一、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略的發(fā)展與現(xiàn)狀

對于機械通氣的患者在救治過程中不可避免會經(jīng)歷一系列的刺激傷害，如機械通氣氣管導(dǎo)管、通氣模式及體位等刺激因素，深靜脈置管、動脈穿刺、胸腔穿刺等有創(chuàng)操作，燈光、噪音及各種儀器報警等環(huán)境因素，這些外源性傷害刺激都會導(dǎo)致患者的強烈不適，誘發(fā)焦慮、躁動、譫妄等不良生理及心理應(yīng)激，影響臨床預(yù)后^[5]。因此，制定和優(yōu)化鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略，可有效控制疾病及多因素外源性的傷害刺激，減輕患者的并發(fā)癥。目前ICU機械通氣患者的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜總體原則是以鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)，以淺鎮(zhèn)靜為目標(biāo)導(dǎo)向的程序化鎮(zhèn)靜策略，通過有效的鎮(zhèn)靜評估和個體化的藥物調(diào)節(jié)達到最佳效果。

2002年ICU成人重癥患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜劑臨床應(yīng)用指南提出，最重要的臨床價值在于指導(dǎo)重癥醫(yī)師從加強鎮(zhèn)靜治療的重要性向優(yōu)化鎮(zhèn)靜治療策略轉(zhuǎn)變，有效控制機械通氣患者在診治過程中因疾病因素及重癥醫(yī)療措施所產(chǎn)生的各種傷害刺激，增加患者的舒適性與安全性，并逐步形成了重要共識：恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜應(yīng)以充分的鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)；鎮(zhèn)靜計劃的實施應(yīng)個體化；可靠的鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測是恰當(dāng)鎮(zhèn)靜的重要保證。指南在一定程度上改變了鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的臨床治療現(xiàn)狀，國內(nèi)學(xué)者的臨床研究資料也顯示優(yōu)化鎮(zhèn)靜策略能提高ICU機械通氣患者的舒適性^[6]。

在此基礎(chǔ)上，美國重癥醫(yī)學(xué)會頒布2013年P(guān)AD指南。在鎮(zhèn)痛方面，推薦靜脈使用阿片類藥物作為治療危重癥患者非神經(jīng)病性疼痛的一線藥物，不再優(yōu)先推薦芬太尼；在鎮(zhèn)靜方面，強烈推薦對于機械通氣患者，建議采用非苯二氮類藥物（異丙酚或右美托咪定）的淺鎮(zhèn)靜策略。在譫妄方面，指南強調(diào)過深鎮(zhèn)靜最容易出現(xiàn)譫妄，延長ICU住院日和總住院時間，增加病死率^[7]。多中心研究結(jié)果顯示，在6 064例患者中實施PAD指南可以提高住院生存率和減輕譫妄和昏迷^[8]。但'淺鎮(zhèn)靜策略'可能不符合部分患者的實際需要。最近國內(nèi)一項全國性橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，對正接受較高水平機械通氣支持以及較嚴(yán)重器官功能不全的患者深鎮(zhèn)靜的比例高達40.3%^[9]。

2016年，世界重癥醫(yī)學(xué)聯(lián)盟主席Vincent教授提出了'以患者為中心'的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛新理念——eCASH，即早期、舒適化、以鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)、最小量鎮(zhèn)靜，并給予患者充分的人文關(guān)懷。eCASH更加注重早期開始實施鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上的以目標(biāo)為導(dǎo)向淺鎮(zhèn)靜策略，盡量減少苯二氮類藥物的用量，并在維持患者意識清醒的狀態(tài)下給予充分的人文關(guān)懷。推薦音樂治療和放松技術(shù)等非藥物治療輔助鎮(zhèn)痛。新理念不再強調(diào)每日鎮(zhèn)靜喚醒的意義，而是建議ICU醫(yī)護人員通過增加床旁鎮(zhèn)靜程度評價次數(shù)，獲得使患者保持最佳舒適度的最小鎮(zhèn)靜劑量。目前eCASH仍缺乏大樣本、多中心的研究結(jié)果。正在進行中的SPICE Ⅲ試驗對比了eCASH與常規(guī)鎮(zhèn)靜策略，其結(jié)果將對機械通氣危重患者的鎮(zhèn)靜實踐具有積極的指導(dǎo)意義^[10]。

時隔兩年，美國重癥醫(yī)學(xué)會發(fā)布了PADIS指南，指南中仍然建議機械通氣的危重成人患者使用淺鎮(zhèn)靜策略，同時每日鎮(zhèn)靜中斷或護理程序化鎮(zhèn)靜有利于實現(xiàn)及維持患者淺鎮(zhèn)靜狀態(tài)。PADIS指南中還新增加了鎮(zhèn)靜監(jiān)測，腦電雙頻是監(jiān)測患者深鎮(zhèn)靜及神經(jīng)肌肉阻滯程度最適合的工具，通過疼痛評估，以最低有效劑量的阿片類藥物，用于重癥患者疼痛管理，同時可以加以按摩、音樂療法、冰水冷敷、松弛技術(shù)輔助干預(yù)減少鎮(zhèn)痛。

我國先后制定和頒布了2006年'中國重癥加強治療病房患者鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛治療指導(dǎo)意見'和2018年'中國成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南'。指南中都一致推薦對于ICU機械通氣患者在鎮(zhèn)靜治療的同時或之前給予鎮(zhèn)痛治療的策略。同時實施鎮(zhèn)靜后要對鎮(zhèn)靜深度進行密切監(jiān)測。

二、如何正確選擇調(diào)整鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物

1．鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的選擇與評估：

在實施鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜之前嚴(yán)密監(jiān)測患者的基本生命體征（意識、心率、呼吸、血壓、尿量以及體溫），制定最佳的個體化治療方案。在鎮(zhèn)痛治療中，瑞芬太尼起效快，鎮(zhèn)痛效果強，作用消除快，無積蓄，不依賴肝腎功能，不良反應(yīng)低等特點，已普遍應(yīng)用（表1）。實施鎮(zhèn)痛后常用NRS、面部表情評分表（FPS）、BPS及CPOT等評分進行疼痛評分，以免鎮(zhèn)痛不足或過量。國內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果顯示早期無鎮(zhèn)靜策略可以縮短RICU患者機械通氣時間、RICU停留時間和總住院時間，且未增加各種并發(fā)癥及不良事件的發(fā)生風(fēng)險^[11]。但在實際工作中，苯二氮類和丙泊酚仍然作為目前鎮(zhèn)靜治療的基本藥物，對處于早期短療程神經(jīng)-肌肉阻滯劑、俯臥位通氣、肺復(fù)張等治療的嚴(yán)重ARDS，出現(xiàn)呼吸機相關(guān)性肺損傷導(dǎo)致機械通氣人機嚴(yán)重不協(xié)調(diào)等情況時需要深鎮(zhèn)靜時應(yīng)考慮使用，有利于器官功能的保護。右美托咪定通過拮抗中樞及外周兒茶酚胺的作用，兼具輕度鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果。對于準(zhǔn)備撤機，器官功能相對穩(wěn)定、恢復(fù)期的患者需要淺鎮(zhèn)靜時推薦使用，可縮短機械通氣時間和ICU住院時間（表2）。

2．鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療的并發(fā)癥及處理：

（1）譫妄：譫妄是咪唑安定最常見的并發(fā)癥之一，積極預(yù)防和及時糾正各種可能導(dǎo)致腦組織灌注氧合損害的因素，改善睡眠及早期活動，同時使用丙泊酚或右美托咪定可有效減少ICU譫妄的發(fā)生。（2）ICU獲得性肌無力（ICUAW）：苯二氮類藥物和神經(jīng)-肌肉阻滯劑是導(dǎo)致ICUAW的重要因素，阿片類止痛藥物和短期使用肌肉松弛劑、早期肌肉康復(fù)訓(xùn)練及營養(yǎng)支持等均有助于肌無力的預(yù)防及恢復(fù)。（3）低血壓：對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定、低血容量或交感興奮性升高的患者，苯二氮類藥物、丙泊酚以及右美托咪定均可到導(dǎo)致低血壓，因此根據(jù)患者的血流動力學(xué)變化調(diào)整藥物，并適當(dāng)進行液體復(fù)蘇，必要時給予血管活性藥物。（4）呼吸抑制：丙泊酚和苯二氮類藥物均可導(dǎo)致患者咳嗽和排痰能力減弱，影響呼吸功能恢復(fù)和氣道分泌物的清除，增加肺部感染機會。因此在病情允許的情況下盡可能使用淺鎮(zhèn)靜如右美托咪定。（5）消化功能異常：阿片類鎮(zhèn)痛藥物可抑制腸道蠕動導(dǎo)致便秘和腹脹。配合應(yīng)用促胃腸動力藥物，聯(lián)合應(yīng)用非阿片類鎮(zhèn)痛藥物和新型阿片類制劑等措施能減少上述不良反應(yīng)。

三、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛應(yīng)以疾病為導(dǎo)向

1．ARDS：

柏林定義中依據(jù)氧合情況，不同程度的ARDS，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的需求也不一樣。目前對非重度ARDS或病情好轉(zhuǎn)的ARDS患者采取鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上的淺鎮(zhèn)靜策略，在降低機體氧耗，改善人機同步性，降低跨肺壓，降低氣道阻力等方面都具有顯著效應(yīng)。臨床上對輕度ARDS患者采取保留自主呼吸實驗（SBT）/淺鎮(zhèn)靜方案，可有效顯著降低機械通氣時間和住ICU的時間^[12]。但對于中重度ARDS患者，早期階段淺鎮(zhèn)靜策略可能不益于預(yù)后，在充分鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療的基礎(chǔ)上可以考慮使用神經(jīng)-肌肉阻滯劑。ACURASYS研究結(jié)果顯示早期（48 h內(nèi)）短期（持續(xù)應(yīng)用48 h）應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻滯劑聯(lián)合深度鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛能降低患者ICU病死率，且不會增加ICU獲得性肌無力的發(fā)生風(fēng)險，明顯提高患者90 d生存率^[13]。ARDS患者應(yīng)用肌肉松弛劑能增加胸壁順應(yīng)性，改善人機對抗，減少呼吸功和機體氧耗，降低呼吸機相關(guān)肺損傷的發(fā)生。近期一項關(guān)于中重度ARDS患者的前瞻性RCT研究結(jié)果顯示，應(yīng)用肌肉松弛劑可顯著改善氧合，并伴隨平臺壓和總PEEP降低，通過改善呼吸力學(xué)對患者發(fā)揮有益效應(yīng)^[14]。在ARMA研究中，神經(jīng)肌肉阻滯劑對中重度ARDS患者的保護效應(yīng)還涉及對全身炎癥反應(yīng)的直接抑制，及對肺泡上皮和肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護作用^[15]。同時，在肌肉松弛藥選擇方面，單季銨類固醇藥物作為臨床上常見的神經(jīng)阻滯劑，應(yīng)用較廣泛，但阿曲庫銨比維庫溴銨在降低機械通氣時間和縮短ICU住院時間等方面更具有優(yōu)勢^[16]。但近期新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報道的一項前瞻性研究結(jié)果顯示，在1 006例中重度ARDS患者早期應(yīng)用阿曲庫銨聯(lián)合深度鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略不能降低90 d病死率^[17]，同時，肌肉松弛劑會對神經(jīng)肌肉偶聯(lián)造成損害，導(dǎo)致痰液引流困難、肌無力等不良反應(yīng)，同時由于失去了神經(jīng)肌肉運動反應(yīng)，對患者進行鎮(zhèn)靜深度的評估帶來一定困難。因此，肌肉松弛劑在ARDS中的治療策略仍然存在一些爭議，臨床實際工作中個體化應(yīng)用顯得更有必要。

2．慢性阻塞性肺疾?。璺危┘毙约又嘏c哮喘急性加重：

慢阻肺急性加重導(dǎo)致呼吸衰竭的重要特征是呼吸中樞抑制引起的低氧血癥和二氧化碳潴留。不恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜可能引起呼吸中樞抑制加重二氧化碳潴留，誘發(fā)肺性腦病，同時引起肌肉力量下降，延長機械通氣時間，增加ICU住院時間，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。右美托咪定是一種高度選擇性的α₂-腎上腺素受體激動劑，與苯二氮類藥物相比，呼吸抑制的影響相對較小，能提高氧合和肺順應(yīng)性^[18]。慢阻肺急性加重患者除了呼吸困難，疼痛也是突出的臨床表現(xiàn)^[19]。有效地鎮(zhèn)痛可以減少鎮(zhèn)靜藥物的劑量，減少呼吸抑制的發(fā)生。慢阻肺急性加重患者還存在焦慮、躁動、譫妄等嚴(yán)重的臨床問題，往往會導(dǎo)致呼吸肌疲勞、延遲撤機和呼吸衰竭的加重，因此制定合理的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略顯得尤為重要。對于急性哮喘的加重，非苯二氮類藥物如右美托咪定在控制癥狀和安全性方面更具用優(yōu)勢^[20]。

3．膿毒血癥：

對于膿毒癥需要機械通氣治療的患者，研究結(jié)果顯示與丙泊酚或者咪唑達倫鎮(zhèn)靜聯(lián)合芬太尼鎮(zhèn)痛比較，右美托咪定鎮(zhèn)靜聯(lián)合芬太尼鎮(zhèn)痛在改善病死率和縮短機械通氣時間上并沒有明顯優(yōu)勢^[21]。但對于膿毒性休克的患者，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜有可能進一步加重血流動力學(xué)的不穩(wěn)定，降低血管張力，減少靜脈回流，進而減少心輸出量，使組織灌注進一步減少。因此休克患者要積極評估循環(huán)功能，在維持充足血容量的前提下，減少鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物對循環(huán)的影響。研究結(jié)果顯示，從丙泊酚改為右美托咪定鎮(zhèn)靜，膿毒性休克對兒茶酚胺藥物的需求會減少，縮短ICU住院時間^[22]。盡管丙泊酚的循環(huán)干擾較為突出，但丙泊酚小劑量推注或持續(xù)靜脈泵入，能明顯降低常規(guī)劑量推注造成的循環(huán)干擾，這與休克患者體液分布異常、藥物的清除半衰期明顯延長相關(guān)。因此，需要綜合考慮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的選擇、劑量和給藥方式。

四、總結(jié)

從PAD到eCASH、再到PADIS，以及我國成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南，都體現(xiàn)了鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療理念的轉(zhuǎn)變以患者為核心，以疾病為導(dǎo)向的策略。但在實際臨床工作中，我們也體會到在實現(xiàn)器官功能保護的前提下，根據(jù)不同疾病的特點及疾病的不同階段實施個體化鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜策略的重要性；同時鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛治療所存在的問題遠(yuǎn)多于指南所給出的有效解決辦法，因此更需要不斷的探索與研究尚待解決的問題，推動該領(lǐng)域的發(fā)展。