宿主中宿主微生物群相互作用的復(fù)雜性，針對微生物群的理想治療是個性化。微生物譜分析和免疫介導(dǎo)性疾病患者的遺傳圖譜將有助于風(fēng)險分層和選擇可能受益于微生物靶向治療的人群。糞便菌群移植和益生菌是相對地非特異性手段來提供有意的微生物組并且導(dǎo)致個體間的多樣性反應(yīng)。系統(tǒng)地識別微生物組中介導(dǎo)抗炎作用的小分子是更好的，并且正在迅速發(fā)展。除了開發(fā)細菌代謝物或細菌聯(lián)盟的療法外，抑制病理細菌以更有選擇性地從微生物組中去除免疫源性觸發(fā)器也很有吸引力。消除諸如關(guān)鍵病理因子等持續(xù)誘因可能會緩解某些個體的病情，或預(yù)防易感受試者的疾病發(fā)展。根據(jù)病理細菌的生理功能，這種干預(yù)可能對宿主的健康產(chǎn)生負面影響，也可能不會。因此，關(guān)鍵致病有機體切除的概念代表了個體化醫(yī)療的極端，并要求初步確定正確的患者隊列。一個類比是針對單基因疾病的靶向基因療法。幾個個性化的基于微生物的方法是被設(shè)想的并在下面進行討論。8.2 微生物靶向的抗生素 動物研究表明，使用傳統(tǒng)抗生素改善或預(yù)防免疫介導(dǎo)疾病的益處。涉及傳統(tǒng)抗生素的罕見人類案例研究也存在。更有選擇性的抗生素，以避免針對旁位群落以及發(fā)展新的行動機制來防止抗生素的耐藥性是可取的。然而，即使是有針對性地清除病原微生物，也有可能通過間接改變微生物生態(tài)系統(tǒng)而產(chǎn)生意想不到的后果。需要做更多的工作來開發(fā)更有選擇性的抗生素或替代方法，例如原位微生物群落工程。8.3 拮抗pathobionts的疫苗接種 衛(wèi)生保健，延長了數(shù)百萬人的生命。疫苗方法是安全、持久和有效的。鑒于病理細菌在疫苗接種中作為感染因子具有相似的靶點，這一方法可能對微生物免疫介導(dǎo)的疾病有用。然而，消滅病理細菌帶來的風(fēng)險是，它們在其他疾病環(huán)境或健康宿主中發(fā)揮有益作用。然而，在動物模型中，對轉(zhuǎn)移的雞病蟲肌肉注射疫苗在防止向內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移和全身自身免疫方面是安全有效的?？紤]到腸道粘膜的耐受環(huán)境，口服疫苗可能更難以開發(fā)，但可以預(yù)見非易位共生體，如腸道中的交叉反應(yīng)觸發(fā)器，雖然應(yīng)注意避免觸發(fā)對交叉反應(yīng)表位的反應(yīng)。8.4 腸道菌群的飲食調(diào)節(jié) 在一個高度控制的環(huán)境中，飲食已被實驗證明是一種可控制的方式，以恢復(fù)共生的小鼠腸道微生物群和抑制病理細菌的增長;然而，考慮到不同的飲食和個人反應(yīng)，人類的飲食調(diào)節(jié)需要高度個性化的方法。具體的飲食方案在實踐中可能很難堅持，但實驗?zāi)Ｐ鸵呀?jīng)表明，通過改變免疫介導(dǎo)疾病的微生物群，飲食干預(yù)有明顯的好處。從理論上講，結(jié)合宿主遺傳學(xué)和微生物對飲食的反應(yīng)，應(yīng)該能夠為慢性免疫介導(dǎo)疾病的患者制定個性化的飲食方案，就像為代謝性疾病患者制定的飲食方案一樣。飲食作為一種治療方式，由于人類研究的數(shù)量有限，以及在調(diào)節(jié)治療反應(yīng)中涉及的因素的復(fù)雜性，仍遠未被應(yīng)用于實踐。如上所述，各種飲食代謝產(chǎn)物和對飲食敏感的微生物衍生分子改變了過敏性、神經(jīng)炎、風(fēng)濕病和器官特異性自身免疫性疾病在動物模型中的嚴重程度。飲食可以直接影響免疫系統(tǒng)或通過腸道菌群介導(dǎo)宿主效應(yīng)。飲食還可以加強腸道屏障，從而改善微生物群和宿主之間的界面。在飲食菌群與宿主相互作用這一復(fù)雜領(lǐng)域，需要進一步的機理研究。此外，還必須評估病人群中腸道菌群的個性化膳食調(diào)節(jié)的有效性，這些病人將根據(jù)其微生物群落結(jié)構(gòu)做出反應(yīng)。此外，飲食引起的腸道微生物群重組是否持續(xù)，是否具有持久的宿主效應(yīng)也應(yīng)加以解決。在健康的人體內(nèi)，腸道菌群的組成很容易因飲食的改變而改變，但一旦飲食中斷，腸道菌群又恢復(fù)到原來的結(jié)構(gòu)。有趣的是，飲食不僅會迅速影響人體腸道細菌，還會影響腸道中的virome，這可能也與飲食如何影響免疫介導(dǎo)疾病有關(guān)?？偟膩碚f，一個特定宿主中飲食微生物群相互作用的復(fù)雜性和個體間差異，使得針對免疫介導(dǎo)疾病制定特定的飲食方案成為一項挑戰(zhàn)。然而，對于尋求通過腸道菌群來改變疾病的非藥理學(xué)途徑的個體來說，改變飲食仍然是一種具有吸引力的輔助療法。8.5 噬菌體的靶向治療 virome是由噬菌體主導(dǎo)的，它們與微生物群中的細菌共同進化。天然和合成噬菌體都可以代表一種高度靶向的方法，在免疫介導(dǎo)的疾病中耗盡病源，類似于耐抗生素病原體。例如，針對與IBD發(fā)病機制有關(guān)的肺炎K. pneumoniae的噬菌體目前正在接受生物技術(shù)公司的干預(yù)評估。酒精性肝病中對于腸球菌病的成功的噬菌體靶向最近在動物模型中得到證實。這一方法同樣適用于其他與免疫介導(dǎo)疾病有關(guān)的腸球菌。它將遵循上文提到的個性化醫(yī)療保健模式，尤其適用于易患免疫介導(dǎo)性疾病的人，這些疾病被發(fā)現(xiàn)是由關(guān)鍵病理基因定植的免疫介導(dǎo)性疾病的個體中。人們也可以設(shè)想組合噬菌體療法來處理涉及免疫介導(dǎo)疾病的幾種不同菌株，如PSC(三種菌種協(xié)同作用: K. pneumoniae,Proteus mirabilis 和E.gallinarum)。與接種疫苗的方法類似，噬菌體療法在理論上仍可能存在清除在不同環(huán)境下可能有益的菌株的風(fēng)險。然而，這兩種方法都比傳統(tǒng)抗生素更適合使用，因為傳統(tǒng)抗生素會導(dǎo)致多種脫靶效應(yīng)。9 展望 9.1自身免疫中的真菌 在健康的人體中，腸道菌群，即共生真菌的群落，似乎沒有微生物群中的細菌成分多樣化，但仍然相當豐富。對IBD患者的研究一致顯示總體真菌多樣性下降和念珠菌物種過度生長。眾所周知，克羅恩病患者會產(chǎn)生大量的抗釀酒酵母的抗體。這些抗體的目標是在許多但不是所有的真菌細胞壁中發(fā)現(xiàn)的甘露聚糖，釀酒酵母菌在無菌小鼠體內(nèi)定植會加劇結(jié)腸炎。值得注意的是，檢測真菌抗原的基因突變，如CARD9和CLEC7A，與IBD有關(guān)。此外，Malassezia restricta與Crohn s病患者的結(jié)腸黏膜相關(guān)，尤其是那些具有CARD9多態(tài)性的患者，而Malassezia restricta可通過CARD9信號加重小鼠的結(jié)腸炎。此外，在動物模型中，葡聚糖不僅引發(fā)克羅恩樣疾病，還引發(fā)不同類型的自身免疫性關(guān)節(jié)炎;然而，真菌群落是否是這種MAMP的來源尚不清楚。雖然很少探索，真菌在皮膚或肺也可能是重要的。此外，腸道菌群失調(diào)在過敏性氣道炎癥中的作用的證據(jù)正在出現(xiàn)。這些研究支持真菌失調(diào)參與影響氣道疾病的腸肺軸，一個公認的微生物的細菌成分軸。9.2 自身免疫中的病毒 人類擁有由單鏈RNA、雙鏈RNA、單鏈DNA和雙鏈DNA病毒組成的多種病毒。其中許多是噬菌體，但病毒也包括人類和動物病毒，以及ERVs和通常感染植物、古菌和真菌的病毒。考慮到病毒在宿主細胞內(nèi)復(fù)制的內(nèi)在需求，病毒能否真正被認為是共生體還有待理解,雖然,從多器官系統(tǒng)宿主的角度來看,病毒可以通過促進免疫發(fā)育影響組織架構(gòu)和促進對癌癥的免疫監(jiān)視兒獲益。有多種動物模型和相關(guān)的人類研究發(fā)現(xiàn)致病病毒在自身免疫中發(fā)揮作用。此外，早期和頻繁接觸呼吸道病毒病原體與人類哮喘的發(fā)展密切相關(guān)，盡管是否是病毒引發(fā)哮喘，還是TH2細胞偏態(tài)的免疫反應(yīng)增加了對病毒感染的易感性仍存在爭議。在微生物群的其他領(lǐng)域中，不同的病毒可能在保護或加劇免疫介導(dǎo)疾病方面有不同的作用，這取決于環(huán)境。9.3 Transkingdom 交互 來自微生物群內(nèi)不同領(lǐng)域的物種并不是孤立地行動的。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，細菌、病毒、真菌、古菌和真核生物(如蠕蟲和原生動物)之間的直接和間接(即通過宿主免疫)轉(zhuǎn)運相互作用。這可以解釋不同人類宿主之間的許多差異。幾項在小鼠身上進行的出色研究已經(jīng)證明了腸道共生細菌促進或保護免受病毒感染的作用。這些相互作用可能超出短暫的病毒感染，影響慢性自身免疫性疾病和炎癥性疾病。例如，在人類克羅恩病中發(fā)現(xiàn)的一種常見基因變異ATG16L1，只有在小鼠感染了鼠源的norovirus時，才在小鼠身上重現(xiàn)了類似克羅恩病的表現(xiàn)。鼠源的norovirus在IL -10缺乏時也會引起腸道炎癥，但在野生鼠中不會。在這些模型中，病毒引起的腸道炎癥依賴于細菌的存在。另一個基于兩項不相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，新出現(xiàn)的transkingdom與L.reuteri中的噬菌體有關(guān)。在一個TLR7轉(zhuǎn)基因模型中，L. reuteri通過廣泛增加漿細胞樣樹突狀細胞和干擾素信號與系統(tǒng)性狼瘡有關(guān)。如上所述，高抗性淀粉的飲食導(dǎo)致SCFAs的產(chǎn)生，抑制L. reuteri，保護小鼠免受疾病。從機制上講，SCFAs介導(dǎo)的抑制可能是通過L. reuteri和其他乳酸菌對微生物來源的SCFAs產(chǎn)生的噬菌體所介導(dǎo)的。噬菌體的溶解周期可以反過來殺死宿主細菌，從而影響宿主的炎癥。雖然這還有待正式評估，但在這種情況下，飲食細菌噬菌體相互作用可能在調(diào)節(jié)系統(tǒng)自身免疫中發(fā)揮作用。最后，另一種transkingdom相互作用源于ERVs在自身免疫中的潛在作用。ERVs和抗ERV自身反應(yīng)性在狼瘡和其他自身免疫性疾病的發(fā)病機制中都有涉及。在狼瘡小鼠模型中，ERV糖蛋白gp70的表達導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積引起腎炎，而ERV沉積蛋白的減少與ERV在小鼠和人類狼瘡中的表達升高有關(guān)。腸道E.gallinarum的轉(zhuǎn)位可可誘導(dǎo)肝細胞ERVgp70表達。口服不可吸收的萬古霉素可減少E. gallinarum，肝臟和血清中ERV gp70水平。萬古霉素可同樣降低抗ERV gp70抗體和免疫復(fù)合物的水平，從而降低腎炎狼瘡的嚴重程度，而這種表現(xiàn)可在鼠中由ERV gp70免疫復(fù)合物介導(dǎo)。因此，腸道微生物與ERV的相互作用可能涉及到系統(tǒng)免疫反應(yīng)，除了在淋巴瘤的背景下，這是一個很大程度上尚未探索的領(lǐng)域。在免疫介導(dǎo)的疾病中宿主菌群的相互作用越來越被了解。在這篇綜述中，我們討論了幾種免疫介導(dǎo)疾病的一般機制，并探討了相關(guān)的微生物靶向治療方法。細胞機制，如跨屏障的pathobiont易位，促進作用于宿主細胞的分子機制，包括直接免疫激活、與自身抗原的交叉反應(yīng)和修飾。然而，重要的是，宿主的遺傳易感性、環(huán)境和各種定義不明確的微生物因素決定了哪些共生體在免疫介導(dǎo)疾病中發(fā)展為病理細菌。這種對環(huán)境的依賴有助于解釋為什么有些細菌可能對一種疾病有益，但對另一種疾病有害，這與眾所周知的宿主因子的類似例子 (例如，I型干擾素減輕多發(fā)性硬化癥，而不是促進SLE)。最后，進化壓力可能不僅導(dǎo)致了慢性疾病，這些疾病是由控制病原體的過程選擇的 (例如，鐮狀細胞病和瘧疾抗性)，而且還導(dǎo)致了由于試圖控制共生體而導(dǎo)致的非傳染性疾病。允許共生體越過屏障進入宿主可能具有進化上的益處(例如宿主防御)。這是一個值得進一步探索的有趣問題，因為在預(yù)設(shè)的宿主中宿主微生物群相互作用的病理結(jié)果變得更加明確。
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