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幾個世紀(jì)以來，微生物在癌癥形成、診斷、預(yù)后和治療中的作用一直存在爭議。最近的研究卻發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌、病毒和/或真菌在癌癥中無處不在，是癌癥免疫治療的關(guān)鍵因素，并且可用于治療癌癥轉(zhuǎn)移。雖然有這些發(fā)現(xiàn)，但是已知直接導(dǎo)致癌癥的微生物數(shù)量仍然很少。根據(jù)現(xiàn)代癌癥生物學(xué)來批判性地評估和建立這些證據(jù)的框架是一項(xiàng)重要的任務(wù)。在這篇綜述中，我們描述了微生物在癌癥中的因果和輔助作用，并追蹤了它們通過宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的影響，本文將其定義為免疫腫瘤學(xué)-微生物組軸（immuno-oncology-microbiome axis）。我們進(jìn)一步回顧了腫瘤內(nèi)微生物的證據(jù)，總結(jié)了操控宿主腸道或腫瘤微生物菌群的方法，并預(yù)測接下來可能的發(fā)現(xiàn)。 
癌癥和人類微生物菌群的歷史緊密交織在一起。早在公元前1550年，埃及醫(yī)生伊姆霍特普在《亞伯斯古醫(yī)籍》中就提出了一種治療腫瘤(腫脹)的粗略方法，即在傷口處敷上膏藥，然后切開引起感染。在13世紀(jì)，佩雷格里恩·拉齊奧西描述了他的膿毒性、潰瘍性脛骨惡性腫瘤的自發(fā)消退，為此他在1726年被封為圣徒。在傳染病的細(xì)菌理論建立后，威廉·布施和弗里德里希·費(fèi)萊森在19世紀(jì)晚期獨(dú)立報道了化膿性鏈球菌感染與幾個患者的自發(fā)性腫瘤消退有關(guān)。此后不久，癌癥免疫治療先驅(qū)威廉·科利開始在晚期癌癥患者身上測試一種有高度爭議的、有時是致命的活的或熱致死的鏈球菌和沙雷氏菌種疫苗，后來才顯示出在約30%的患者中產(chǎn)生> 10年的無病生存率(總共210例中的60例)，這代表了免疫療法的首次有意嘗試。與此同時，托馬斯·格洛弗和弗吉尼亞·利文斯頓-惠勒有爭議地聲稱，細(xì)菌可以從腫瘤中培養(yǎng)出來，細(xì)菌疫苗對腫瘤有效，并提出了癌癥的普遍細(xì)菌起源。這些早期的治療方法和理論充滿了錯誤：利文斯頓-惠勒的Progenitor cryptocides細(xì)菌是癌癥“病因”，被證明是皮膚共生的表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis(一種常見的污染物)，格洛弗的發(fā)現(xiàn)不能被美國國立衛(wèi)生研究院的研究人員重復(fù)。由于沒有機(jī)械性的證據(jù)、不可再現(xiàn)的結(jié)果和危險的療法，癌癥的細(xì)菌理論被否定了。1911年，裴頓·勞斯在雞身上發(fā)現(xiàn)了一種可傳播的致癌病毒后，癌癥的病毒理論開始流行。隨后長達(dá)數(shù)十年的尋找每一種癌癥背后的病毒研究將皰疹病毒、人乳頭瘤病毒和肝炎病毒與癌癥發(fā)生聯(lián)系起來，但未能找到一種可以導(dǎo)致大多數(shù)人類癌癥的病毒，之后該理論被體細(xì)胞突變假說超越。現(xiàn)在，經(jīng)過人們對癌癥數(shù)十年的深入研究，從以體細(xì)胞突變和宿主為中心的觀點(diǎn)上，發(fā)展出新的理論見解，即微生物可能在癌癥診斷、發(fā)病機(jī)制和治療中發(fā)揮著廣泛的作用。它重新評估了對生長在人體內(nèi)的大量微生物(數(shù)量大致等于人類細(xì)胞)，超過人類基因組基因數(shù)量約100倍的微生物基因的作用，及其產(chǎn)生的多樣性代謝變化，和對宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育和活性的影響(包括抗腫瘤免疫監(jiān)控)。盡管大多數(shù)研究提出的癌癥-微生物關(guān)系集中在腸道菌群，但最近的研究也通過結(jié)合成像、測序和培養(yǎng)技術(shù)，以及基因工程和無菌小鼠模型，揭示了腫瘤內(nèi)微生物菌群的存在、代謝活性和功能重要性。這些研究提出了許多關(guān)于微生物和癌癥的問題。根據(jù)已知的以宿主為中心的癌癥特征，應(yīng)該如何看待微生物？微生物在多大程度上造成癌癥，是因果關(guān)系、共同影響還是被動影響？如果腫瘤微生物存在，它們有治療意義嗎？微生物在患者管理中扮演什么角色？考慮到這些問題，本綜述旨在批判性地評估微生物在癌癥中的已知作用，并概述評估其臨床應(yīng)用的后續(xù)步驟。在地球上大約1012種不同的微生物物種中，只有11種被國際癌癥登記協(xié)會(IACR)標(biāo)記為人類致癌物，或稱“oncomicrobes”。這些微生物每年導(dǎo)致約220萬例病例(約占全球癌癥病例的13%)，其流行病學(xué)、分子機(jī)制和臨床研究已得到廣泛論述。強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，額外的微生物通過基因毒素介導(dǎo)的誘變引發(fā)癌癥；特別是大腸桿菌素(一種DNA烷化劑)，細(xì)胞致死性擴(kuò)張毒素(CDT)，以及脆弱擬桿菌毒素(Bft, 活性氧(ROS)產(chǎn)生者)導(dǎo)致在結(jié)腸直腸癌、頭頸癌和泌尿道癌中發(fā)現(xiàn)的突變信號。實(shí)驗(yàn)證據(jù)還表明，一些具有毒力因子的微生物通過E-鈣粘蛋白-Wnt-β-連環(huán)蛋白信號放大腫瘤發(fā)生，包括來自具核梭桿菌的FadA和來自幾個沙門氏菌菌株的AvrA。根據(jù)目前的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)證據(jù)，幾十種微生物可以直接導(dǎo)致癌癥。越來越多的證據(jù)表明，一類重要的“共謀”微生物雖然不足以導(dǎo)致癌癥，但也促進(jìn)了癌癥的發(fā)生。這一類包含生物活性代謝物的微生物菌群，在實(shí)體腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能具有作用。免疫系統(tǒng)很少引發(fā)早期病變，但可以通過腫瘤間質(zhì)反饋回路、炎癥或功能失調(diào)的免疫監(jiān)視促進(jìn)進(jìn)展。一個例子是常見的p53突變僅在微生物產(chǎn)生沒食子酸存在下是致癌的，而在腸道中是保護(hù)性的，無論是在體內(nèi)還是在類器官中，這表明微生物-功能基因組相互作用。第二種是微生物產(chǎn)生的次級膽汁酸，它降低肝竇CXCL16的表達(dá)(CXCR6的唯一配體)，并防止CXCR6+自然殺傷T細(xì)胞聚集和肝癌免疫監(jiān)視——這種致癌作用會通過萬古霉素治療消除。第三個來自于Kras突變和p53缺失不能在無菌或抗生素治療的小鼠中產(chǎn)生肺癌：共生肺微生物菌群促進(jìn)γδ T細(xì)胞的擴(kuò)張和活化，γδ T細(xì)胞通過局部白細(xì)胞介素-17 (IL-17)和IL-23釋放驅(qū)動促腫瘤炎癥。這些例子說明了微生物或微生物功能是如何與癌癥共同作用而不是直接導(dǎo)致癌癥的。與少數(shù)真正的微生物相反，許多復(fù)雜的微生物及其功能是廣泛而未被研究的。共生微生物需要介質(zhì)來促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，局部或遠(yuǎn)距離調(diào)控腫瘤的進(jìn)展和治療效果。與已知的因果機(jī)制一起，這些“共謀”機(jī)制的多樣性及其與以宿主為中心的癌癥標(biāo)志的關(guān)系值得注意(圖1)，但它們需要更嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)和跨隊(duì)列驗(yàn)證來確定臨床流行率和實(shí)用性。
微生物來源的代謝物、基因毒素和抗原影響宿主抗腫瘤免疫、炎癥、能量學(xué)、細(xì)胞信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)移。dsDNA，雙鏈DNA；mAb，單克隆抗體；MDSC，髓源性抑制細(xì)胞；MMP，基質(zhì)金屬蛋白酶；NKT細(xì)胞，自然殺傷T細(xì)胞；SCFAs，短鏈脂肪酸。 了解微生物在全身的分布對于了解它們與癌癥的關(guān)系非常重要。大約3 × 103種微生物物種的4 × 1013個微生物細(xì)胞棲息在人體內(nèi)：這些細(xì)胞中約97%是結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌，~ 2 ~ 3%是結(jié)腸外的細(xì)菌(近腸、皮膚、肺等)。還有~ 0.1%到1%是古細(xì)菌和真核生物(包括真菌)。感染人類的病毒和噬菌體的數(shù)量和多樣性可能更大。結(jié)腸細(xì)菌的高密度被認(rèn)為驅(qū)動了哺乳動物腸道中大多數(shù)已知的微生物免疫調(diào)節(jié)作用，腸道是體內(nèi)最大的免疫器官，但器官特異性共棲可能發(fā)揮其自身壓倒一切的影響。Nejman等人使用qPCR對16SrRNA進(jìn)行定量來估計(jì)黑色素瘤、肺、卵巢、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺、骨和乳腺癌組織切片中40 ng DNA的細(xì)菌數(shù)量。假設(shè)組織同質(zhì)性和每個癌細(xì)胞8 pg的DNA(基于來自全基因組泛癌分析項(xiàng)目的2.36個平均腫瘤倍性)，Nejman等人的數(shù)據(jù)表明平均泛癌百分比細(xì)菌組成為0.68%細(xì)菌，單個腫瘤的細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍從無細(xì)菌到接近70%細(xì)菌。將該百分比細(xì)菌組成應(yīng)用于三維和平面環(huán)境相當(dāng)于每1 cm3腫瘤約105至106個細(xì)菌或約34個細(xì)菌/mm2[假設(shè)5000個細(xì)胞/mm2]，后者相當(dāng)于最近泛癌隊(duì)列中約21個細(xì)胞/mm2的平均PD1+ T淋巴細(xì)胞腫瘤核心密度。這些細(xì)菌組成估計(jì)仍有待在其他隊(duì)列和癌癥類型中得到證實(shí)，并用正交方法進(jìn)行驗(yàn)證。此外，這些微生物分類群和功能中的哪一個能夠影響宿主，盡管它們的豐度很低，仍然是未知的，在營養(yǎng)豐富和免疫抑制的空間中僅僅是乘客的比例也是未知的。腸道微生物菌群可以調(diào)控腫瘤的微生物的許多功能，通常是通過免疫調(diào)控進(jìn)行。已知的微生物機(jī)制可以控制腸道上皮屏障的非造血和造血成分，調(diào)節(jié)初級和次級淋巴器官活動，并調(diào)控腫瘤微環(huán)境(TME)的免疫。我們將這些免疫介導(dǎo)的相互作用和集體反饋回路定義為免疫腫瘤學(xué)-微生物組(IOM)軸(圖2)。腸道-TME互作，特別是在非胃腸道癌癥，仍然是一個關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。
圖2、免疫腫瘤學(xué)-微生物組軸（IOM）定義 腸道和TME微生物菌群調(diào)節(jié)宿主代謝和免疫，最終影響抗腫瘤免疫。(A)腸道微生物代謝產(chǎn)物和副產(chǎn)物影響宿主淋巴和骨髓生成，包括在異體HSCT和放療期間。(B)環(huán)磷酰胺(CTX)——來源于腸道上皮的損傷使大腸桿菌易位和抗腫瘤免疫成為可能。(C)雙歧桿菌屬物種或其抗原的腸道易位可增加IFN-I信號傳導(dǎo)和抗腫瘤免疫。TME的微生物可以是免疫抑制的(通常是PRR介導(dǎo)的)或免疫原性的，包括形成對免疫療法的反應(yīng)。癌癥(neo)抗原可能通過分子模擬與微生物共享表位。微生物血源性擴(kuò)散或定殖微轉(zhuǎn)移可以完成這個起源于腸道的反饋回路。CTL，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞；DC，樹突細(xì)胞；GALT，腸相關(guān)淋巴組織；MAMPs，微生物相關(guān)分子模式；mLN，腸系膜淋巴結(jié)；NK細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞；OMVs，細(xì)菌外膜小泡；SCFAs，短鏈脂肪酸；TIL，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞。異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)后，強(qiáng)大的免疫重建可以有效控制患者復(fù)發(fā)和移植相關(guān)死亡率。最近的一項(xiàng)多中心、多國臨床試驗(yàn)表明，異體HSCT移植后，較高的腸道微生物多樣性與較低的患者死亡率顯著相關(guān)。此外，在一項(xiàng)異體HSCT試驗(yàn)中，對超過10,000份縱向糞便樣本的患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)的每日變化差異進(jìn)行了共同分析，免疫重建動態(tài)與腸道微生物菌群組成密切相關(guān)。在小鼠模型中也證明了腸道菌群、營養(yǎng)、移植后骨髓和胸腺細(xì)胞，以及淋巴和骨髓生成之間的聯(lián)系。腸道微生物耗竭會損害骨髓移植后的全身感染清除，并使小鼠對半致死劑量的輻射敏感。微生物來源的化合物可以通過產(chǎn)生丙酸鹽和色氨酸代謝物，或通過釋放已知維持骨髓來源的骨髓細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能的微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)來保護(hù)免受輻射誘導(dǎo)的造血損傷。這種效應(yīng)可以部分解釋為RIG-I的內(nèi)源性配體(如3pRNA和來自病毒、噬菌體或細(xì)菌的RNA)的遞送，其可以誘導(dǎo)腸細(xì)胞中的保護(hù)性I型干擾素(IFN-I)信號傳導(dǎo)和腸屏障修復(fù)。移植后的淋巴生成也依賴于從飲食中獲得的能量，并可能依賴于其基因組儲備編碼碳水化合物活性酶的菌屬。腸道菌群具有廣泛的作用，在穩(wěn)態(tài)和腫瘤發(fā)生過程中有助于宿主免疫調(diào)控?？拱┋煼ㄒ呀?jīng)證明了不同的共生體和保護(hù)性抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)之間的強(qiáng)聯(lián)系：(i)環(huán)磷酰胺使希雷氏腸球菌能夠轉(zhuǎn)移和刺激致病輔助性T細(xì)胞17 (TH17)響應(yīng)，以及使IFN產(chǎn)生CD8+ T細(xì)胞效應(yīng)物，進(jìn)而可以檢查肉瘤和肺腺癌模型中腫瘤生長；(ii)在一些黑色素瘤患者中，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)的阻斷允許糞便中調(diào)控Toll樣受體4 (TLR4)和IL-12依賴性TH1反應(yīng)和治療效果的多形擬桿菌和脆弱擬桿菌的相對富集；(iii)抑制程序性細(xì)胞死亡蛋白1和/或其配體[PD-(L)1]導(dǎo)致針對黑色素瘤的T細(xì)胞的啟動效應(yīng)，并且當(dāng)宿主在其微生物組中含有雙歧桿菌物種時更有效；(iv)全身照射后針對黑色素瘤的過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移功效取決于微生物菌群的組成、腸道細(xì)菌的易位和宿主TLR4信號傳導(dǎo)；(v)奧沙利鉑誘導(dǎo)的回腸細(xì)胞死亡反向控制回腸中免疫原性的韋榮球菌科和耐受性的梭桿菌科比例，指示結(jié)腸癌中抗腫瘤濾泡性T輔助細(xì)胞和有害TH17反應(yīng)之間的平衡。在大多數(shù)模型中，來自腸相關(guān)淋巴組織(GALT)、脾臟或腫瘤引流淋巴結(jié)(LN)的樹突狀細(xì)胞（DC）可以感知各種共生體(雙歧桿菌、脆弱芽孢桿菌、粘蛋白擬桿菌、類桿菌、擬桿菌S24-7)，通過IFN-I和IL-12介導(dǎo)的途徑催化免疫反應(yīng)。除了提供DC輔助物之外，腸道菌群代表了一種抗原來源，可以引發(fā)全身共生特異性T細(xì)胞反應(yīng)。在同源自身抗原的情況下，這些共生特異性免疫反應(yīng)對宿主可能是有害的或保護(hù)性的，這取決于所涉及的肽。例如，Gil-Cruz和同事證明了多形芽孢桿菌衍生的β-半乳糖苷酶和宿主心肌肌球蛋白重鏈6之間的同源性如何驅(qū)動致命的自身免疫性炎癥性心肌??；相反，Nanjundappa和其他人報道了類桿菌屬物種衍生的整合酶和宿主胰島特異性葡萄糖-6-磷酸酶催化亞單位相關(guān)蛋白(IGRP)之間的交叉反應(yīng)，如何劫持自身反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞來抑制結(jié)腸炎。最近的研究進(jìn)一步擴(kuò)展了這一交叉反應(yīng)同源物列表，以包括外源性飲食抗原，特別是在HLA-DQ2.5介導(dǎo)的乳糜瀉的情況下醇溶蛋白表位和腸道熒光假單胞菌衍生的琥珀酰谷氨酸去琥珀酸酶。癌癥和微生物抗原之間的分子模擬也暗示該現(xiàn)象的存在。H-2Kb限制性T細(xì)胞免疫反應(yīng)針對不同腸球菌菌株感染噬菌體與致癌驅(qū)動因子(PSMB4)交叉反應(yīng)?？诜羞@種噬菌體的大腸桿菌菌株后，在用環(huán)磷酰胺或抗-PD-1抗體治療期間，可增強(qiáng)噬菌體特異性T細(xì)胞反應(yīng)，有效對抗過表達(dá)PSMB4的腸外腫瘤。類似地，靶向短雙歧桿菌共生菌中表達(dá)的表位SVYRYYGL (SVY)的T細(xì)胞與小鼠黑色素瘤B16-SIY表達(dá)的模型新抗原SIYRYYGL (SIY),發(fā)生交叉反應(yīng)。此外，一些對天然黑色素瘤表位有特異性的人類T細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)能識別微生物肽，這表明了其臨床重要性。然而，增強(qiáng)抗腫瘤免疫的分子模擬物以外的機(jī)制也必須存在。例如，Tanoue和他的同事發(fā)現(xiàn)了一種11種細(xì)菌的混合物，在免疫檢查點(diǎn)阻斷的情況下，它增加了腫瘤抗原特異性CD8+ IFN-γ+ T細(xì)胞，這些細(xì)胞與微生物抗原沒有交叉反應(yīng)，也不是來源于結(jié)腸。源自腸道的代謝物也能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。當(dāng)萬古霉素通過增加CD8+ T細(xì)胞啟動消除梭菌屬衍生的免疫抑制代謝物)時，腫瘤病灶的放射治療更有效；相反，腸道微生物來源的丙酸鹽和色氨酸途徑代謝物-3-甲醛、犬尿烯酸CTLA-4阻斷的耐藥性相關(guān)，伴隨著調(diào)節(jié)性(Treg)比例的增加，T細(xì)胞激活的減少，以及對白介素-PD-1治療期間更長的無進(jìn)展生存期相關(guān)。此外，益生元粘蛋白增加粘蛋白的體外生長，降低了腸道微生物菌群和-6、白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-23細(xì)胞因子的血清水平；值得注意的是，益生元菊粉通過不同的作用模式發(fā)揮作用，促進(jìn)腸道中雙歧桿菌物種的優(yōu)勢，增強(qiáng)脾臟細(xì)胞毒性MEK抑制劑的耐藥性。 腸道菌群對TME的影響腸道生態(tài)系統(tǒng)可以通過影響免疫環(huán)境、骨髓和淋巴細(xì)胞的流入以及炎癥和代謝模式來影響局部和遠(yuǎn)處的腫瘤形成。腸道微生物菌群的分泌成分可能很重要：例如，外膜小泡TME向(CXCL10，Gpr109a依賴性誘導(dǎo)結(jié)腸上皮中的NOX2介導(dǎo)的髓系細(xì)胞-α(TNFα)(IL-1β、Cxcl10)的產(chǎn)生對TLR4-/-狀態(tài)減弱了這種響應(yīng)和腫瘤壞死因子依賴性早期腫瘤壞死。為了支持共生菌對發(fā)展中的癌癥的輔助作用，巴氏殺菌的粘蛋白青霉或其菌毛樣α的細(xì)胞毒性Tet 2-/-小鼠的自發(fā)性腸道細(xì)菌移位也導(dǎo)致白血病前期骨髓增生-6依賴的方式導(dǎo)致白血病。一個完整的腸道微生物菌群后來被證明是防止遺傳易感小鼠白血病進(jìn)展所必需的。腸粘膜的非造血成分也與TME相關(guān)?；蛉毕菪∈蠛?/span>BM嵌合體確定了RNF5(一種E3泛素連接酶)在嚴(yán)重黑色素瘤免疫監(jiān)測中的作用。Rnf5-/-小鼠表現(xiàn)出抗菌肽分泌減少和回腸隱窩細(xì)胞死亡增加，引起腸道微生物群落組成的變化。腸損傷擴(kuò)大了表達(dá)CCR7的樹突狀細(xì)胞向Peyer’s斑、mLNs和黑色素瘤引流LNs的移動，增加了產(chǎn)生γ-干擾素的T淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤。確定Rnf5-/-特異性微生物效應(yīng)，將Rnf5-/-小鼠與野生型小鼠共飼養(yǎng)，或給予抗生素，在Rnf5-/-動物中口服灌胃后過量存在的11種物種(擬桿菌屬和擬桿菌屬)可以恢復(fù)腫瘤侵襲性。在另一項(xiàng)研究中，奧沙利鉑誘導(dǎo)的隱窩caspase 3/7依賴性回腸凋亡與回腸粘膜中免疫原性細(xì)菌占優(yōu)勢相一致。這些共生菌群調(diào)控mLNs中濾泡性輔助性T細(xì)胞啟動效應(yīng)，最終導(dǎo)致小鼠和患者的B細(xì)胞活化、免疫球蛋白產(chǎn)生和結(jié)腸癌浸潤性淋巴細(xì)胞浸潤(TILs)。抗CTLA-4誘導(dǎo)的腸屏障功能障礙對于雙歧桿菌來源的肌苷的系統(tǒng)移位也至關(guān)重要，通過在DC共刺激的背景下激活T細(xì)胞特異性腺苷2A受體(A2AR)信號，進(jìn)而促進(jìn)TH1激活和抗腫瘤免疫。這些例子說明屏障損傷伴隨著局部微生物組的偏離或微生物代謝物的轉(zhuǎn)移，這反過來使樹突狀細(xì)胞到GALT內(nèi)外，并通過活化的輔助性或細(xì)胞毒性T細(xì)胞促進(jìn)腫瘤床浸潤。(AA)被粘蛋白桿菌用作能源，并抑制依賴AA治療的藥理功效。粘蛋白桿菌的免疫調(diào)節(jié)作用，包括在AA在雄激素非依賴性前列腺癌中的療效，盡管這仍有待在大量患者隊(duì)列中進(jìn)行測試。這些類型的雙向藥物TME的許多影響似乎抑制了局部抗腫瘤免疫。此外，據(jù)報道，腫瘤內(nèi)微生物通過分泌的基因毒素，尤其是(i)胃腸道和泌尿道誘變具有癌癥特異性作用；CagA介導(dǎo)或γδ T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥；(胞苷脫氨酶降解吉西他濱(iv)胰腺癌中通過宿主(v)通過上調(diào)乳腺癌中的腫瘤基質(zhì)金屬蛋白酶或降低肺癌中的腫瘤免疫監(jiān)視的轉(zhuǎn)移。免疫學(xué)上，腫瘤內(nèi)微生物通常通過模式識別受體TILs的比例較低，包括CD4+CD25+FoxP3+ Tregs，如在結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌中觀察到。然而，在某些情況下，腫瘤內(nèi)細(xì)菌或其抗原的注射可能相反地提供免疫刺激作用，正如SCID-beige和(如阿霉素TME轉(zhuǎn)化為免疫原性。然而，越來越多的臨床證據(jù)表明，系統(tǒng)性抗生素消除了免疫檢查點(diǎn)阻斷的功效，降低了患者的生存率。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，臨床前證據(jù)表明了一種謹(jǐn)慎的平衡，即抗生素或腸道細(xì)菌移位可在遺傳易感宿主中引發(fā)白血病進(jìn)展。改變微生物菌群的益生元、后生元和飲食干預(yù)也很有希望。最近詳細(xì)回顧了飲食對癌癥的影響，有許多流行病學(xué)聯(lián)系，但很少有因果機(jī)制。飲食數(shù)據(jù)收集方面的困難阻礙了強(qiáng)有力的結(jié)論，但是可以揭示飲食攝入和伴隨的小分子效應(yīng)物的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)在未來可能會有所幫助。益生元)如抗性淀粉、菊粉和粘蛋白在臨床前模型中很有前景，可以提高黑色素瘤和結(jié)腸癌的抗腫瘤免疫和治療響應(yīng)，并且正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)NCT03870607、(微生物來源的分子(FMT)、特定微生物菌群的施用和商業(yè)益生菌來調(diào)節(jié)癌癥。FMT的長期療效和穩(wěn)定性仍然未知?？股仡A(yù)處理、給藥途徑、調(diào)節(jié)頻率和飲食建議等因素使臨床靶向腸道微生物變得復(fù)雜FMT可能增強(qiáng)抗腫瘤免疫和潛在的臨床反應(yīng)(圖10,000倍的積聚。這種對腫瘤組織的親和力提供了一個創(chuàng)造性的藥物策略，建立從合成生物學(xué)到癌癥治療的天然橋梁，由此細(xì)胞毒性有效載荷可以被腫瘤返回細(xì)菌進(jìn)行編碼，用于程序化遞送5，G)。迄今為止，大腸桿菌、雙歧桿菌、李斯特菌、志賀氏菌、梭菌、乳球菌、弧菌和沙門氏菌的基因減毒型、營養(yǎng)缺陷型和誘導(dǎo)型已被改造，并在臨床前模型中通過靜脈、瘤內(nèi)和口服給藥途徑顯示出抗腫瘤功效。雖然一些方法是基于通過細(xì)菌的吞噬吸收在細(xì)胞內(nèi)遞送藥物，但其他方法將細(xì)菌編程為充當(dāng)”，作為定殖的一部分，在細(xì)胞外持續(xù)產(chǎn)生和釋放有效載荷。一種有趣的通用方法是實(shí)施工程細(xì)菌裂解，只有當(dāng)達(dá)到預(yù)定的細(xì)菌種群密度時，才能產(chǎn)生或釋放抗腫瘤蛋白。這大大減少了細(xì)菌菌落的大小，防止了全身毒性。TME釋放趨化因子、溶血素或促凋亡蛋白，或所有這三種物質(zhì)。隨著細(xì)菌種群被編程為產(chǎn)生-再生長周期，來進(jìn)行藥物的循環(huán)輸送。CD47的抗體片段納米體，腫瘤可以過度表達(dá)該抗體片段，進(jìn)而抑制CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)，阻止了轉(zhuǎn)移并介導(dǎo)了膿腫效應(yīng)，這也使遠(yuǎn)端非注射腫瘤消退。這種方法進(jìn)一步排除了宿主貧血和血小板減少癥，后者通常在系統(tǒng)性(圖(圖(圖BCT臨床療效的明確證明和最小的全身毒性可以顯著增加癌癥治療設(shè)備。 過去20世紀(jì)初困擾研究人員的許多關(guān)鍵問題——今天仍然是基于微生物的癌癥診斷、預(yù)測和外源微生物治療的挑戰(zhàn)。需要使用精心挑選的樣本來限制和減輕潛在污染的額外隊(duì)列，以幫助描述和理解腫瘤內(nèi)微生物對癌癥發(fā)生發(fā)展和治療響應(yīng)的影響。需要努力來檢查非細(xì)菌與癌癥、胃腸和腫瘤內(nèi)的關(guān)系，以及它們的功能，特別是與已知細(xì)菌功能的關(guān)系。有必要進(jìn)一步開展聯(lián)盟層面的工作，以評估技術(shù)變量DNA提取、樣本處理、生物信息學(xué)方案“金標(biāo)準(zhǔn)15個實(shí)驗(yàn)室和<span times="" new="" roman",="" serif;="" letter-spacing:="" 0px;="" font-weight:="" normal; style="margin: 0px; padding: 0px; outline-style: initial; outline-width: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">9個生物信息學(xué)方案中對糞便擴(kuò)增子測序的分析。這些挑戰(zhàn)中的許多將得到多中心、縱向、協(xié)同努力研究癌癥微生物菌群的幫助，類似于TCGA在闡明體細(xì)胞突變景觀中的作用，包括聯(lián)合腫瘤、血液和糞便收集，多組學(xué)數(shù)據(jù)生成，以及實(shí)驗(yàn)污染控制的結(jié)合(圖6)。微生物菌群調(diào)節(jié)試驗(yàn)的完成對于指導(dǎo)臨床應(yīng)用和增加癌癥治療醫(yī)療設(shè)備也是至關(guān)重要的，新的證據(jù)表明在免疫治療難治性黑色素瘤患者中使用FMT調(diào)節(jié)腸道微生物菌群，與臨床響應(yīng)以及腸道和腫瘤免疫微環(huán)境的變化有關(guān)。在群落和單個微生物尺度上的深入功能分析，可能是闡明微生物-免疫-癌細(xì)胞機(jī)制相互作用所必需的。正如最近大腸桿菌素誘變研究所證明的，具有免疫和微生物生態(tài)位或工程菌和代謝物，可能進(jìn)一步有助于驗(yàn)證或反駁致癌作用中的微生物因果關(guān)系或輔助作用。盡管仍然存在許多挑戰(zhàn)，但更好地理解微生物在癌癥中的作用，可能會為改善患者護(hù)理提供一種強(qiáng)大的新工具包。
圖6、表征癌癥相關(guān)微生物菌群及其功能影響的研究設(shè)計(jì)從縱向隊(duì)列和多區(qū)域取樣開始，有機(jī)會對癌癥相關(guān)微生物菌群的存在和功能進(jìn)行大規(guī)模鑒定?，F(xiàn)有工具可用于收集宿主免疫細(xì)胞、癌細(xì)胞、微生物菌群和代謝物的多組學(xué)信息。然后，患者腫瘤和腸的體外和體內(nèi)疾病模型，可用于驗(yàn)證或反駁給定微生物(或其代謝物)的預(yù)測功能影響和機(jī)制，以及其致癌因果關(guān)系。MALDI-TOF，基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜。
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