患者，宋某，女，42歲，山西籍人，主因“查出肝硬化20年，乏力、納差、腹脹10天”2021年3月6日就診于我院。

現(xiàn)病史：患者于20年前（2001年3月份）因肝功能異常查出肝硬化腹水，在我院住院治療半月好轉(zhuǎn)出院。2004年因肝硬化脾臟腫大、脾功能亢進(jìn)，在我院行脾臟切除加門奇靜脈斷流手術(shù)后，病情有所好轉(zhuǎn)。病毒性肝炎甲、乙、丙、丁、戊型標(biāo)志物均陰性，建議其做肝穿刺活檢，以明確病因，患者拒絕。2008年2月11日查胃鏡：①食道靜脈中度曲張、紅色征（+），②門脈高壓性胃病，在我院內(nèi)鏡下行食管靜脈套扎治療。自身免疫性肝病抗體結(jié)果：ANA弱陽性 斑點(diǎn)型，SMA、AMA、AMA-M2、LKM、LKM-1、LC-1、抗Ro-52、抗3E（BPO）、抗Sp100、抗PML、抗gp210、ASMA、抗肝抗原、SLA/LP：均為陰性。在彩超引導(dǎo)下行肝臟穿刺活檢術(shù)，病理標(biāo)本送中日友好醫(yī)院病理科。病理結(jié)果回報：肝穿組織內(nèi)匯管區(qū)擴(kuò)大，部分纖維化相連成纖維隔，分隔肝實(shí)質(zhì)。匯管區(qū)內(nèi)輕-中度慢性炎細(xì)胞浸潤，多數(shù)匯管區(qū)炎灶內(nèi)或小動脈旁纖維化區(qū)缺小膽管，易見散在或灶狀聚集的D-PAS+的吞噬細(xì)胞。匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞明顯膽鹽淤積，可見Mallory小體（提示有慢性膽汁淤積）。肝小葉內(nèi)散在少數(shù)小壞死灶，Kupffer細(xì)胞增生活躍，并可見D-PAS（+）吞噬細(xì)胞呈灶狀聚集。病理診斷：（肝穿）肝內(nèi)膽管缺乏綜合征，肝纖維化，III期。與病理科會診，診斷為：自身免疫性膽管炎。肝穿圖如下：

網(wǎng)狀纖維染色，放大100倍

HE染色，放大200倍

20年來肝硬化病因一直未明，肝功生化主要指標(biāo)波動范圍：TBil 20.2～79.0umol/L，ALT 53.6～138U/L，AST 87～169U/L，ALP 360～610U/L，GGT 140.2～393U/L，Alb 18.0～35.8g/L。2009年至今，因肝功能異常、反復(fù)腹水、胸水在我院多次住院治療，給予保肝、退黃、排放腹水、排放胸水、輸注白蛋白、血漿、熊去氧膽酸膠囊、鈣劑、托伐普坦、利尿等治療。10天前覺乏力、納差、腹脹，癥狀逐漸加重，無皮膚瘙癢、腹痛，大、小便正常。來我院就診，門診以“①肝硬化失代償期②肝損害原因待查？”2021年3月10日收入我科。

既往史：否認(rèn)傷寒、結(jié)核等傳染病史。無外傷史，2004年有輸血史，多次輸注血漿、白蛋白。否認(rèn)藥物過敏史及中毒史。

個人史：16歲初潮，經(jīng)期5-7天，周期28-30天，37歲絕經(jīng)。20歲妊娠，自然流產(chǎn)1次。

婚育史：適齡結(jié)婚，無生育史。

家族史：其母親50歲體檢發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石，55歲行腹腔鏡膽囊摘除術(shù)。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，神志清，肝病面容。鞏膜輕度黃染，黃斑瘤（+），K-F環(huán)（-）。蜘蛛痣（+）、肝掌（+）。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。甲狀腺無腫大。肺（-）。心率：90次/分，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，未聞及心包摩擦音。腹部膨隆，可見腹壁靜脈重度曲張，左側(cè)腹部可見一長13cm的陳舊性手術(shù)瘢痕。腹軟，無壓痛、反跳痛及腹肌緊張。肝臟肋下未觸及，肝區(qū)叩擊痛（+）。波動感（+），移動性濁音（+）。雙下肢無色素沉著、靜脈曲張。雙下肢水腫（+）。生理反射存在，病理反射未引出。

眼部黃斑瘤

腹壁靜脈重度曲張

輔助檢查：TBil 37.2umol/L，DBil 17.5umol/L，IBil 19.7umol/L，ALT 105U/L，AST 180U/L，ALP 501U/L，GGT 258U/L，ChE 2100.0U/L，TP 58.5g/L，Alb 31.0g/L，BS 4.52mmol/L。TBA 45.4umol/L。血脂8項：TC：5.90mmol/L，余正常。血常規(guī)：WBC：6.5×10⁹/L，RBC：4.30×10¹²/L，Hb：125.0g/L， PLT：123.00×10⁹/L。甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎標(biāo)志物均陰性，抗HIV（-）、RPR（-）、EB病毒（-）、巨細(xì)胞病毒（-）。腎功能、電解質(zhì)均正常。CK、CK-MB：正常。凝血系列：PT：16.20Sec，余正常。血清銅、銅藍(lán)蛋白、血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度：正常。自身免疫性肝病抗體：AMA-M2、LKM、LKM-1、LC-1、抗Ro-52、抗3E（BPO）、抗Sp100、抗PML、抗gp210、抗肝抗原SLA：均為陰性?？购丝贵w：核顆粒型（1:80），抗線粒體抗體：陰性；抗平滑肌抗體：陰性。免疫球蛋白三項：IgA：5.70g/L，IgG：21.70g/L，IgM：1.24g/L；IgG4：0.117g/L。甲狀腺功能：正常。AFP：15.0IU/ml；CEA：4.50ng/ml；CA-125：30.0U/ml；CA-199：35.0U/ml；肝纖維系列：HA：130.0ng/ml，CG：16.0ug/ml，余正常。尿11項：膽紅素：+1，余正常。糞常規(guī)、潛血：正常。心電圖、胸片：正常。腹部彩超：①肝硬化脾臟切除術(shù)后、大量腹水。②膽囊結(jié)石、繼發(fā)性膽囊改變。MRCP結(jié)果：肝硬化、腹水、門脈高壓；膽囊結(jié)石、膽囊炎；腹壁皮下靜脈曲張。

初步診斷：①肝硬化失代償期  ②低蛋白血癥  ③腹腔積液  ④門脈高壓性胃病  ⑤膽囊結(jié)石  ⑥肝損害原因待查？

臨床上引起肝功能異常的原因很多，在我國最常見的還是以病毒性肝炎、酒精、藥物、肥胖等為主，此患者病毒性肝炎(甲～庚型肝炎陰性)已排除。病毒性肝炎導(dǎo)致的肝硬化不考慮，酒精、藥物、化學(xué)毒物導(dǎo)致的肝硬化不考慮，肝豆?fàn)詈俗冃浴⒀?dǎo)致的肝硬化不考慮，心源性肝硬化不考慮，肝功能異常、肝硬化，是否另有原因？患者22歲就已經(jīng)是肝硬化了，再來看肝功能，我們發(fā)現(xiàn)微細(xì)膽管酶（ALP、GGT）明顯增高，自身免疫性肝病相關(guān)抗體陰性，是AMA陰性的PBC嗎？在疾病的不同階段，自身免疫性肝病相關(guān)抗體也是會變化的。完善基因檢測，進(jìn)一步明確導(dǎo)致肝硬化的原因。

基因檢測結(jié)論：檢測到可以解釋患者表型的疑似致病變異。

在本例患者的測序數(shù)據(jù)中，檢測到ABCB4基因的雜合變異，ABCB4基因的致病變異可導(dǎo)致進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥3型（PFIC3）、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥3型和膽囊疾病1型，膽囊疾病可呈常染色體顯性或隱性遺傳，主要臨床表現(xiàn)為慢性膽汁淤積，肝內(nèi)淤泥，膽固醇結(jié)石癥，膽囊炎等，通常于40歲之前發(fā)病，懷孕期間或口服避孕藥可導(dǎo)致疾病癥狀加重，該病對熊去氧膽酸的治療表現(xiàn)出良好的反應(yīng)。本例患者的臨床表現(xiàn)與上述疾病較為符合?，F(xiàn)通過對患者父母相應(yīng)序列進(jìn)行Sanger測序驗(yàn)證，檢測到母親攜帶相同的雜合變異。

最終診斷：①進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥3型（PFIC3）  ②低蛋白血癥  ③腹腔積液  ④門脈高壓性胃病  ⑤膽囊結(jié)石

治療：給予保肝、退黃、抗感染、排放腹水、輸注白蛋白、熊去氧膽酸膠囊、鈣劑、托伐普坦、利尿等支持對癥治療，癥狀好轉(zhuǎn)出院。

進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一組罕見的異質(zhì)性常染色體隱性遺傳病，涉及膽汁酸形成及分泌各個環(huán)節(jié)，依據(jù)其基因突變類型不同分為PFIC 1-6型，隨著基因診斷技術(shù)的發(fā)展，更多新的突變基因被鑒定出來，如 ABCC12、VPS33B等，使診斷和治療更加精準(zhǔn)化。PFIC臨床以進(jìn)行性的黃疸和瘙癢、不同程度生長發(fā)育障礙、脂溶性維生素缺乏為特點(diǎn)，除PFIC3外，其他各型PFIC血清γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平正常或大致正常，此點(diǎn)為臨床診斷該病重要線索，但各型PFIC在發(fā)病年齡、病情輕重、肝外癥狀、預(yù)后等方面各有特點(diǎn)，隨著病情的進(jìn)展，最終發(fā)展為肝纖維化、肝硬化和肝功能衰竭。治療包括營養(yǎng)、藥物、非移植性手術(shù)治療及肝移植^[1]。

PFIC3是由ABCB4基因突變導(dǎo)致，該基因位于染色體7q21上，ABCB4基因編碼多耐藥糖蛋白（MRD3），幾乎全部表達(dá)在肝細(xì)胞膽管側(cè)細(xì)胞膜上，其功能是向膽汁中轉(zhuǎn)運(yùn)卵磷脂^[2]。國內(nèi)鄧梅等^[3]通過外顯子組捕獲測序及Sanger測序驗(yàn)證并報告了ABCB4基因的C.1006-2A>G及c.3580C>T(P.R1194X)2個新突變，擴(kuò)展了ABCB4基因突變譜。PFIC3型患者發(fā)病早晚不一，從1個月-20.5歲不等，以嬰幼兒發(fā)病多見。嬰兒多以黃疸、瘙癢、白陶土便為首發(fā)癥狀，且常在兒童期就進(jìn)展為肝硬化，須接受肝移植；而年齡相對較大的兒童常以肝脾腫大、胃腸道出血等肝硬化及門脈高壓表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，多經(jīng)藥物治療后病情得到改善^[4]。

隨訪：患者目前口服熊去氧膽酸膠囊（UDCA）250mg，3次/日，托伐普坦片15mg/日，呋塞米片40mg/日，螺內(nèi)酯片100mg/日，碳酸鈣D3片1片/日。2021年4月份之后出現(xiàn)肝性腦病10余次，給予抗昏迷、對癥等治療，病情好轉(zhuǎn)。2022年12月25日患者因肝性腦病亡故。

展望：基因診斷是PFIC診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但仍有大約50%的患者沒有獲得確切的基因診斷。隨著基因診斷技術(shù)的發(fā)展，越來越多的新的突變基因被鑒定出來。

臨床上對于不明原因的肝硬化，應(yīng)及時行肝穿刺活檢術(shù)、基因檢查，以明確病因，利于疾病診斷及治療。早診斷、早治療對于控制病情、改善癥狀、控制并發(fā)癥極其重要。