腫瘤基因治療的原理是將目的基因用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)導(dǎo)入靶細(xì)胞，使期表達(dá)此基因而獲得特定的功能，繼而執(zhí)行或介導(dǎo)對腫瘤的殺傷和抑制作用，從而達(dá)到治療之目的。基因療法最初是專為治療遺傳性疾病。迄今為止，在全球范圍內(nèi)有400多個基因治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在進(jìn)行，其中超過一半與癌癥治療有關(guān)。                   

在基因治療過程中，載體是中轉(zhuǎn)站，是基因進(jìn)入細(xì)胞的交通工具。基因治療的載體分為兩大類——非病毒載體和病毒載體。表1-1對兩種載體進(jìn)行了比較。

表1-1  兩種載體優(yōu)缺點(diǎn)比對

在腫瘤基因療法中病毒載體因其表達(dá)量高，時間久等優(yōu)勢逐漸被廣泛應(yīng)用與科學(xué)研究。病毒載體種類較多目前廣泛研究的病毒載體有慢病毒、腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒。表1-2對三者進(jìn)行了比較。

表1-2  三種病毒載體優(yōu)缺點(diǎn)比對

分類	圖譜	起源	優(yōu)點(diǎn)	缺點(diǎn)
慢病毒		慢病毒載體是以 HIV-1 （人類免疫缺陷1型病毒）為基礎(chǔ)發(fā)展起來的基因治療載體。	慢病毒感染宿主細(xì)胞時，可將攜帶的外源基因隨機(jī)穩(wěn)定地整合入宿主細(xì)胞基因組中，實(shí)現(xiàn)目的基因穩(wěn)定、長期的表達(dá)，非常適合于基因過表達(dá)穩(wěn)定細(xì)胞株的建立和RNAi的研究。	慢發(fā)病毒感染，經(jīng)顯性或隱性感染后，病毒有很長的潛伏期，此時機(jī)體無癥狀，也分離不出病毒，以后出現(xiàn)慢性、進(jìn)行性疾病，常導(dǎo)致死亡 。
逆轉(zhuǎn)錄病毒		逆轉(zhuǎn)錄病毒是一類RNA病毒。在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下，以病毒RNA為模板合成cDNA,再通過DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯等過程形成病毒顆粒。	逆轉(zhuǎn)錄病毒將自身基因組及其攜帶外源基因隨機(jī)穩(wěn)定地整合入宿主細(xì)胞基因組中，可實(shí)現(xiàn)目的基因穩(wěn)定長期的表達(dá)。	病毒具有很強(qiáng)的針對性，只適用于大小鼠穩(wěn)定細(xì)胞株的建立。
腺病毒		腺病毒是一種無包膜的球型結(jié)構(gòu)的病毒，遺傳物質(zhì)為線型雙股DNA形式。	腺病毒基因組及其攜帶的外源基因不會整合入宿主細(xì)胞的基因組中，而是游離于宿主基因組外獨(dú)立表達(dá)，因此可實(shí)現(xiàn)目的基因瞬時高豐度的表達(dá)，同時還避免了因整合而引發(fā)的潛在基因突變和隨機(jī)效應(yīng)，安全性和可控性高。	承載的目標(biāo)蛋白的表達(dá)是主動表達(dá)，沒有抑制機(jī)制，對于毒性蛋白的表達(dá)不易控制，而且腺病毒既可以感染腫瘤細(xì)胞，也可以感染正常細(xì)胞，對腫瘤細(xì)胞沒有靶向性。

腺病毒載體在人類幾十年的改造下，已成為腫瘤基因治療的不二選擇。人類對腺病毒的了解已經(jīng)深入到了各個層面，從腺病毒的基因組，到病毒結(jié)構(gòu)、組成，功能等，為人類很好利用腺病毒打下了基礎(chǔ)。由于野生型病毒常常具有治病性，為了避免實(shí)驗(yàn)或治療中使用的病毒恢復(fù)成野生型，必須對病毒載體進(jìn)行一系列的遺傳改造，比如刪除病毒基因組的非必須區(qū)，將順式作用元件和反式作用元件分開連接至不同的載體上，最大程度地保證實(shí)驗(yàn)的安全性。腺病毒感染入細(xì)胞后不會整合到基因組上，因此不會破壞基因組固有功能。而且體內(nèi)的免疫系統(tǒng)在一段時間后能有效的清除掉感染的腺病毒，致使腺病毒介導(dǎo)的目的基因的表達(dá)具有時效性，正好符合腫瘤基因治療的短療程、短時效的要求。

腺病毒作為基因治療的病毒載體還具有很多優(yōu)點(diǎn)，如能感染大多數(shù)哺乳動物細(xì)胞，較容易獲得滴度高的病毒等。但腺病毒載體也有缺點(diǎn)，其承載的目標(biāo)蛋白的表達(dá)是主動表達(dá)，沒有抑制機(jī)制，對于毒性蛋白的表達(dá)不易控制，而且腺病毒既可以感染腫瘤細(xì)胞，也可以感染正常細(xì)胞，對腫瘤細(xì)胞沒有靶向性。Ad5腺病毒載體作為治療癌癥或者任何疾病的基因治療載體的首要挑戰(zhàn)是如何使傳遞到靶細(xì)胞或組織中的治療基因控制在合適的劑量，以及保證治療基因在疾病組織中表達(dá)的高效率性、特異性和安全性。

由于單純使用基因療法和單純使用病毒療法的效果有限，因而發(fā)展出了腫瘤靶向性基因病毒治療方法（Tumor Targeting Gene-virotherapy）。該療法將基因治療和病毒治療兩者有機(jī)結(jié)合起來——將治療基因裝載入溶瘤腺病毒中，不僅溶瘤腺病毒能提高治療基因的轉(zhuǎn)染效率和腫瘤靶向性，而且在治療基因的幫助下可以提高溶瘤腺病毒殺傷癌細(xì)胞的能力。因此，提高腫瘤靶向性和外源基因的表達(dá)效率是腫瘤靶向性基因病毒治療的重點(diǎn)。

腫瘤基因療法，一直是科研熱點(diǎn)值得興奮的是2004年擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的重組人p53腺病毒注射液已于1月20日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的準(zhǔn)字號生產(chǎn)批文。這標(biāo)志著我國的世界上第一個獲得國家批準(zhǔn)的基因治療藥物已正式上市。截至2013年底，近2000項(xiàng)基因療法試驗(yàn)中，有大約5%到達(dá)了Ⅲ期臨床階段。未來我們期待腫瘤基因療法更好的發(fā)展。