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診治經(jīng)過(guò)非常曲折，值得我們深入思考。
編者按 「小兒科，大病例」是醫(yī)學(xué)界兒科頻道推出的全新病例學(xué)習(xí)模式，以嚴(yán)密的醫(yī)學(xué)邏輯思維，對(duì)病例進(jìn)行層層剖析、刨根究底，帶你逐漸接近疾病背后的「真兇」。每一層分析到了轉(zhuǎn)折點(diǎn)，通過(guò)提出一個(gè)問(wèn)題讓讀者解答，然后再進(jìn)入下一層次的推理和思辨。通過(guò)這種「問(wèn)題導(dǎo)向模式」的病例學(xué)習(xí)，讓讀者零距離接近臨床實(shí)例，讓讀者養(yǎng)成「學(xué)院派」臨床思維，相信將對(duì)臨床大有裨益。 溫馨提示：全文9000字左右，閱讀需要12~18分鐘。 “發(fā)熱”是兒科最常見(jiàn)的主訴之一，病因數(shù)百種，如何從繁雜的病因中找到線索是一門藝術(shù)，往往需要扎實(shí)的基本功和日積月累的經(jīng)驗(yàn)。更多時(shí)候，還需要不同的學(xué)科深入探討才能窺斑見(jiàn)豹。我們今天要學(xué)習(xí)的這個(gè)病例，經(jīng)過(guò)多家醫(yī)院和眾多專家長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月的診治才最終明確病因，不可謂不曲折。山行六七里，水聲潺潺，希望每一次“峰回路轉(zhuǎn)”，都能發(fā)現(xiàn)“有亭翼然臨于泉上”。2歲半的女嬰（稱，小C），因“發(fā)熱半月余，嘔吐10天，精神差4天”入院。起病高熱，體溫最高39.3℃，少許咳嗽，沒(méi)有其他不適，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對(duì)癥治療。發(fā)熱反復(fù)，再次就診時(shí)發(fā)現(xiàn)口腔皰疹，考慮“皰疹性口腔炎”，給予“利巴韋林、奧司他韋、哌拉西林鈉他唑巴坦和地塞米松”治療3天，發(fā)熱無(wú)好轉(zhuǎn)。10天前，小C仍有發(fā)熱，中低熱為主，但出現(xiàn)進(jìn)食后嘔吐，每天3~4次。病情反復(fù)，家長(zhǎng)著急了，到當(dāng)?shù)刈畲蟮氖腥嗣襻t(yī)院住院治療，先后給予“頭孢硫脒、頭孢哌酮舒巴坦鈉”治療。發(fā)熱、嘔吐仍反復(fù)，出現(xiàn)精神疲倦、睡眠增多、語(yǔ)言減少，調(diào)整治療方案，給予阿奇霉素、人免疫球蛋白治療，仍無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。為進(jìn)一步診治，轉(zhuǎn)到廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（簡(jiǎn)稱“廣州婦兒中心”）。小C平素身體健康，出生史無(wú)特殊，發(fā)育也正常，未按時(shí)預(yù)防接種（具體不詳）。在小C發(fā)熱后，姐姐也出現(xiàn)類似癥狀，診斷“皰疹性口腔炎”。體格檢查：神志、頸、皮膚、淋巴結(jié)、五官、心、肺、腹部查體大致正常。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查方面，顱神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常，感覺(jué)系統(tǒng)檢查不能配合，生理反射存在，頸稍抵抗，巴氏征陽(yáng)性。1.根據(jù)上述資料，你認(rèn)為患兒屬于哪一類疾?。?nbsp; ）2.如果是感染性疾病，你認(rèn)為哪種病原體可能性大（ ）3.如果是感染性疾病，你認(rèn)為感染灶在哪里（ ）轉(zhuǎn)診至急診科，查血常規(guī)白細(xì)胞（WBC）13.7*10^9/L，紅細(xì)胞、血小板正常，超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）10mg/L，血?dú)?、電解質(zhì)、凝血、生化未見(jiàn)明顯異常。胸片示肺紋理增粗。“發(fā)熱”查因，首先要區(qū)分感染性還是非感染性病因。患兒起病高熱，伴有零星咳嗽，姐姐出現(xiàn)類似癥狀（說(shuō)明有傳染性？），因此考慮感染性病因可能性大。其次，要確定感染類型，常見(jiàn)感染主要是細(xì)菌和病毒。如果是上呼吸道病毒感染，多有自限性，在發(fā)熱半個(gè)月后應(yīng)該能好轉(zhuǎn)。然而患兒逐漸出現(xiàn)嘔吐、精神差，并不支持這種判斷。而如果是細(xì)菌感染，往往需要抗生素治療，患兒多次查WBC和CRP都只是稍高，給予多種抗生素治療，病情并沒(méi)有好轉(zhuǎn)，反而加重，似乎也不支持。再次，需要找感染部位。嬰幼兒感染性疾病，最常見(jiàn)的是呼吸道和消化道感染，其次是泌尿道，少數(shù)是神經(jīng)系統(tǒng)感染和其他。患兒病初有零星咳嗽，當(dāng)?shù)鼐驮\醫(yī)生曾發(fā)現(xiàn)口腔有皰疹，沒(méi)有氣促、喘息等癥狀，呼吸道感染可能性大；10天前出現(xiàn)嘔吐，胃口不好，沒(méi)有腹瀉、腹痛等不適，消化系統(tǒng)感染不支持，但也不能完全除外；4天前出現(xiàn)精神差，查體頸稍抵抗、巴氏征陽(yáng)性，而且嘔吐為噴射性，很有可能存在顱內(nèi)感染；此外，還應(yīng)該注意頜面部、鼻竇、腹腔等各種隱匿性病灶感染，這種感染通常癥狀隱匿，抗生素需要的療程較長(zhǎng)，容易疏忽。從上述分析看，神經(jīng)系統(tǒng)可以解釋患兒的發(fā)熱、嘔吐和精神差等癥狀，同時(shí)也能解釋頸抵抗和巴氏征陽(yáng)性的體格檢查征象。而顱內(nèi)感染所需的抗生素，通常來(lái)說(shuō)需要高級(jí)抗生素、較大劑量和較長(zhǎng)療程，這也能解釋患兒為何使用普通抗生素治療無(wú)效。正是基于這種分析，急診科很快給予腰椎穿刺術(shù)，腦脊液檢查顯示W(wǎng)BC 143×10^6/L，N 40%，Pro 0.81g/L、Cl 112.5mmol/L、Glu 1.07mmol/L；腦脊液病原學(xué)方面腸道病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒（HSV）及流感病毒等陰性。
果然，患兒腦脊液檢查提示明顯為顱內(nèi)感染。那么，怎么從腦脊液檢查區(qū)分哪種病原體感染呢？4.根據(jù)患兒腦脊液生化及常規(guī)檢查，可以判定患兒為哪一種病原體感染（ ）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常見(jiàn)的病原體包括病毒性、化膿性和結(jié)核性。
圖2：常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的腦脊液特點(diǎn)（點(diǎn)擊可查看大圖）病毒性腦炎的腦脊液可以有多種改變，白細(xì)胞、葡萄糖可以完全正常，有時(shí)候僅表現(xiàn)為蛋白稍高，并沒(méi)有特異性。氯化物降低是結(jié)核性感染的腦脊液特征性改變，區(qū)別于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，具有良好的鑒別意義。結(jié)核性腦膜炎也常有白細(xì)胞升高、蛋白升高和葡萄糖降低等類似化膿性腦膜炎的改變，只是這種改變比化膿性腦膜炎輕微。化膿性腦膜炎的腦脊液則多數(shù)比較典型，即白細(xì)胞顯著升高，以中性粒細(xì)胞為主，葡萄糖明顯降低，蛋白明顯升高。這是因?yàn)榧?xì)菌的生存需要以葡萄糖為能量，消耗大量的葡萄糖，導(dǎo)致腦脊液中葡萄糖降低。細(xì)菌感染時(shí)，機(jī)體白細(xì)胞會(huì)聚集發(fā)揮免疫作用，所以常有白細(xì)胞明顯升高；細(xì)菌代謝旺盛，伴隨腦細(xì)胞損傷，所以常有蛋白升高。另外，化膿性腦膜炎的腦脊液常常比較渾濁，甚至呈現(xiàn)膿性。小C腦脊液突出表現(xiàn)為白細(xì)胞增高、葡萄糖降低、蛋白升高和氯化物稍降低，比較符合細(xì)菌性感染，需要排除結(jié)核的可能。進(jìn)一步查頭顱MR顯示右側(cè)額顳葉交界區(qū)、右顳葉及右豆?fàn)詈似瑺町惓Ｐ盘?hào)影并相鄰柔腦膜異常強(qiáng)化，結(jié)合臨床考慮腦膜腦炎可能性大。
也就是說(shuō)，患兒腦脊液和頭顱MR都符合化膿性腦膜炎診斷。顱內(nèi)感染的病原菌中，按發(fā)生頻率排列依次為肺炎鏈球菌>B組溶血性鏈球菌>腦膜炎雙球菌>流感嗜血桿菌>李斯特菌、金黃色葡萄菌、大腸桿菌、無(wú)乳鏈球菌和努卡氏菌。其中，B組溶血性鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌主要見(jiàn)于新生兒；李斯特菌大多數(shù)是由于熟食的食物污染所致，近年來(lái)人們健康意識(shí)提高，發(fā)病率較前下降；腦膜炎雙球菌，多見(jiàn)于青少年，隨著疫苗的推廣，發(fā)病率并不高；肺炎鏈球菌多見(jiàn)于成年人，特別是老年人。由于不清楚細(xì)菌種類，且考慮到患兒病情危重，進(jìn)展快，決定給予美羅培南和萬(wàn)古霉素合用強(qiáng)力抗感染，覆蓋常見(jiàn)的球桿菌、MRSA、銅綠、肺克和嗜麥芽假單孢菌——也就是說(shuō)，該方案對(duì)上述大部分病原菌均有效。小C收入?？浦委?，繼續(xù)完善其他檢驗(yàn)檢查。大小便常規(guī)、生化、血氨、降鈣素原（PCT）、真菌葡聚糖、結(jié)核抗體IgG、TBNK絕對(duì)計(jì)數(shù)（細(xì)胞免疫）均大致正常。多次血培養(yǎng)陰性；多次查腦脊液病原陰性；多次腦脊液涂片未發(fā)現(xiàn)真菌、抗酸桿菌、新型隱球菌、革蘭氏陰性或陽(yáng)性球菌。血液和腦脊液的EB、CMV、HSV、MP等DNA檢查陰性。血γ-干擾素釋放試驗(yàn)（T-SPOT，結(jié)核）陰性。僅有的陽(yáng)性結(jié)果有：免疫6項(xiàng)（體液免疫）中IgG和IgE明顯升高，血HSV-IgM陽(yáng)性。?？浦委?天后，患兒高熱、大汗淋漓，呼吸淺慢、嗜睡、反應(yīng)差，考慮病情危重，轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）進(jìn)一步治療。次日，患兒意識(shí)障礙加重，并出現(xiàn)抽搐，腦脊液檢查好轉(zhuǎn)不明顯，給予呼吸機(jī)輔助通氣。更為糟糕的是，此時(shí)復(fù)查頭顱MR提示顱內(nèi)炎癥進(jìn)一步加重，并出現(xiàn)了梗阻性腦積水。
臨床表現(xiàn)加重，腦脊液檢查葡萄糖進(jìn)一步降低，白細(xì)胞和蛋白上升，頭顱CT顯示梗阻性腦積水。顯然，目前的治療方案并不能阻止病情的進(jìn)展，經(jīng)神經(jīng)科及重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)生協(xié)商，停用萬(wàn)古霉素，改用利奈唑胺抗感染。3天后，復(fù)查腦脊液仍然改觀不明顯，復(fù)查頭顱MR檢查發(fā)現(xiàn)病變范圍明顯擴(kuò)大，顱底池異常信號(hào)，結(jié)合臨床考慮化膿性感染，未除外霉菌感染可能。而患兒聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位及視覺(jué)誘發(fā)電位均提示傳導(dǎo)通路受損，進(jìn)一步證實(shí)顱底炎癥病變。顱底感染性炎癥，累及顱神經(jīng)，這種情況多見(jiàn)于化膿性腦膜炎。而目前按化膿性腦膜炎治療效果不佳，反而有加重的趨勢(shì)。經(jīng)與影像科專家溝通，認(rèn)為這種影像學(xué)改變也可見(jiàn)于真菌感染，如霉菌感染。而真菌感染的癥狀、體征和腦脊液改變和化膿性感染類似。但是，真菌感染常有居住環(huán)境潮濕，養(yǎng)鴿子、雞鴨和寵物等環(huán)境因素，而且多見(jiàn)于自身免疫異?；蚴褂妹庖咭种苿?、激素、廣譜抗生素暴露、有創(chuàng)操作暴露。小C的居住環(huán)境并無(wú)以上特點(diǎn)，目前針對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫的檢查也未發(fā)現(xiàn)明顯異常。在疾病早期，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院曾使用地塞米松，但是療程短，唯一有的高危因素是起病以來(lái)使用多種廣譜抗生素，但這并不能解釋整個(gè)病程。治療第12天，小C仍有反復(fù)發(fā)熱、抽搐，腦脊液蛋白進(jìn)行性升高，葡萄糖進(jìn)行性降低。請(qǐng)外院感染相關(guān)專家會(huì)診，鑒于目前抗感染方案效果欠佳，專家仍認(rèn)為不能除外真菌感染，加用氟康唑抗感染治療。雖然給予了超強(qiáng)的抗感染方案，然而患兒的病情依然沒(méi)有明顯改觀，仍有反復(fù)中低熱、嘔吐、精神不好。在近2周的治療中，白細(xì)胞和CRP先升高，隨后可下降至正常。然而，病情沒(méi)有明顯好轉(zhuǎn)，期間7次復(fù)查腦脊液，WBC 95~289×10^6/L，N 3%~40%，Pro 0.81~9.05g/L、Cl 112.5~130.1mmol/L、Glu 0.29~1.07mmol/L。治療第16天，小C臨床仍然沒(méi)有好轉(zhuǎn)。多學(xué)科醫(yī)生再次病例討論，考慮不能除外結(jié)核性腦膜腦炎可能。但是，反復(fù)追問(wèn)病史，小C沒(méi)有結(jié)核病接觸史，沒(méi)有結(jié)核中毒癥狀（如低熱、盜汗、咳嗽和消瘦等典型癥狀），而小C表現(xiàn)為急性病程、高熱、意識(shí)障礙，病情進(jìn)展快，且結(jié)核抗體IgG陰性，多次復(fù)查腦脊液氯化物降低不明顯。盡管如此，從入院開始，結(jié)核性腦膜腦炎一直就是在醫(yī)生的考慮范圍內(nèi)，早就在入院之初便行T-SPOT檢查，結(jié)果是陰性。T-SPOT是一種具有很高特異性和敏感性的結(jié)核病檢查手段，具有很好的排陰性。換句話說(shuō)如果T-SPOT陰性，則結(jié)核病感染的可能性不大。5.關(guān)于結(jié)核病相關(guān)檢查，說(shuō)法正確的是（ ）A.結(jié)核菌素（PPD）皮膚試驗(yàn)不受卡介苗接種影響；B.γ-干擾素釋放試驗(yàn)（IGRA）不受卡介苗接種影響；C.IGRA陽(yáng)性即代表活動(dòng)性肺結(jié)核；D.IGRA包括T-SPOT.TB試驗(yàn)和QFT-GIT試驗(yàn)；E.T-SPOT.TB陰性可完全排除結(jié)核病的可能。結(jié)核分支桿菌感染，從入院開始就在醫(yī)生的考慮范圍內(nèi)，但由于結(jié)核性腦膜腦炎的支持證據(jù)太少，未能診斷。但是，以腦脊液改變來(lái)看，基本上就三種可能：化膿性感染、真菌感染和結(jié)核感染。而目前的抗感染方案，已經(jīng)覆蓋大部分細(xì)菌、真菌，小C的病情并沒(méi)有好轉(zhuǎn)。因此，再次請(qǐng)傳染病院的結(jié)核專家會(huì)診，仍認(rèn)為結(jié)核性感染可能性不大，但需要再次排除，建議盡快復(fù)查頭顱CT，必要時(shí)再次復(fù)查T-SPOT檢查。治療第17天（會(huì)診后次日）復(fù)查頭顱CT，顯示腦膜腦炎并幕上腦室擴(kuò)張，部分皮層及基底節(jié)密度較前增高。且于當(dāng)日同時(shí)復(fù)查T-SPOT檢查。
圖5：治療第17天，頭顱CT檢查提示腦膜腦炎并幕上腦室擴(kuò)張治療第19天，加用抗真菌藥6天，小C的臨床和影像學(xué)均未明顯好轉(zhuǎn)，且有加重的趨勢(shì)，提示抗真菌治療無(wú)效。而此時(shí)，恰復(fù)查的T-SPOT結(jié)果回報(bào)：陽(yáng)性?。?/strong>這個(gè)結(jié)果震驚了所有的醫(yī)生，因?yàn)樵缙谌朐翰痪眉葱蠺-SPOT檢查，當(dāng)時(shí)是陰性。如前所述，T-SPOT檢查具有很好的特異性和敏感性，T-SPOT由陰性轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性，其意義更為重大，幾乎可以說(shuō)明小C為結(jié)核性腦膜腦炎。當(dāng)即，醫(yī)生停用氟康唑，加用抗結(jié)核治療，患兒體溫也逐漸穩(wěn)定，臨床表現(xiàn)一度好轉(zhuǎn)，說(shuō)明抗結(jié)核治療有效。至此，診斷終于明確。筆者認(rèn)為，該病例表現(xiàn)不典型，很難做到早期診斷。臨床上，由于抗結(jié)核治療往往需要較長(zhǎng)療程，且抗結(jié)核藥物有諸多副作用，臨床上往往很謹(jǐn)慎經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療。事實(shí)上，結(jié)核性腦膜腦炎一開始就在醫(yī)生的考慮范圍，然而由于患兒臨床表現(xiàn)不支持，腦脊液不典型，結(jié)核病特異性檢查（T-SPOT）陰性——種種跡象均不支持結(jié)核腦診斷，導(dǎo)致無(wú)法及時(shí)使用抗結(jié)核藥物。患兒有發(fā)熱、腦膜刺激征、意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、腦脊液異常，影像學(xué)提示腦膜和腦實(shí)質(zhì)均受累，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染明確。中樞系統(tǒng)非感染性疾病暫不考慮，包括自免腦、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、代謝性腦病、食物/藥物中毒等。
顱內(nèi)感染主要病原包括病毒、細(xì)菌、真菌、結(jié)核、寄生蟲和朊病毒6大類。而從患兒臨床、腦脊液和影像學(xué)改變來(lái)說(shuō)，主要鑒別細(xì)菌、真菌和結(jié)核感染。化膿性腦膜炎：患兒腦脊液白細(xì)胞升高、葡萄糖降低、蛋白升高，典型的腦脊液改變，且有腦膜刺激征，頭顱MR示腦膜強(qiáng)化。但WBC升高沒(méi)有一般化腦升高的明顯，MR除了有腦膜改變還有廣泛的腦實(shí)質(zhì)改變，且在萬(wàn)古霉素＋美羅培南覆蓋幾乎所有常見(jiàn)的化腦病原菌的情況下仍不斷加重，不支持化腦診斷。最常見(jiàn)的化腦和病毒腦均不支持，應(yīng)考慮特殊病原體感染，如真菌腦炎和結(jié)核腦?；純壕幼…h(huán)境無(wú)潮濕、無(wú)鴿子或雞鴨養(yǎng)殖環(huán)境、無(wú)免疫低下等高危因素、無(wú)長(zhǎng)期使用免疫抑制劑或長(zhǎng)期使用抗生素病史。且給予1周抗真菌治療無(wú)效，不考慮真菌性腦病。排除了上述2種可能，就剩下結(jié)核感染的可能性大。而事實(shí)上，醫(yī)生也是在抗真菌治療無(wú)效后再次鎖定結(jié)核，才有后來(lái)的復(fù)查T-SPOT陽(yáng)性，最終診斷。病毒感染，多累及腦實(shí)質(zhì)；細(xì)菌感染多累及腦膜，而腦膜和腦實(shí)質(zhì)同時(shí)累及，應(yīng)高度懷疑結(jié)核腦。不支持點(diǎn)是臨床表現(xiàn)不典型，氯化物不低，首次T-SPOT陰性，病程2周后復(fù)查T-SPOT陽(yáng)性，注意檢測(cè)方法的不同及檢測(cè)時(shí)機(jī)的影響。結(jié)核腦起病慢，多數(shù)有接觸史，有發(fā)熱、咳嗽等中毒癥狀，但患兒起病較急，沒(méi)有明顯接觸史，且由于年齡小，中毒癥狀也不明顯。山行六七里，水聲潺潺，希望每一次“峰回路轉(zhuǎn)”，都能發(fā)現(xiàn)“有亭翼然臨于泉上”。這個(gè)病例診治經(jīng)過(guò)非常曲折，值得我們深入思考。以下是筆者的思考，相信多數(shù)兒科醫(yī)生都會(huì)有所收獲。回頭看（當(dāng)然是馬后炮），診治過(guò)程中有一些蛛絲馬跡提示可能為結(jié)核桿菌感染： 那么，又為什么沒(méi)有第一時(shí)間考慮結(jié)核性腦膜腦炎呢？ 第一，兒童并非縮小版的成人，各種疾病表現(xiàn)與成人相差巨大。我們印象中的結(jié)核病，多表現(xiàn)為慢性起病、長(zhǎng)期咳嗽、低熱、盜汗和消瘦，以肺結(jié)核多見(jiàn)。而患兒表現(xiàn)為急性起病，高熱、病程中零星咳嗽、急性期曾有大汗淋漓、無(wú)盜汗和消瘦。這提示我們，兒童的結(jié)核病與成人表現(xiàn)差異較大。而結(jié)核性腦膜腦炎又與肺結(jié)核表現(xiàn)不一樣，前者相對(duì)少見(jiàn)，我們的認(rèn)識(shí)也比較有限。在成人，結(jié)核病通常是慢性起病，而且消瘦和咳嗽癥狀突出，較容易引起臨床醫(yī)生重視。而在兒童，臨床表現(xiàn)不典型，筆者遇到的2例兒童結(jié)核腦病例均為急性起病，進(jìn)展極快。而我們之所以會(huì)漏診，根源在于我們本科教育時(shí)，疾病的介紹完全按照成人的發(fā)病模式及停留在對(duì)肺結(jié)核的認(rèn)識(shí)水平，殊不知兒童絕不是縮小版的成人。事實(shí)上，即便是兒童肺結(jié)核，臨床表現(xiàn)也與成人的表現(xiàn)相去甚遠(yuǎn)。可能很多醫(yī)生都曾經(jīng)和我一樣，停留在書本講的，認(rèn)為兒童多為原發(fā)型肺結(jié)核，即典型的原發(fā)病灶-淋巴管炎-肺門淋巴結(jié)腫大（X-ray啞鈴征）。殊不知，兒童由于免疫發(fā)育不成熟，極易演變及播散，較少表現(xiàn)為上述典型影像改變征象。成人結(jié)核病以肺結(jié)核常見(jiàn)，而兒童尤其是幼兒肺外結(jié)核似乎更常見(jiàn)，這點(diǎn)也需要引起特別注意。第二，結(jié)核性腦膜腦炎的臨床表現(xiàn)有一定特殊性。細(xì)菌感染引起的是腦膜炎，腦膜刺激征明顯，意識(shí)障礙和肢體運(yùn)動(dòng)障礙不明顯；病毒感染引起腦炎，主要表現(xiàn)意識(shí)障礙，肢體運(yùn)動(dòng)障礙等表現(xiàn)，腦膜刺激征可陰性。而結(jié)核腦可同時(shí)累及腦膜和腦實(shí)質(zhì)，造成腦膜腦炎，通常腦脊液壓力很高，CSF粘稠，甚至流不出來(lái)，靜置后可形成纖維薄膜，是結(jié)核腦的特征性改變。真菌感染多數(shù)有各種高危因素。寄生蟲感染多見(jiàn)于學(xué)齡期以上兒童，有不良飲食接觸史，MR表現(xiàn)為灶性病變。第三，從影像學(xué)角度看，結(jié)核腦有三大表現(xiàn)：1.同時(shí)累及腦膜和腦實(shí)質(zhì)；2.壓力高、進(jìn)展快，可短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展為腦室擴(kuò)大、梗阻性腦積水；3.CT檢查可見(jiàn)明顯的結(jié)核球（鈣化斑）。許多人認(rèn)為T-SPOT有很好的敏感性和特異性，因此認(rèn)為陽(yáng)性代表結(jié)核感染，T-SPOT陰性就代表沒(méi)有結(jié)核感染。其實(shí)，這種認(rèn)識(shí)是錯(cuò)誤的。T-SPOT陽(yáng)性意義包括：活動(dòng)性感染、既往感染和隱性感染。因此，成人，特別是傳染病院的醫(yī)護(hù)人員，許多人T-SPOT都會(huì)呈現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，并不能代表現(xiàn)癥感染或活動(dòng)性肺結(jié)核。而對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)，由于較少出現(xiàn)隱性感染和既往感染，所以常常提示活動(dòng)性感染，但還是要結(jié)合臨床表現(xiàn)，不能一概而論。盡管T-SPOT有很好的敏感性（90%~95%），但是也有一定局限性。現(xiàn)有研究表明，大多數(shù)T-SPOT由陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)性，發(fā)生在結(jié)核暴露后的4~7周，甚至在特殊情況下可以延遲超過(guò)3個(gè)月，這叫“窗口期”。窗口期感染性疾病的診斷，是全世界的難題，極易漏診，因此提示重復(fù)檢驗(yàn)的必要性。這也是為什么本案例在首次檢驗(yàn)陰性，而在病程的1個(gè)月左右再次復(fù)查T-SPOT出現(xiàn)陽(yáng)性，因?yàn)槊庖叻磻?yīng)需要一定的時(shí)間。小C起病初期可能由于處在窗口期，而出現(xiàn)T-SPOT檢查陰性，容易給醫(yī)生很強(qiáng)的錯(cuò)誤信號(hào)——結(jié)核病的可能性不大。第五，任何檢查都有一定假陽(yáng)性和假陰性。比如T-SPOT檢驗(yàn)試劑盒的保存必須在最佳條件下進(jìn)行，溫度過(guò)高可能導(dǎo)致試劑盒失效；T-SPOT檢查需要新鮮血樣，運(yùn)輸造成的延遲可能影響試驗(yàn)效能，必須在8小時(shí)內(nèi)處理血樣，除非使用了T細(xì)胞延長(zhǎng)試劑；當(dāng)受檢者出現(xiàn)免疫功能異常，如HIV患者CD4細(xì)胞水平降低，可能會(huì)影響T-SPOT的檢驗(yàn)結(jié)果。此外，免疫抑制狀態(tài)或嚴(yán)重結(jié)核桿菌感染的情況下也可能出現(xiàn)T-SPOT假陰性。小C年齡小，免疫力較低，感染嚴(yán)重且早期當(dāng)?shù)蒯t(yī)院曾使用地塞米松，這些都可能會(huì)導(dǎo)致T-SPOT出現(xiàn)假陰性。此外，激素還有導(dǎo)致結(jié)核播散或加重的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，用激素退熱一直廣受詬病，但有時(shí)候?yàn)榱俗非笠粫r(shí)的退熱，安撫家屬的“發(fā)熱恐懼癥”，還是一直有人會(huì)僥幸嘗試。希望通過(guò)這個(gè)案例引起警示。筆者建議，在任何情況下都不要使用激素退熱。第六，結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（PPD試驗(yàn)）的檢查意義一定比T-SPOT小嗎？PPD試驗(yàn)在未接種卡介苗的人群中特異性高達(dá)97%，但對(duì)于接種卡介苗的人群，其特異性要低得多，約60%。而T-SPOT的特異性為＞95%，對(duì)于未接種卡介苗的嬰幼兒來(lái)說(shuō)，PPD試驗(yàn)的特異度并不比T-SPOT低。因此，建議兒童病人，特別是嬰幼兒要重視PPD試驗(yàn)對(duì)結(jié)核病的診斷。γ干擾素釋放試驗(yàn)包括T-SPOT試驗(yàn)和第二代的QFT-GIT試驗(yàn)，二者的特異度都＞95%，敏感性T-SPOT為90%，QFT-GIT和PPD均為80%。因此，建議同時(shí)使用PPD試驗(yàn)和γ干擾素釋放試驗(yàn)來(lái)提高評(píng)估疑似結(jié)核病的敏感性。我們經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)，臨床有時(shí)候和循證醫(yī)學(xué)中的結(jié)果相去甚遠(yuǎn)，為什么呢？這是因?yàn)檠C證據(jù)有很好的內(nèi)部有效性，而經(jīng)常無(wú)很好的外部有效性。什么意思呢？循證證據(jù)往往需要入組標(biāo)準(zhǔn)，極為嚴(yán)格，這時(shí)候做出來(lái)的結(jié)果比較可靠?？墒?，我們實(shí)際臨床上有多種混雜因素參與，往往達(dá)不到循證醫(yī)學(xué)要求的條件，因此結(jié)果相差甚遠(yuǎn)。以本案例為例，T-SPOT的檢驗(yàn)效能多為成人數(shù)據(jù)，而且沒(méi)有考慮我們上面談?wù)摰拇翱谄?、試劑保存條件、血樣運(yùn)輸條件、受檢者的免疫狀態(tài)和操作者的技術(shù)，因此檢查意義肯定不如循證依據(jù)。第八，對(duì)不確定的病因保持敬畏，但是不要把簡(jiǎn)單問(wèn)題復(fù)雜化。如前所述，患兒腦脊液改變主要符合細(xì)菌、真菌和結(jié)核感染，而經(jīng)過(guò)治療排除了細(xì)菌和真菌，要考慮結(jié)核的可能性。雖然，結(jié)核曾經(jīng)也被排除過(guò)，但是要注意結(jié)合臨床和影像學(xué)特征，而不能一味迷信T-SPOT的檢查。第九，不要迷信新技術(shù)對(duì)臨床的變革作用，合理應(yīng)用。有人可能會(huì)提出，既然考慮到感染性疾病，為何不對(duì)患兒腦脊液和血液進(jìn)行病原學(xué)高通量測(cè)序呢？我們知道，病原高通量測(cè)序可以大大加快病原的篩查速度、覆蓋面廣、高效，可以同時(shí)篩出常見(jiàn)的細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲，對(duì)推動(dòng)臨床進(jìn)步有很大幫助。但是，在應(yīng)用前我們也要了解技術(shù)的局限性，很多高通量測(cè)序是無(wú)法檢出結(jié)核病的，或者說(shuō)需要單獨(dú)檢驗(yàn)結(jié)核病，這點(diǎn)很多臨床醫(yī)生并不清楚。第十，扎實(shí)基本功，從常見(jiàn)到罕見(jiàn)，由大到小，多學(xué)科多角度考慮問(wèn)題。臨床醫(yī)生不僅要懂得專業(yè)知識(shí)，也需要了解各種檢驗(yàn)檢查的優(yōu)缺點(diǎn)，了解不同疾病的影像學(xué)特征。最后，結(jié)核性腦膜腦炎的影像學(xué)具有一定特征，臨床醫(yī)生需要熟悉疾病的影像學(xué)特點(diǎn)，而影像科醫(yī)生同樣也需要了解疾病的生理病理。結(jié)核性腦膜炎CT表現(xiàn)：側(cè)裂池、環(huán)池、鞍上池狹窄或閉塞，且密度增高。部分合并條狀鈣化或多發(fā)結(jié)節(jié)樣鈣化，部分合并腦積水、腔隙梗塞。結(jié)核性腦膜炎MRI表現(xiàn)：腦池、腦溝、腦裂模糊、狹窄、閉塞的異常強(qiáng)化。腦積水：腦室擴(kuò)張和少數(shù)室管膜下腦脊液外滲。腦梗塞：基底節(jié)、腦干部長(zhǎng)T1、T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描顯示受累腦膜呈條片狀、結(jié)節(jié)狀、斑塊狀、環(huán)狀或花環(huán)狀明顯強(qiáng)化，并呈串珠狀或簇狀排列。結(jié)核性腦膜炎具體是指由于結(jié)核菌入侵蛛網(wǎng)膜下腔而導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜或軟腦膜病變，包括滲出性病變和增生性病變，并進(jìn)一步牽連腦血管和腦實(shí)質(zhì)，使其發(fā)生病變。滲出性病變因滲出物堆積于腦外側(cè)裂池和腦底部蛛網(wǎng)膜下腔，隨后可蔓延至腦干，使得腦脊液循環(huán)遭到阻礙，腦室堵塞，腦血管狹窄，從而引發(fā)阻塞性腦積水。如果滲出物同時(shí)侵犯了脈絡(luò)叢，還可能使得腦脊液分泌過(guò)多，引起交通性腦積水。 增生性病變則可導(dǎo)致結(jié)核瘤及結(jié)核結(jié)節(jié)的發(fā)生，如果發(fā)生結(jié)核性血管內(nèi)膜炎或者增生性病變累及血管壁，則可導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。
無(wú)論是CT檢查還是MRI檢查，均顯示約90％的患者有腦池狹窄、腦池閉塞及凸面腦膜的異常強(qiáng)化。Gupta的一篇26例結(jié)核性腦病MRI增 強(qiáng)掃描研究顯示26例（100%）患者均有此影像學(xué)特征。因此， 可以認(rèn)為腦池狹窄、腦池閉塞及凸面腦膜的異常強(qiáng)化是結(jié)核性腦病的特征性的影像表現(xiàn)，也是CT和MRI對(duì)結(jié)核性腦病患者腦膜水腫、滲出等病理改變的反映，是CT和MRI診斷結(jié)核性腦病的最直接的重要依據(jù)。在2014年的報(bào)告中，WHO估計(jì)2013年的900萬(wàn)新發(fā)結(jié)核病例中，15歲以下兒童約55萬(wàn)，其中有8萬(wàn)HIV陰性兒童因結(jié)核病死亡，而且認(rèn)為所報(bào)道的病例數(shù)很可能被低估。5歲以下兒童是了解結(jié)核流行病學(xué)的重要人口統(tǒng)計(jì)學(xué)群體，容易從潛伏感染轉(zhuǎn)變?yōu)榛顒?dòng)性感染，常常表現(xiàn)為粟粒性結(jié)核和腦膜炎等嚴(yán)重疾病表現(xiàn)。大多數(shù)兒童通過(guò)接觸結(jié)核病家庭成員而被感染，尤其是父母或其他監(jiān)護(hù)人?，F(xiàn)已證實(shí)，痰涂片陰性的成人病例，30%~40%的家庭仍會(huì)傳播給兒童。每年的3月24日是世界結(jié)核病防治日，我國(guó)是結(jié)核病大國(guó)，結(jié)核病就在我們身邊，兒童結(jié)核病不典型表現(xiàn)需要引起警示。謹(jǐn)以此特殊病例獻(xiàn)給各位，共勉。1.up to date. 兒童結(jié)核病、γ干擾素釋放試驗(yàn)診斷成人潛伏結(jié)核感染（結(jié)核病篩查篇）2.第八版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》感謝 本案例來(lái)自廣州婦兒中心PICU組織的內(nèi)科部全院病例討論，感謝參與討論的各級(jí)醫(yī)師和各專科專家，感謝李甜醫(yī)生的主持、匯報(bào)和總結(jié)，感謝陶建平教授和龔四堂教授的精彩總結(jié)。 本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界兒科頻道 本文作者：廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 兒科蠟筆小新 |
