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嬰兒膽汁淤積性肝病是嬰兒期(包括新生兒期)常見的肝臟疾病，涉及到肝內和肝外的多種病因，發(fā)病機制極為復雜。嬰兒膽汁淤積性肝病的預后與干預治療時間密切相關。因此，早期診斷非常重要。現針對目前膽道閉鎖與非膽道閉鎖性肝內膽汁淤積癥相關的鑒別診斷方法，進行相關的討論，期望增加對該病的認識及重視，以利于及時診斷。 1 嬰兒膽汁淤積性肝病的定義 國外首先采用新生兒肝炎綜合征名稱，系指一組包括新生兒期感染、遺傳、中毒及代謝等病因引起的黃疸、肝大和肝臟組織學改變的綜合征，發(fā)病年齡在3個月以內。根據我國實際情況先后采用了'嬰兒肝炎綜合征'或'嬰兒肝病綜合征'名稱，對促進我國嬰兒期膽汁淤積性肝病的研究起到了重要作用。病理學家將膽汁淤積定義為光鏡下見到毛細膽管、肝細胞和肝臟其他部位有膽色素存在；生理學家將膽汁淤積定義為肝細胞毛細膽管膽汁流量減少或膽汁流中斷；臨床學家將膽汁淤積定義為從膽汁正常排泄的物質在血液和肝外組織中貯積，引起病理性黃疸，肝大伴質地改變，糞便顏色變淺和肝功能異常。2004年北美兒科學會提出膽汁淤積標準：總膽紅素<85 μmol/L，結合膽紅素>17 μmol/L或總膽紅素>85 μmol/L時，結合膽紅素比例>20%[1]。2005年美國肝病研究協(xié)會(American Association for the study of liver disease，AASLD)首先提出嬰兒肝內膽汁淤積綜合征的概念[2]。嬰兒膽汁淤積肝病系指嬰兒期(包括新生期)由各種原因引起的肝細胞毛細膽管膽汁形成減少或膽汁流障礙，導致正常通過膽汁排泄的物質(膽紅素、膽汁酸、膽固醇等)在肝細胞內和毛細膽管、膽管淤積，導致血結合膽紅素升高，臨床表現為病理性黃疸、肝大和/或質地改變，肝功能異常[3]。現歐美兒科學會和胃腸肝臟營養(yǎng)學會共同制定膽汁淤積指南，強調結合膽紅素>17 μmol/L，應進行膽汁淤積的評估[4]。因為高結合膽紅素血癥是膽汁淤積血生化的主要突出表現，所以臨床上將高結合膽紅素血癥與膽汁淤積互用。嬰兒膽汁性淤積性肝病根據臨床表現及實驗室檢查分為輕型和重型2種類型。輕型：臨床黃疸較輕，無出血傾向，血總蛋白、清蛋白值及凝血全套正常。重型病例表現：(1)黃疸重，進展快；(2)明顯出血傾向，凝血酶原時間顯著延長及凝血酶原活動度小于40%或更低；(3)腹脹、腹水；(4)難治性并發(fā)癥(嚴重感染、電解質紊亂及酸堿平衡失調消化道大出血、重度營養(yǎng)不良持續(xù)性嚴重低血糖、高氨血癥)；(5)肝性腦病，在臨床工作中，有時很難在早期識別腦病，但一經識別即已成病程的晚期；(6)多器官衰竭；(7)有一種或數種高危因素(早產、宮內窒息、腸閉鎖、重度營養(yǎng)不良、壞死性小腸結腸炎等)。因此，只要有進行性黃疸、嚴重肝損害、低蛋白血癥、腹水、腦病和不能糾正的出血即可診斷為危重病例。 2 嬰兒膽汁淤積的病因[5] 2.1 感染 病毒感染：巨細胞病毒、風疹病毒、呼吸道腸道病毒、腺病毒、柯薩基病毒、人類皰疹病毒6、水痘帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、微小病毒B19、肝炎病毒(A、B、C、D、E)、人類免疫缺陷病毒(HIV)。細菌感染：膿毒癥、泌尿系統(tǒng)感染、梅毒、李斯特桿菌、結核病。寄生蟲感染：弓形蟲病、瘧疾。 2.2 解剖學異常 膽管異常、膽道閉鎖、膽總管的囊腫、Alagille綜合征、無癥狀性膽管缺乏、膽汁濃縮綜合征、Caroli綜合征、膽總管結石、新生兒硬化性膽管炎、自發(fā)性膽總管穿孔。 2.3 代謝性疾病 Citrin蛋白缺陷所致新生兒肝內膽汁淤積癥(NICCD)、a1-抗胰蛋白酶缺乏癥、半乳糖血癥、糖原累積?、?、囊性纖維化、血色沉著病、酪氨酸血癥、精氨酸酶缺乏癥、Zellweger′s綜合征、Dubin-Johnson綜合征、Rotor綜合征、遺傳性果糖血癥、尼曼病、戈雪病、膽汁酸合成障礙、進行性家族性肝內膽汁淤積癥、北美印第安家族性膽汁淤積、Aagenaes綜合征、X-連鎖腎上腺腦白質營養(yǎng)不良。 2.4 內分泌疾病 甲狀腺功能減退癥、垂體功能減退癥。 2.5 染色體病 特納綜合征、18三體綜合征、21三體綜合征、三倍體13、貓眼綜合征。 2.6 毒素 腸外營養(yǎng)、藥物、胎兒乙醇綜合征。 2.7 心血管 布加綜合征、新生兒窒息、充血性心力衰竭。 2.8 腫瘤性 新生兒白血病、組織細胞增生癥X、神經母細胞瘤、肝母細胞瘤、噬紅細胞淋巴組織細胞增生癥。 2.9 特發(fā)性 2.10 其他 新生兒紅斑狼瘡、肝硬化。 以上這些病因中，在我國應優(yōu)先考慮膽道閉鎖、感染及遺傳代謝性肝病。 3 嬰兒膽汁淤積流行病學 嬰兒膽汁淤積的發(fā)生率依國家、地區(qū)、年齡及病因不同而有所差異，足月兒發(fā)病率為1/2 500[4]，特發(fā)性新生兒肝炎發(fā)病率為1/9 000～1/4 800；全胃腸營養(yǎng)相關性膽汁淤積的發(fā)生率為7%～50%，大部分病例發(fā)生于使用靜脈營養(yǎng)后2～10周，超過13周的嬰兒中，90%發(fā)生膽汁淤積。膽道閉鎖在不同國家和地區(qū)發(fā)病率不一，中國臺灣省為1/6 000，美國為1/12 000，加拿大為1/19 000，歐洲為1/18 000[6,7,8]。據德國資料顯示，發(fā)病率為41%，特發(fā)性膽汁淤積占13%，進行性家族性肝內膽汁淤積占10%，其他原因引起的膽汁淤積占3%。由此可見，膽道閉鎖是引起膽汁淤積最主要的原因。 4 膽道閉鎖與非膽道閉鎖的鑒別診斷 膽道閉鎖與非膽道閉鎖由于臨床表現和血生化具有共同相似特征，故臨床鑒別診斷困難，導致誤診和延誤診斷常見。在美國，葛西手術平均日齡為61 d，44%在60日齡后[9]；在歐洲，葛西手術平均日齡為57～68 d[10,11,12]。 在我國延誤診斷更多。主要原因為對新生兒期或嬰兒期黃疸早期診斷不夠重視，如將病理性黃疸診斷為生理性黃疸、不重視患兒糞便顏色觀察、體檢不注重肝臟質地、在膽道閉鎖伴巨細胞病毒(CMV)感染時僅重視后者治療等。膽道閉鎖與非膽道閉鎖最容易誤診的疾病包括Alagille綜合征、α1-抗胰蛋白酶缺乏和囊性纖維變。α1-抗胰蛋白酶缺乏癥在我國罕見，北美白種人活產兒中的發(fā)病率為1/6 700，出生1～2個月發(fā)生肝細胞性黃疸、肝大、血清結合膽紅素和丙氨酸氨基轉肽酶升高，嚴重的病例在嬰兒早期就發(fā)生腹水、出血及肝衰竭。在新生兒，巨細胞肝炎是典型的組織學特征，初期可見到膽小管增生，隨病情進展，晚期則顯示膽管稀少。診斷依血清α1-抗胰蛋白酶水平下降、在門管周圍的肝細胞內有過碘酸-希夫陽性、肝細胞內有抗淀粉酶小體。Alagille綜合征與膽道閉鎖在臨床上和血生化具有共同特征，臨床容易誤診，Alagille綜合征各種臨床表現及其所占比例分別為：慢性膽汁淤積91%～96%、周圍性肺動脈狹窄67%～70%、法洛四聯癥9%～14%、蝴蝶樣脊柱51%～87%、特殊類型90%～96%、眼后胚胎環(huán)78%～88%、發(fā)育遲緩50%～87%、肝組織病理膽管減少85%～100%。兩者鑒別要點：(1)Alagille綜合征具有典型面部特征；(2)谷氨酰轉肽酶(γ-GT)顯著升高，可達數千，核苷酸酶(5′-NT)顯著升高；(3)肝臟病理：小葉間膽管稀少，而膽道閉鎖膽管增生，門脈纖維化[13]。 盡管膽道閉鎖和非膽道閉鎖兩者的鑒別診斷方法甚多，然而仍然在臨床應用中不能獲得滿意的結果，仍需綜合進行評估。常見的鑒別診斷方法：(1)糞便顏色改變，肝臟分泌的膽汁經毛細膽管→膽管→進入腸道，將糞便染黃，故糞便顏色是簡單可行的鑒別方法。膽道閉鎖由于膽汁流中斷致糞便白色，而非膽道閉鎖患者糞便為黃色。因此對于嬰兒期包括新生兒期黃疸持續(xù)不退患兒應仔細動態(tài)觀察糞便顏色，若糞便持續(xù)呈白陶土色應警惕膽道閉鎖。(2)膽汁引流膽汁成分檢查是最直接證明膽道是否通暢的方法，只要十二指腸內有膽汁成分即可排除膽道閉鎖。(3)肝膽超聲檢查能顯示有無肝門纖維塊、膽囊有無及大小、進食前后膽囊收縮率，能除外膽總管囊腫。(4)核素肝膽顯像技術，能評價肝臟攝取功能和排泄功能。假陽性見于小葉間膽管缺乏、特發(fā)性新生兒肝炎、低出生體質量兒及靜脈營養(yǎng)相關性膽汁淤積，在檢查前，給予苯巴比妥口服可提高準確率。膽道閉鎖的特征為肝細胞攝取功能正常，而排泄障礙。(5)內鏡下逆行胰膽管造影術(ERCP)能顯示膽道系統(tǒng)，敏感性高，但特異性低。(6)肝臟組織學檢查，膽道閉鎖特征是膽管增生、膽栓形成、匯管區(qū)或匯管區(qū)周圍纖維化；而非膽道閉鎖以小葉紊亂、匯管區(qū)炎性細胞浸潤、膽管輕微改變。然而，在早期膽道閉鎖的病理并不典型，易誤診為新生兒肝炎。由于每項檢查技術均有一定的局限性，因此應綜合進行評估。華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院兒科學系建立了7 d內膽道閉鎖與非膽道閉鎖鑒別診斷方法。第1天，詳細詢問病史、認真體格檢查、復習病歷資料。第2天，完成相關血生化檢查：肝功能、血常規(guī)、血糖、甲胎蛋白定量、凝血全套、乙肝全套、TORCH、梅毒血清學、血氨基酸、甲狀腺功能、視癥狀進行血培養(yǎng)，收集中段尿進行細菌培養(yǎng)、尿CMV培養(yǎng)及尿有機酸檢查等。進行十二指腸液膽汁引流、肝膽B(tài)超檢查，并進行評估。第3天，無論肝膽B(tài)超檢查結果如何，若十二指腸液無膽汁成分則繼續(xù)動態(tài)引流，進行核素肝膽顯像檢查。第4天，行肝臟組織學病理檢查。第5天，行肝膽磁共振成像(MRI)檢查。第6天，全面評估上述鑒別診斷方法的結果：(1)新生期或嬰兒早期病理性黃疸持續(xù)不退；(2)糞便顏色淺黃或者呈現白陶士色；(3)肝臟質地改變；(4)肝膽超聲診斷顯示有門脈纖維塊形成；(5)十二指腸液引流無膽汁成分；(6)肝臟病理為膽管增生、纖維化形成；(7)核素肝膽顯像示肝臟攝取功能正常，而腸道始終不顯像；(8)肝膽磁共振胰膽管成像(MRCP)未顯示肝膽系統(tǒng)。以上(1)(2)(3)條為臨床診斷標準，其中以糞便顏色改變最為重要。若具備(4)(5)(6)中任何一條即應請外科醫(yī)師會診，決定是否手術治療。第7天轉入外科，并行血型、心電圖及胸片檢查。在手術過程中進行膽管造影和病理檢查[14]。嬰兒膽汁淤積性肝病的鑒別診斷程序見圖1。  點擊查看大圖 圖1 嬰兒膽汁淤積性肝病的鑒別診斷程序 Figure 1 Differential diagnosis routines of infantile cholestasis disease 點擊查看大圖 圖1 嬰兒膽汁淤積性肝病的鑒別診斷程序 Figure 1 Differential diagnosis routines of infantile cholestasis disease 5 嬰兒肝內膽汁淤積性肝病的診斷方法 5.1 從病史進行診斷 5.1.1 注意家族史 父母親緣關系，患常染色體隱性遺傳性疾病的風險增加；父母或者兄弟姐妹有新生兒時期膽汁淤積病史注意除外囊性纖維化、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、進行性家族性肝內膽汁淤積癥(PFIC)、Alagille綜合征等；母親有反復流產或早期夭折病史應除外妊娠期自身免疫性肝病。 5.1.2 母親妊娠期疾病史 妊娠期膽汁淤積可見于進行性家族性肝內膽汁淤積基因雜合突變、線粒體疾病。母孕期患急性脂肪肝的嬰兒應考慮新生兒長鏈3-羥基輔酶A脫氫酶缺陷。母孕期有TORCH、EBV、HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)等感染病史，應注意有宮內感染。 5.1.3 既往史和個人史 早產是新生兒肝炎的危險因素；小于胎齡兒患新生兒膽汁淤積、患先天性感染的風險增加；新生兒感染應除外尿道感染、膿毒癥、梅毒、結核、CMV、HIV。 5.1.4 母乳喂養(yǎng)、配方奶喂養(yǎng) 應除外半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐癥；長期靜脈營養(yǎng)者可導致靜脈相關性膽汁淤積。 5.2 應注重體格檢查 應注意患兒一般情況，生長發(fā)育狀況，有無特殊面容，皮膚黃疸程度，有否抓傷、皮疹、淤點，有無聽力損傷，心臟有無雜音，有無腹脹、腹水、腹壁靜脈曲張，肝脾大小及質地變化，腹部有無包塊，臍疝，腹股溝斜疝。 5.3 以血生化特征進行診斷 5.3.1 以γ-GT水平升高進行綜合分析 γ-GT水平升高、結合膽紅素升高、膽汁酸升高應考慮PFIC 3型，Alagille綜合征、硬化性膽管炎、Citin蛋白缺陷所致NICCD等。γ-GT水平降低、血膽汁酸升高、高膽紅素血癥，伴皮膚掻癢者應考慮PFIC 1、2型；γ-GT水平降低、高膽紅素血癥、膽汁酸值降低或正常、皮膚無搔癢者應考慮膽汁酸合成缺陷。 5.3.2 血清膽汁酸濃度 膽汁酸濃度降低見于膽汁酸合成缺陷，膽汁酸濃度升高見于PFIC 1型、PFIC 2型、PFIC 3型、Alagille綜合征、NTCP。 5.4 根據病情選擇實用診斷方法 包括病原學檢查、動態(tài)持續(xù)十二指腸液膽汁檢查、肝膽B(tài)超影像學檢查、核素肝膽顯像檢查、肝膽MRCP檢查、肝臟病理檢查、基因檢查。 6 幾種嬰兒膽汁淤積性肝病診斷 6.1 CMV肝炎[15,16] CMV是一種皰疹病毒，是引起先天性感染最常見的原因。在僅10%～15%受感染的嬰兒中有臨床表現。新生兒表現為宮內發(fā)育遲緩、小頭、腦室周圍和顱內鈣化、精神運動遲緩、耳聾和血小板減少。肝脾大、高結合膽紅素血癥和輕度氨基轉肽酶水平升高?？砂l(fā)生肝臟鈣化。肝組織學表現包括巨細胞樣肝炎、膽管炎、纖維化和持續(xù)性髓外造血。診斷依據為膽管上皮、肝細胞或庫普弗細胞有典型CMV細胞病變(巨大細胞、核內包涵體、外圍一暈)。 6.2 囊性纖維化(CF)[17,18] CF是常染色體隱性遺傳性累及多器官損傷的疾病，發(fā)病率為1/2 000活產嬰兒，由于編碼囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子(CFTR)在機體內普遍存在，因此，引起多器官損害，包括肺、胰腺、胃腸道及肝臟等器官。在肝內，CFTR主要在膽管上皮細胞頂部表面表達。20%～50%的CF患者有肝病癥狀，肝膽系統(tǒng)受損分泌濃稠的黏性液體，影響膽汁流動，導致膽泥形成，最終形成膽結石，引起膽管的持續(xù)梗阻、膽管慢性炎癥、膽管增生和纖維化、肝硬化。已發(fā)生膽汁性肝硬化的患兒，表現為肝脾大、靜脈曲張出血或腹水。診斷依據為汗氯試驗和基因檢測。 6.3 嬰兒全胃腸外營養(yǎng)(TPN)相關性膽汁淤積性肝病[19,20,21,22,23] 臨床表現為黃疸和肝大。30%的患兒在用TPN治療2周時出現血清膽紅素水平升高，4周后有30%的患者堿性磷酸酶升高，γ-GT升高更早。肝臟的病理改變?yōu)槁阅懼俜e到肝纖維化-肝硬化-終末期肝病。病情可進展發(fā)生急性失代償性肝病需進行肝移植治療。TPN治療的危險人群及危險因素包括早產程度、體質量低、腸內喂養(yǎng)不足、腸胃黏膜損傷、膿毒癥和TPN治療時間延長者更加危險。TPN患兒肝組織病理學改變?yōu)槟懼俜e，幾乎沒有脂肪變性和脂肪壞死，早期肝活檢有毛細膽管膽栓，肝細胞內膽汁淤積、假玫瑰花形成和不同程度的匯管區(qū)炎癥，很少有庫普弗細胞增生和膽管增生，隨著TPN應用時間延長，則發(fā)生庫普弗細胞和小膽管及小葉間膽管膽栓形成進展為門脈纖維化。若終止TPN應用，肝臟組織學可發(fā)生逆轉。 6.4 膽汁酸攝取缺陷[24,25,26,27] 鈉?；悄懰峁厕D運多肽(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)是一種表達于肝細胞基側膜的轉運蛋白，由定位于染色體14q24.2的基因SLC10Al編碼。其主要功能是參與膽汁酸腸肝循環(huán)，以鈉依賴性方式將結合型膽汁酸鹽攝入肝細胞。典型的病例臨床表現為持續(xù)高膽汁酸血癥，不伴搔癢、無癥狀的膽汁淤積，肝臟疾病或肝功能異常。目前國內僅有少數病例報告，其臨床特征需進一步研究。診斷依SLC10基因檢測。 6.5 膽汁酸合成缺陷[28] 原發(fā)性膽汁酸合成缺陷是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，可引起兒童嚴重慢性肝臟疾病，目前已確定了膽汁酸合成過程中的7種酶缺陷：膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)、3β羥基-△5-C27-類固醇脫氫酶(3β-HSD)、△4-3-氧化類固醇5β-還原酶(AKRlDll)、氧固醇7α-羥化酶(CYP7B1)、2-甲酰基-CoA消旋酶(AMACR)、固醇27-羥化酶(CYP7A1)、固醇12α-羥化酶(CYP7B1)；其中3B-HSD缺陷是初級膽汁酸合成障礙中最常見的酶缺陷，系HSD3B7基因突變引起，3B-HSD缺陷是膽汁酸合成缺陷障礙中最常見類型，由HSD3B7基因突變所致。其主要臨床特征包括：(1)多數病例在新生兒期或嬰兒早期發(fā)生膽汁淤積；(2)伴肝大和/或脾大；(3)伴慢性脂肪瀉導致脂溶性維生素吸收障礙；(4)生長發(fā)育遲緩；(5)少數患兒發(fā)展為肝硬化。新生兒期起病，黃疸持續(xù)不退延至嬰兒期、肝大伴質地改變、糞便顏色改變(淺黃色、白色)、無皮膚瘙癢。血清γ-GT水平正常，血清膽汁酸濃度正?；蚪档?，無皮膚瘙癢，應考慮膽汁酸合成缺陷，選擇相關基因檢查。 6.6 膽汁酸轉運蛋白及調節(jié)核受體缺陷[29,30] 包括PFIC，良性復發(fā)性肝內膽汁淤積癥(benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)。PFIC于嬰兒期起病，持續(xù)性肝內膽汁淤積，嚴重掻癢，血γ-GT水平正常，血清丙氨酸轉氨酶(ALT)升高>正常5倍，血清膽汁酸峰值髙，膽汁中初次膽汁酸濃度低，常見有出血傾向，隨著病情進展發(fā)展為終未期肝病死亡。PFIC是定位于染色體2q24，由ABCB11/BSEP編碼，故進行該基因檢測有助于診斷。法尼醇X受體(Farnesoid X receptor，FXR)缺陷病。FXR參與膽汁酸穩(wěn)態(tài)及多種肝細胞內化合物的調節(jié)，轉錄激活BSEP，參與膽汁酸腸肝軸調控。法尼醇缺陷膽汁淤積，由于肝臟BSEP表達缺失，在新生兒期快速發(fā)展為終末期肝病早矢。 6.7 ATP8B1/FIC1基因缺陷引致肝內膽汁淤積癥 常染色體隱性遺傳性疾病，由ATP8B1突變引起，表現為嚴重的搔癢，肝外表現有腹瀉、胰腺炎、聽力障礙和身材矮小，血GGT正常，血ALT輕度異常，血清膽汁酸顯著升高，膽汁中初次膽汁酸值降低，檢測ATP8B1基因突變有助于診斷。 6.8 ABCB4(MDR3)缺陷引致肝內膽汁淤積癥 此癥由ABCB4嚴重突變引起，發(fā)病年齡早在嬰兒期至20歲，膽汁性肝硬化和肝衰竭，易并發(fā)肝癌。血γ-GT水平升高，血淸膽汁酸峰值高，膽汁中磷酸酯值低，依據ABCB4基因突變診斷。 6.9 TJP2基因缺陷所致肝內膽汁淤積癥[31,32] TJP2基因位于染色體9q21.11，其基因產物緊密連接蛋白(zoning occludens－2，ZO2)屬于膜相關鳥苷酸環(huán)化酶的同系物，是參與上皮細胞間和內皮細胞間連接的結構，TJP2基因的剪切位點、插入、缺失和無義突變均為導致緊密連接蛋白功能缺陷，導致嚴重的膽汁淤積性肝病。此病于出生后不久發(fā)病，嚴重膽汁淤積，隨著病情進展發(fā)展成門脈高壓癥。血γ-GT水平降低，肝臟病理表現為肝細胞內和毛細膽管內有膽栓形成成，肝纖維化和肝硬化。 6.10 新生兒硬化性膽管炎(neonatal sclerosing cholangitis，NSC)[33] 國內外僅有數10例報告，臨床表現：新生期發(fā)生膽汁淤積，迅速進展為膽汁性肝硬化，大便白色，血GGT水平升高，部分病例伴神經系統(tǒng)和腎臟損害。影像學檢查顯示部分細膽管稀疏、結石和肝內膽管局限擴張；肝活檢顯示膽管板形成障礙，膽管增生和膽汁性肝硬化。依據DCDC2基因變異診斷。 6.11 Citin蛋白缺陷所致NICCD[34] NICCD是SLC25A13基因突變導致的一種常染色體隱性遺傳病，是嬰兒期的常見病因之一。臨床表現為肝細胞性黃疸、肝大、一系列的生化代謝紊亂(低血糖、低蛋白血癥、血脂異常、半乳糖代謝異常、血氨及甲胎蛋白升高等)、凝血功能障礙。肝臟主要病理變化為膽汁淤積和脂肪肝。依據SLC25A13基因變異診斷。 7 如何選擇基因檢查
進行基因檢測前，必須認真地收集病史，尤其是有遺傳背景家族史，認真進行體格檢查，全面分析實驗室檢查結果。基因突變檢查的目的就是在出生后早診斷，給予有效早干預治療，減少并發(fā)癥改善預后同時可進行遺傳咨詢。有些嬰兒膽汁淤積性肝病，如Alagille綜合征通過臨床、影像學和肝臟病理即可診斷，可不行基因突變檢測。 7.1 代謝性肝病的臨床特點 新生兒期或嬰兒早期發(fā)生膽汁淤積，面部畸形，低血糖癥，伴或不伴肝功能異常的肝脾大，高氨血癥伴昏迷，代謝性酸中毒，生長發(fā)育障礙，心臟病，皮膚搔癢癥，肌無力，精神運動遲緩等。 7.2 遺傳性膽汁淤積的臨床特征 黃疸持續(xù)不退，肝大和/或脾大，嗜睡、嘔吐、腹瀉、酸中毒、生長遲緩、白內障、聽力損傷、心臟病、皮膚瘙癢、皮疹、黃色瘤、特殊面容等。 7.3 依據遺傳性膽汁淤積的實驗室檢查 血清總膽紅素、結合膽紅素升高、肝功能損傷及肝臟合成功能損傷(ALT、AST、凝血全套、血清清蛋白、血氨、血膽固醇、血糖)、膽汁淤積(γ-GT和膽汁酸升高或降低)、汗氯實驗、血α1-抗胰蛋白酶測定、甲狀腺功能檢查、代謝篩查(尿和血氨基酸、尿有機酸等)、骨髄穿刺、肝膽影像檢查、肝臟病理檢查、皮疹活檢、聽力篩查、眼底檢查。 7.4 臨床如何選擇膽汁淤積的基因檢測[35] 7.4.1 從臨床特征分析選擇，外貌特征選擇 Alagille綜合征表現為前額突出，兩眼距離過遠，兩眼窩深，尖下巴，馬鞍形或直鼻。同時具備慢性膽汁淤積、心臟雜音及結構異常、眼后胚胎環(huán)、蝶形椎骨、皮膚瘙癢、生長發(fā)育遲緩。血γ-GT顯著升高(可達正常數百倍數～數千倍)，肝臟活檢顯示小葉間膽管缺少(小葉間膽管的數目與門管道數之比率小于1)即可診斷。選擇JAG1基因突變檢查。Citrin缺陷導致的新生兒肝內膽汁淤積癥部分患者由于脂肪在面部的異常堆積形成特殊面容。 7.4.2 根據臨床表現及實驗室結果選擇 (1)黃疸、嘔吐、白內障、生長發(fā)育遲緩、代謝性酸中毒、肝脾大應包括半乳糖血癥等遺傳病基因檢查。(2)黃疸伴低γ-GT膽汁淤積性肝病，見于PFIC 1型、PFIC 2型、膽汁酸合成缺陷。(3)黃疸伴高γ-GT膽汁淤積性肝病，見于PFIC 3型、新生兒硬化性膽管炎、Alagille綜合征等。(4)黃疸伴皮膚搔癢，Alagille綜合征、PFIC 1型、PFIC 2型、PFIC 3型。(5)黃疸伴多器官損害：腹瀉、胰腺炎，見于PFIC 1型。黃疸脂肪瀉、發(fā)育不良、肝脾大、腎臟鈣化、肝衰竭見于Wolman病。(6)黃疸伴不正常汗液或尿液者。(7)黃疸伴肝衰竭，見于Wolman病、原發(fā)性線粒體肝病。(8)黃疸伴血膽汁酸降低或正常者，見于膽汁酸合成缺陷、NTCP。(9)黃疸伴血膽汁酸升高者，見于Alagille綜合征、PFIC 1型、PFIC 2型、PFIC 3型。(10)黃疸伴血氨升高者，見于Citrin蛋白缺陷所致NICCD。(11)黃疸伴血膽固醇升高者。(12)黃疸伴血糖降低者。NICCD、禁食低血糖是糖原累積病特征、遺傳性果糖不耐受癥。 |
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