2016年6月23日 訊 /生物谷BIOON/ --2013年，來自馬里蘭和法國的兩個研究小組通過研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠及利用大劑量抗生素治療的小鼠對一系列在嚙齒類動物中進行的有效癌癥療法反應(yīng)不佳，馬里蘭的研究者認為，免疫療法及被批準(zhǔn)的基于鉑的化學(xué)療法均可以減少多種類型的植入腫瘤的尺寸，并且可以較大幅度地改善含有完整微生物組的小鼠的生存率；法國的研究人員同樣也得到了類似的研究結(jié)果，他們利用化療制劑環(huán)磷酰胺對植入腫瘤的小鼠以及工程化攜帶肺部腫瘤的小鼠進行研究。

上述研究結(jié)果引發(fā)了一系列更為深入的研究和猜測，研究者們想去揭示腸道微生物如何引發(fā)個體的癌細胞死亡，甚至是癌癥距離胃腸道較遠時，微生物組和癌癥之間最大的邏輯關(guān)聯(lián)或許就是免疫系統(tǒng)，機體內(nèi)定植的微生物可以同炎癥聯(lián)系起來并且調(diào)節(jié)機體免疫細胞對外來入侵者的警覺性，免疫系統(tǒng)似乎不僅是機體微生物組和癌癥療法相互作用機制的根源，而且其還介導(dǎo)著細菌、真菌及病毒影響癌癥發(fā)生的機制。

來自密歇根大學(xué)的研究者Patrick Schloss說道，我們清楚地發(fā)現(xiàn)機體微生物群落的改變要優(yōu)先于腫瘤的形成，但微生物組和癌癥之間的關(guān)聯(lián)非常復(fù)雜，某些微生物可以促進細胞增殖，而其它微生物則會保護機體抵御癌癥生長；在某些情況下，刺激一種癌癥的狀況在另外一種癌癥中卻具有完全相反的效應(yīng)，很顯然，共生的微生物群落可以影響炎癥的發(fā)生，同時還會通過其它機制來影響機體的致癌作用。

第六感

20世紀(jì)70年代晚些時候，來自皇家柏斯醫(yī)院（Royal Perth Hospital）的病理學(xué)家J. Robin Warren就開始在慢性胃炎患者的胃部組織樣本中發(fā)現(xiàn)一種特殊的彎曲菌，患者的胃粘膜炎癥往往優(yōu)先癌癥發(fā)生，研究者J. Robin Warren和Barry J. Marshall就推測這種細菌（如今被稱之為幽門螺桿菌）就是引發(fā)胃炎的罪魁禍?zhǔn)?；Marshall就闡述了微生物群落和炎性狀況之間的因果關(guān)系，他利用自己的胃部組織進行研究表明胃部并不含有幽門螺桿菌，隨后利用幽門螺桿菌自我感染，最終引發(fā)了胃炎；如今科學(xué)家們認為全球大約50%的人群都攜帶有幽門螺桿菌，而且該菌可以引發(fā)胃炎和胃潰瘍，同時也是胃癌發(fā)病的最大風(fēng)險因素。研究者Marshall和Warren因其研究工作獲得了2005年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎。

幽門螺桿菌或許就是典型的腸道細菌影響癌癥發(fā)生的例子，但其很有可能并不是唯一一個引發(fā)癌癥的細菌，對小鼠進行研究的研究者通過研究表明，微生物組的改變會影響多種癌癥類型的發(fā)生，研究者Trinchieri表示，目前我們已經(jīng)獲取了致癌小鼠模型，而且這些模型可以很好地發(fā)揮作用。

如今研究者們已經(jīng)開始對嚙齒類動物的微生物進行系統(tǒng)性的實驗研究，而且一系列證據(jù)表明，腸道微生物和小鼠患結(jié)腸癌存在一定關(guān)系；比如2001年時，日本益力多中央研究院的研究者Shoichi Kado和其同事就發(fā)現(xiàn)，一類免疫受損的小鼠會快速患上結(jié)腸腫瘤，但無菌小鼠卻不會出現(xiàn)腫瘤。同一年來自MIT的研究者David Schauer表示，感染檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）會引發(fā)小鼠患上結(jié)腸癌，2003年MIT的研究者Susan Erdman和其同事就發(fā)現(xiàn)，利用肝螺旋桿菌感染免疫受損小鼠就會引發(fā)結(jié)腸癌的發(fā)生。

近來有大量研究都闡明了人類腸道微生物組和結(jié)腸癌之間類似的關(guān)聯(lián)，2014年研究者Schloss對來自90名個體的糞便進行16S rRNA測序，這些個體中有些人患有結(jié)腸癌，有些人患有癌癥前期腺瘤，其它人則處于健康狀態(tài)，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌癥患者糞便中的細菌組分發(fā)生了改變，常見的口腔微生物梭桿菌及卟啉菌出現(xiàn)了過量的情況。數(shù)月之后，歐洲分子生物學(xué)實驗室的研究者Peer Bork就對156名結(jié)直腸癌或非結(jié)直腸癌患者的糞便樣本進行元基因組測序，研究者認為，他們可以利用22種細菌的相對風(fēng)度，比如卟啉菌和梭桿菌來幫助預(yù)測個體是否患癌。

最近，研究者Schloss等人就通過研究表明，將小鼠暴露于致癌物之前利用7種特殊的抗生素組合進行治療或許就可以預(yù)測腫瘤的形成，研究者表示，與每一種抗生素組合相對應(yīng)的腫瘤數(shù)或許都可以調(diào)節(jié)機體的微生物組。又有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群落可以影響腸道遠端的癌癥的發(fā)生，這似乎也是通過相類似的免疫調(diào)節(jié)機制來完成的。

系統(tǒng)效應(yīng)

20世紀(jì)中葉，MIT的研究者Erdman利用肝螺桿菌感染小鼠促其產(chǎn)生腸道腫瘤，隨后研究者在部分動物體內(nèi)觀察到了結(jié)腸癌的發(fā)生，讓他們不可思議的是，其中有一只小鼠患上了乳房腫瘤，隨后又有很多小鼠相繼出現(xiàn)了乳房腫瘤，而這種現(xiàn)象讓研究者非常感興趣，Erdman表示，肝螺桿菌感染的小鼠相比未感染的小鼠而言更容易患上乳房腫瘤，系統(tǒng)性的免疫激活和炎癥反應(yīng)往往會機體其它部位患上乳腺腫瘤以及前列腺癌的發(fā)生。

來自芝加哥大學(xué)的研究者Thomas Gajewski等人就利用了一種稍微不同的方法來研究微生物組在癌癥發(fā)生過程中的角色，通過對比來自不同機構(gòu)提供（Taconic Biosciences(來自Taconic農(nóng)場)和杰克遜實驗室）的黑色6號小鼠，研究者發(fā)現(xiàn)，動物的不同來源會導(dǎo)致其機體出現(xiàn)不同的腸道微生物組。去年就有研究者發(fā)表文章比較了植入到小鼠皮膚下的黑色素瘤的進展情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比杰克遜實驗室的小鼠而言，Taconic小鼠機體的腫瘤往往更具侵略性。如果在植入腫瘤之前就一起飼養(yǎng)不同類型的小鼠，這些差異就會消失；將杰克遜實驗室小鼠的糞便物質(zhì)轉(zhuǎn)移到Taconic小鼠中就會改變后者機體的腫瘤進展程度。

研究者還指出，腸道微生物組似乎還會減緩腫瘤的生長；Gajewski認為，目前我們的一項計劃已經(jīng)進入到實驗階段，我們有可能會鑒別出免疫抑制的細菌或者正常菌群；但實際上我們發(fā)現(xiàn)，僅僅一種類型的細菌都會促進機體抗腫瘤的免疫反應(yīng)。

藥物相互作用

理想狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)會認為癌癥具有侵入性，同時會將其扼殺在萌芽之中，但癌細胞往往會抑制免疫攻擊，一種名為檢查點抑制的新型免疫療法可以通過阻斷腫瘤細胞表面分子或T細胞受體來刺激免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。研究者Gajewski等人決定檢測檢查點抑制劑靶向作用PD-L1的效果，PD-L1是一種在多種類型癌細胞表面上大量存在的配體。結(jié)合PD-L1的單克隆抗體可以阻斷T細胞表面的PD-1受體，從而使得機體免疫反應(yīng)可以優(yōu)先抵御腫瘤細胞；當(dāng)利用靶向作用PD-1的抗體治療Taconic小鼠時，其就可以明顯改善小鼠對腫瘤的反應(yīng)，甚至當(dāng)結(jié)合來自杰克遜小鼠糞便移植的療法時，小鼠會表現(xiàn)更好一些；這就表明，機體微生物組和免疫療法或可共同作用來抵御癌癥，而且當(dāng)研究者將富含雙歧桿菌的飲食療法同抗PD-1療法結(jié)合時，小鼠機體的腫瘤就會消失。

如今，研究者Gajewski的研究團隊正在研究接受檢查點抑制劑療法后人類機體的腸道微生物群落的表現(xiàn)情況，從而就可以更好地理解哪種細菌和機體健康的積極結(jié)果直接相關(guān)；研究者設(shè)計了一種臨床試驗，即將雙歧桿菌補充劑給予接受抗PD-1療法Keytruda的癌癥患者進行治療，Keytruda療法可以靶向作用T細胞表面上的免疫受體PD-1。

與此同時，來自法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院（INSERM）的研究者Zitvogel正在帶領(lǐng)其團隊調(diào)查微生物組和另一類名為CTLA-4的檢查點抑制劑，該抑制劑包括黑色素瘤療法“伊匹單抗”（Yervoy），研究者發(fā)現(xiàn)，相比機體中微生物組未改變的小鼠而言，抗生素治療小鼠及無菌小鼠體內(nèi)的腫瘤對靶向CTLA-4的抗體療法反應(yīng)不佳；特殊的擬桿菌屬和腫瘤的T細胞浸潤直接相關(guān)，同時給予抗生素治療及無菌小鼠喂食脆弱擬桿菌可以改善小鼠對免疫療法的反應(yīng)。

然而檢查點抑制劑并不是唯一的癌癥療法，其治療效應(yīng)可以被微生物組所調(diào)節(jié)；研究者Trinchieri就發(fā)現(xiàn)，一種結(jié)合抗體抵御攜帶CpG寡核苷酸的白介素10受體的免疫療法可以有效治療微生物組未發(fā)生改變的小鼠；基于鉑的化療方法樂沙定（Eloxatin）可以有效治療微生物組完整的小鼠，而Zitvogel的研究團隊則發(fā)現(xiàn)，化療制劑環(huán)磷酰胺主要依賴于機體的微生物群落來發(fā)揮作用。

盡管微生物組影響療法效應(yīng)的機制目前并不清楚，但研究者推測機體的免疫系統(tǒng)或許就是其中不可缺少的一環(huán)，比如環(huán)磷酰胺可以刺激機體產(chǎn)生兩種類型的輔助T細胞：輔助T細胞1和輔助T細胞17，研究人員發(fā)現(xiàn)，在微生物組未發(fā)生改變的小鼠機體中，環(huán)磷酰胺可以通過干預(yù)腸粘膜來發(fā)揮作用，從而促進細菌逃到腸道外部的淋巴組織中，在淋巴組織中細菌可以刺激機體產(chǎn)生輔助T細胞1和輔助T細胞17，當(dāng)研究者將致病性的T細胞17轉(zhuǎn)移到抗生素治療的小鼠機體中時，小鼠對化療的反應(yīng)會被部分恢復(fù)過來。

微生物組的修飾

如今，微生物組和癌癥之間的關(guān)聯(lián)變得越來越明了，研究者們也在思考如何去調(diào)節(jié)病人i的微生物群落來改善患者對療法的反應(yīng)和預(yù)后情況，一旦研究者在分子水平上搞清楚到底發(fā)生了什么，那么他們或許就可以制定出新的治療策略。盡管研究者成功鑒別出了對微生物特殊有益的改變，然而重塑微生物組卻并不簡單，因為我們目前并不是完全能夠理解微生物組的復(fù)雜性。

對癌癥中微生物組的研究目前還處于早期階段，如果將一種類型的微生物加入到個體的腸道中或許并不足夠，研究者們或許也會學(xué)習(xí)如何利用病人特異性的微生物或抗生素組合來給予病人合適的劑量進行治療；2016年2月，一項來自芬蘭和中國研究人員的研究結(jié)果表明，一種被稱之為Prohep的益生菌混合物或可降低小鼠機體腫瘤尺寸高達40%，而這或許是通過促進小鼠腸道中的抗炎性環(huán)境所實現(xiàn)的。如果這是真的的話，那么對于人類而言，我們就可以通過調(diào)節(jié)機體的腸道微生物組成來改變疾病的進程。

本文系生物谷原創(chuàng)編譯整理，歡迎轉(zhuǎn)載！點擊 獲取授權(quán) 。更多資訊請下載生物谷APP.

參考資料：

【1】N. Iida et al.，“Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment” Science，342：967-70， 2013.

【2】S. Viaud et al.，“The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide，” Science，342：971-76， 2013.

【3】J.R. Warren，B. Marshall，“Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis，” Lancet，321：1273-75， 1983.

【4】B.J. Marshall et al.，“Attempt to fulfil Koch’s postulates for pyloric Campylobacter，” Med J Aust，142：436-39， 1985.

【5】J. Parsonnet et al.，“Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma，” N Engl J Med，325：1127-31， 1991.

【6】S. Kado et al.，“Intestinal microflora are necessary for development of spontaneous adenocarcinoma of the large intestine in T-cell receptor β chain and p53 double-knockout mice，” Cancer Res，61：2395-98， 2001.

【7】J.V. Newman et al.，“Bacterial infection promotes colon tumorigenesis in ApcMin/ mice，” J Infect Dis，184：227-30， 2001.

【8】S.E. Erdman et al.，“CD4 CD25 regulatory T lymphocytes inhibit microbially induced colon cancer in Rag2-deficient mice” Am J Pathol，162：691-702， 2003.

【9】J.P. Zackular et al.，“The human gut microbiome as a screening tool for colorectal cancer，”Cancer Prev Res，7：1112-21， 2014.

【10】G. Zeller et al.，“Potential of fecal microbiota for early-stage detection of colorectal cancer，”Mol Syst Biol，10：766， 2014.

【11】J.P. Zackular et al.，“The gut microbiome modulates colon tumorigenesis，” mBio，4：e00692-13，2013.

【12】J.P. Zackular et al.，“Manipulation of the gut microbiota reveals role in colon tumorigenesis，” mSphere，doi：10.1128/mSphere.00001-15，2015.

【13】V.P. Rao et al.，“Innate immune inflammatory response against enteric bacteria Helicobacter hepaticus induces mammary adenocarcinoma in mice，”Cancer Res， 66：7395，2006.

【14】A. Sivan et al.，“Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy，” Science，350：1084-89，2015.

【15】M. Vétizou et al.，“Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota，”Science，350：1079-84，2015.

【16】J. Li et al.， Probiotics modulated gut microbiota suppresses hepatocellular carcinoma growth in mice，”PNAS，doi：10.1073/pnas.1518189113，2016.

【17】Microbes Meet Cancer

生物谷更多原創(chuàng)盤點！敬請期待！