隨著人民生活水平的提高，病毒性肝炎預(yù)防接種的普遍開(kāi)展，以及新的抗病毒藥物臨床應(yīng)用，病毒性肝炎的疾病負(fù)擔(dān)逐漸下降，遺傳性肝病的占比快速上升，且隨著基因診斷技術(shù)的普及，遺傳性肝病越來(lái)越受到重視。多種遺傳性肝病如果得到早期診斷，及時(shí)正確治療，可阻斷或逆轉(zhuǎn)肝臟病變，使患者獲得長(zhǎng)期高質(zhì)量的生存；而延誤診斷可造成不可恢復(fù)的并發(fā)癥，或需要肝移植才能長(zhǎng)期存活，因此遺傳性肝病的及時(shí)診斷非常重要。
臨床表現(xiàn)是及時(shí)診斷遺傳性肝病的重要線索。而遺傳性肝病臨床表現(xiàn)多樣，多無(wú)特異性，可包括轉(zhuǎn)氨酶升高、高膽紅素血癥、膽汁淤積癥、肝衰竭、肝腫大、肝硬化、肝纖維化、門靜脈高壓、低蛋白血癥、腹水、凝血功能異常、瘙癢及肝臟腫瘤等，也可有肝外器官系統(tǒng)受累（表1）。本文按照肝病臨床表現(xiàn)的特征和肝外表現(xiàn)進(jìn)行歸類，以便進(jìn)一步認(rèn)識(shí)遺傳性肝病的多變面孔，有助于及時(shí)明確肝病病因，盡早進(jìn)行病因特異性治療。
1以膽汁淤積癥或膽汁淤積性肝病為主要表現(xiàn)膽汁淤積通常指正常通過(guò)膽道系統(tǒng)排入腸道的膽紅素、膽汁酸等物質(zhì)蓄積體內(nèi)，臨床表現(xiàn)為黃疸，膽紅素或（和）膽汁酸升高；而膽汁淤積性肝病常定義為以ALP或GGT升高為主的肝損傷，可在終末期發(fā)展為膽汁淤積癥。新生兒膽汁淤積癥在國(guó)際上多指3個(gè)月齡前起病的膽汁淤積癥，其中約1/3是各種基因突變引起，包括PFIC、NICCD、Alagille綜合征、膽汁酸合成障礙、ARC綜合征及線粒體肝病等。部分病例可在母孕晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢或膽汁淤積且分娩后緩解。根據(jù)是否伴有血GGT升高，肝內(nèi)膽汁淤積癥又分為低GGT型和高GGT型。低GGT膽汁淤積癥幾乎均由基因突變引起，膽汁酸合成障礙患兒未補(bǔ)充熊去氧膽酸時(shí)通常不伴血總膽汁酸升高，常伴有明顯的脂溶性維生素缺乏表現(xiàn)；而各種家族性膽汁淤積癥伴有血總膽汁酸升高（表1）。低GGT家族性膽汁淤積癥除了黃疸、瘙癢、脂溶性維生素缺乏等共有臨床表現(xiàn)外，PFIC1往往轉(zhuǎn)氨酶及AFP僅輕度升高，病理上肝細(xì)胞病變不明顯，可能合并有腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、甲狀腺功能減低或聽(tīng)力異常；相比之下，PFIC2往往轉(zhuǎn)氨酶及AFP中重度升高，病理上肝細(xì)胞病變嚴(yán)重，通常無(wú)肝外表現(xiàn)；ARC綜合征患者除了低GGT，還有關(guān)節(jié)屈曲、皮膚干燥或魚(yú)鱗病、尿糖和尿蛋白陽(yáng)性。然而也有高GGT為表現(xiàn)的ARC綜合征報(bào)道。高GGT膽汁淤積癥中也有部分由遺傳因素引起， 包括ABCB4基因突變引起的PFIC3型，其家族成員通常有膽囊病變或膽結(jié)石；SLC25A13基因突變引起的NICCD在東亞人群多見(jiàn)，我國(guó)南方發(fā)病率更高，常見(jiàn)有出生體質(zhì)量偏低，可合并低血糖、溶血、凝血功能異常、Alb下降、血瓜氨酸升高及虛胖面容，如不及時(shí)無(wú)乳糖奶粉喂養(yǎng)可能會(huì)出現(xiàn)肝衰竭；JAG1或NOTCH2基因突變的Alagille綜合征，GGT常明顯升高，常伴有特殊面容（前額突出、眼窩凹陷、鼻梁高、下巴尖及耳廓偏大）及心臟雜音。此外也有罕見(jiàn)的DCDC2及CLDN1基因突變引起的新生兒魚(yú)鱗病硬化性膽管炎綜合征，NSD1、CFTR基因突變及18q21雜合缺失引起的膽汁淤積癥。值得注意的是，嬰兒非先天性巨細(xì)胞病毒感染非常常見(jiàn)，絕大多數(shù)情況下巨細(xì)胞病毒（CMV）-IgM陽(yáng)性并不代表新生兒膽汁淤積癥由CMV感染引起。家族性膽汁淤積癥可表現(xiàn)為譜系疾病。除了新生兒起病的PFIC外，也可表現(xiàn)為兒童、青少年及成人急性或反復(fù)發(fā)作的膽汁淤積癥，以往多認(rèn)為是良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC），往往由感染、藥物或妊娠等因素誘發(fā)，發(fā)作間期無(wú)任何表現(xiàn)。現(xiàn)在已經(jīng)明確PFIC和BRIC屬于同一譜系疾病，其表型部分由基因突變嚴(yán)重程度決定，但BRIC反復(fù)發(fā)作，可進(jìn)展為PFIC。最近有研究顯示在約50%青少年及成人不明原因膽汁淤積癥患者中發(fā)現(xiàn)ABCB4、ABCB11、ABCC2、ABCG5、ATP8B1、JAG1、NOTCH2及UGT1A1等基因異常，而這些變異的臨床意義需要更深入的研究。部分基因突變僅影響某一成分的膽道排泄，臨床上可出現(xiàn)單純高膽紅素血癥或單純總膽汁酸升高，而肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞損傷指標(biāo)正常。IBil升高為主時(shí)在除外溶血后主要考慮UGT1A1基因功能性多態(tài)位點(diǎn)或突變所致的新生兒高膽紅素血癥、母乳性黃疸、Gilbert綜合征及Crigler-Najjar綜合征；DBil升高為主時(shí)應(yīng)考慮ABCC2基因突變有關(guān)的Dubin-Johnson綜合征及SLCO1B1和SLCO1B3雙基因突變相關(guān)的Rotor綜合征。具體內(nèi)容詳見(jiàn)本期專家論壇文章《4種常見(jiàn)先天性高膽紅素血癥的臨床特征及診斷思路》。近年研究發(fā)現(xiàn)SLC10A1基因突變是我國(guó)單純高膽汁酸血癥的主要原因。2以轉(zhuǎn)氨酶升高為主要表現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高是遺傳性肝病的另一常見(jiàn)臨床就診形式。肝損傷時(shí)常伴有明顯轉(zhuǎn)氨酶升高，但對(duì)于以肝功能異常就診的患兒，仍要區(qū)分是以肝細(xì)胞損傷為主，還是膽汁淤積性肝損傷為主。對(duì)于以GGT和ALP升高為主的膽汁淤積性肝損傷，參照膽汁淤積進(jìn)行鑒別診斷。對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶升高為主的肝損傷，尤其學(xué)齡期兒童、青少年及成人無(wú)癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高需要首先考慮肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄔ斠?jiàn)本期專家論壇文章《遺傳性銅代謝異常的致病機(jī)制及臨床診斷》）、遺傳性血色?。ㄔ斠?jiàn)本期專家論壇文章《遺傳性血色病的基因診斷》）及α1抗胰蛋白酶缺乏癥（亞洲人罕見(jiàn)）。肝豆?fàn)詈俗冃砸部砂橛懈鞣N肝外表現(xiàn)，例如神經(jīng)系統(tǒng)受累、腎臟病變、骨髓抑制等，肝腫大往往不明顯。嬰兒及學(xué)齡前期兒童轉(zhuǎn)氨酶升高也應(yīng)警惕肝豆?fàn)詈俗冃钥赡?，本課題組曾報(bào)道8個(gè)月齡起轉(zhuǎn)氨酶升高的肝豆?fàn)詈俗冃浴?/span>如果肝功能異常，同時(shí)伴有明顯肝腫大和（或）低血糖，要首先考慮糖原累積病。伴有明顯的脂肪肝，需要鑒別肝豆?fàn)詈俗冃?、糖原累積癥、膽固醇酯儲(chǔ)積癥等。嬰兒期嚴(yán)重膽汁淤積癥為主要表現(xiàn)，伴有肝衰竭應(yīng)考慮NICCD、PFIC、膽汁酸合成障礙及尼曼匹克病C型；以肝臟合成功能障礙為主要表現(xiàn)時(shí)需要除外酪氨酸血癥及半乳糖血癥；而合并有高乳酸及神經(jīng)系統(tǒng)障礙時(shí)應(yīng)除外線粒體相關(guān)基因異常。高氨血癥應(yīng)考慮尿素循環(huán)障礙相關(guān)基因異常、學(xué)齡期以上兒童及成人肝衰竭應(yīng)除外肝豆?fàn)詈俗冃裕?/span>瑞氏綜合征樣發(fā)作的肝衰竭應(yīng)考慮脂肪酸氧化障礙相關(guān)基因突變；反復(fù)肝衰竭的患兒應(yīng)除外NBAS、SCYL1以及最新報(bào)道的RINT1基因缺陷。攝入果糖/蔗糖后肝衰竭者應(yīng)除外遺傳性果糖不耐癥。絕大多數(shù)肝豆?fàn)詈俗冃月愿嗡ソ呋颊呖山?jīng)過(guò)保守治療避免肝移植。出血或凝血障礙是肝衰竭的重要指標(biāo)，因?yàn)樗袑?dǎo)致肝臟合成功能嚴(yán)重受損的急慢性遺傳性肝病晚期均可引起凝血功能障礙。但必須注意慢性膽汁淤積或膽管損傷為主的遺傳性肝病容易出現(xiàn)維生素K1吸收障礙導(dǎo)致凝血障礙，因此對(duì)于因?yàn)槟δ苷系K為主要表現(xiàn)就診的患兒應(yīng)注意注射補(bǔ)充維生素K1后復(fù)查凝血功能以鑒別。遺傳性肝病可以肝腫大或肝脾腫大就診。單純肝腫大應(yīng)考慮糖原累積?、?、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ及Ⅸ型。其中糖原累積?、裥桶橛袊?yán)重低血糖、血脂異常、尿酸和乳酸等升高及粒細(xì)胞減少導(dǎo)致的免疫缺陷?。á馼型），肝臟病理通?？梢?jiàn)脂肪肝。Ⅳ及Ⅵ型往往伴有不同程度的肝纖維化，明顯肝硬化者可出現(xiàn)脾腫大。本課題組曾報(bào)道1例嚴(yán)重肝腫大由嬰兒短暫性高甘油三酯血癥（GDP1基因突變）引起。肝腫大伴脾腫大需考慮溶酶體病、黏多糖病、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥（LIPA基因缺陷）等，其中溶酶體病和黏多糖病常常脾腫大較肝腫大更為顯著，可有造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼及肺部異常。脾腫大也可以是肝硬化，或者先天性肝纖維化、肝囊腫、非肝硬化性門靜脈高壓的表現(xiàn)。纖毛?。ㄓ址Q肝腎纖維囊性病變或膽管板發(fā)育不良）常表現(xiàn)為先天性肝纖維化（肝功能正常，門靜脈高壓）、膽管擴(kuò)張、肝囊腫或慢性膽汁淤積性肝硬化。可合并腎囊腫、慢性腎功能不全、慢性肺病、不孕癥、腦積水、聽(tīng)力異常及視網(wǎng)膜病變。遺傳疾病可以肝臟占位性病變就診。酪氨酸血癥易并發(fā)肝細(xì)胞癌，肝糖原累積病容易出現(xiàn)肝腺瘤，PFIC3型易出現(xiàn)肝內(nèi)膽管癌。脂肪肝可以在多種代謝性肝病時(shí)出現(xiàn)。嚴(yán)重影響能量代謝（NICCD、糖原累積?、裥?、線粒體肝?。┗蛑敬x（遺傳性高脂血癥）、NBAS、TRMU、LARS及SCYL1基因突變導(dǎo)致的肝衰竭均發(fā)現(xiàn)脂肪肝。本課題組曾報(bào)道MARS基因突變引起的間質(zhì)性肺病肝病及GDP1基因突變引起的嬰兒短暫性高甘油三酯血癥均發(fā)現(xiàn)明顯脂肪肝。其他引起脂肪肝的遺傳病（基因）包括無(wú)β脂蛋白血癥（MTTP）、家族性低β脂蛋白血癥（APOB）、家族性部分脂肪營(yíng)養(yǎng)不良（LMNA及PPARG）、先天性全身脂肪營(yíng)養(yǎng)不良（AGPAT2及BCSL2）、（PNPLA2及CGI-58）、Wolman病或膽固醇酯儲(chǔ)積癥（LIPA）、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（ACADM）、極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（ACADVL）、長(zhǎng)鏈3-羥基輔酶A脫氫酶缺乏癥（HADHA）。肝豆?fàn)詈俗冃酝ǔ０橛休p度脂肪肝。膽管缺失是Alagille綜合征的重要病理特征，但也有報(bào)道成人ABCB4基因突變患者肝硬化合并膽管缺失。遺傳性肝病也可以肝硬化或肝硬化失代償引起的三系下降就診，常見(jiàn)的有肝豆?fàn)詈俗冃浴BCB4基因缺陷病和纖毛病引起的非硬化性門靜脈高壓等。各種遺傳性肝病引起的低蛋白血癥均可引起浮腫、嚴(yán)重門靜脈高壓可出現(xiàn)腹水，作為首發(fā)癥狀就診。線粒體肝病往往合并有腦損傷、發(fā)育落后、乳酸升高或低血糖。新生兒膽汁淤積癥合并明顯肝脾腫大時(shí)需要考慮溶酶體?。崧タ瞬 ⒏曛x?。┘稗D(zhuǎn)醛醇酶缺乏癥。包括空腹或間歇疾病時(shí)低血糖（NICCD、糖原累積病、脂肪酸氧化障礙）及餐后低血糖（如果糖不耐癥、半乳糖血癥）。合并持續(xù)或反復(fù)肝內(nèi)膽汁淤積癥時(shí)應(yīng)考慮TJP2、ATP8B1及USP53等基因異常。值得注意的是嬰兒期CMV-IgM陽(yáng)性率高，且絕大多數(shù)患兒免疫功能健全可自行清除病毒，故CMV感染并不是聽(tīng)力異常合并膽汁淤積癥的主要病因。K-F環(huán)提示肝豆?fàn)詈俗冃曰蚵阅懼俜e癥導(dǎo)致銅蓄積；角膜后胚胎環(huán)可能與Alagille綜合征有關(guān)；角膜渾濁或白內(nèi)障提示半乳糖血癥、線粒體肝病、先天性糖基化障礙或PEX系列基因異常；纖毛病相關(guān)基因異常或部分先天性糖基化障礙患兒可能出現(xiàn)虹膜缺損。肝臟疾病皮膚表現(xiàn)可以是首發(fā)或唯一表現(xiàn)，包括瘙癢及皮膚淺表血管異常（肝掌、蜘蛛痣）。部分慢性肝病可有特異性的皮膚改變，如酒精性肝病的手掌腱膜攣縮癥、丙型肝炎的遲發(fā)性皮膚卟啉癥、自身免疫性肝病的斑禿或白癜風(fēng)及慢性膽汁淤積癥出現(xiàn)的黃瘤病。尿素循環(huán)障礙患者不喜吃高蛋白飲食，高蛋白飲食后可急性發(fā)作或加重。NICCD及瓜氨酸血癥2型患者不喜甜食，喜歡高蛋白飲食，大量高糖飲食或高糖輸液可使病情加重或急性發(fā)作。遺傳性果糖不耐癥患者不喜水果及含蔗糖的甜食。6.6慢性肺病溶酶體病、纖毛病、囊性纖維化及α1抗胰蛋白酶缺乏癥等疾病易出現(xiàn)慢性肺部病變，包括支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺病、肺氣腫及肺實(shí)變等。本課題組曾報(bào)道1例MARS基因突變引起的間質(zhì)性肺病肝病。此外，先天性糖基化障礙累及多器官系統(tǒng)、可引起任何形式的肝臟病變，具體內(nèi)容詳見(jiàn)本期專家論壇文章《先天性糖基化障礙與肝臟疾病》。綜上所述，遺傳性肝病可以各種不同面目出現(xiàn)，因此臨床上應(yīng)引起高度重視。無(wú)論表現(xiàn)形式，任何不明原因的肝病都要考慮到遺傳性肝病的可能，進(jìn)行必要的鑒別診斷，尤其是自身免疫性肝炎等沒(méi)有診斷“金”標(biāo)準(zhǔn)的疾病。即使所謂診斷明確的肝病，如果治療反應(yīng)不如預(yù)期，比如乙型肝炎患者抗病毒治療后病毒抑制但肝功能指標(biāo)未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，也要注意進(jìn)一步檢查有無(wú)遺傳性肝病。引證本文：庫(kù)爾班江·阿布都西庫(kù)爾， 王建設(shè). 遺傳性肝病之“百變面孔”［J］. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(8): 1657-1662. 本文編輯：王亞南 公眾號(hào)編輯：王亞南
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