作者：夏春生（中國(guó)科大附一院神經(jīng)外科）

         葉小飛（安徽省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

審校：戴園園（徐州醫(yī)科大學(xué)附院兒科）

      嬰幼兒肌陣攣-失張力癲癇（myoclonic-atonic epilepsy，MAE）也被稱為嬰幼兒肌陣攣-站立不能性癲癇，由Doose在1970年首先報(bào)道并描述，故又稱Doose綜合征，既往認(rèn)為是一種小兒原發(fā)性全面性癲癇綜合征，主要表現(xiàn)為肌陣攣和站立不能發(fā)作，有遺傳傾向。Doose綜合征是一種臨床少見的兒童癲癇綜合征，流行性學(xué)研究較少，法國(guó)Saint Paul 癲癇中心報(bào)道了695例5歲以下癲癇患兒，僅有12例確診為Doose綜合征，約占總數(shù)的2%左右。Doose總結(jié)了近20年的117例相似病癥患兒，并在此基礎(chǔ)上總結(jié)出MAE的特點(diǎn)：出現(xiàn)在5歲以前，男性（約占2/3）多于女性，37%家族陽(yáng)性，以肌陣攣-站立不能發(fā)作和不典型失神為主要發(fā)作形式，EEG的典型表現(xiàn)為集中于頂葉的4-7Hz的θ波，伴隨快速泛化棘波?？捎袕?qiáng)直-陣攣性全身發(fā)作，預(yù)后多樣，總體較好，如果出現(xiàn)發(fā)作持續(xù)狀態(tài)則預(yù)后較差。

       歷史上曾將Doose與Lennox-Gastaut 綜合征混為一談，由于兩者發(fā)病的相似性較高，早期難以鑒別。1968年Kruse報(bào)道了臨床癥狀與Lennox-Gastaut 綜合征極為相似但又具有自身特點(diǎn)的82份病例，并將其命名為肌陣攣-站立不能小發(fā)作。當(dāng)時(shí)Kruse在缺乏有效腦電證據(jù)的情況下將突發(fā)的站立不能歸咎于肌陣攣發(fā)作，所以仍不能與Lennox-Gastaut 綜合征進(jìn)行鑒別。1970年左右Doose在Kruse的基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步總結(jié)并結(jié)合患兒發(fā)作期和睡眠EEG，提出該類綜合征缺乏Lennox-Gastaut 綜合征典型的強(qiáng)直發(fā)作和睡眠快波放電，主要表現(xiàn)為肌陣攣-失張力、肌陣攣、不典型失神等，EEG表現(xiàn)為θ波和棘慢波，并由此正式報(bào)道了一種特殊類型的兒童癲癇----Doose綜合征。

目前Doose綜合征病原學(xué)證據(jù)較少，具體病因仍不清楚。據(jù)以往資料統(tǒng)計(jì)，MAE患兒一級(jí)、二級(jí)親屬39%存在癲癇病史，其父輩和祖父輩親屬有熱性驚厥、強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣等發(fā)作史，68%存在腦電圖異常，提示該病的遺傳特性。目前已從各地家系和零星報(bào)道病例中發(fā)現(xiàn)SCN1A、SCN1B、GABRG2等基因突變，但未發(fā)現(xiàn)一致性突變基因，提示可能是多基因致病。除遺傳因素外，日本學(xué)者Takahashi曾報(bào)道1例MAE患兒腦脊液中存在谷氨酸受體自身抗體，導(dǎo)致患兒對(duì)多種抗癲癇藥物反應(yīng)較差，經(jīng)過(guò)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）治療后可改善。因此，Doose綜合征是多種因素共同作用的結(jié)果。

(1)起病前發(fā)育正常；

(2)無(wú)器質(zhì)性疾病及其他導(dǎo)致癲癇發(fā)作的疾?。?/p>

(3)發(fā)病年齡在7個(gè)月-6歲，多集中在3-4歲；

(4)男女發(fā)病比例為2:1，常有遺傳易患性；

(5)癲癇發(fā)作形式包括肌陣攣、失張力發(fā)作、肌陣攣-失張力發(fā)作、失神發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作、陣攣性發(fā)作、全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作；

(6)癲癇持續(xù)狀態(tài)較常見；

(7)腦電圖最初可能為正?；蛞皂敳繛橹?-7Hz的θ波以及被睜眼打斷的枕部4Hz腦電波，隨后出現(xiàn)全面性棘慢波或多棘慢波綜合；

(8)排除嬰兒型良性及重癥肌陣攣癲癇、Lennox—Gastaut綜合征等。

約2/3以上的Doose綜合征患兒伴有熱性或非熱性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，典型發(fā)作形式包括肌陣攣，失張力發(fā)作，肌陣攣-站立不能性發(fā)作。

(1)肌陣攣是包括上肢、肩膀在內(nèi)的對(duì)稱性發(fā)作，同時(shí)伴隨點(diǎn)頭，有時(shí)可致跌倒。有的患兒肌陣攣發(fā)作很輕微，不太容易被觀察到。猛烈的全身肌陣攣發(fā)作可導(dǎo)致突然跌倒在地上（這種跌倒是由于肌陣攣）。有時(shí)還可見到不規(guī)律的面肌陣攣顫搐，特別是在一些嚴(yán)重的病例中口眼周圍肌肉可出現(xiàn)肌陣攣顫搐。

(2)站立不能發(fā)作通常是由于肌張力的突然喪失，很少獨(dú)立存在。最常見的站立不能發(fā)作是對(duì)稱性肌陣攣之后緊接著張力喪失，這就是典型的肌陣攣-站立不能性發(fā)作?？梢栽跊]有任何先兆的時(shí)候患兒出現(xiàn)突然的垂直跌倒。這種失張力站立不能發(fā)作是由于肌肉突然失去張力而跌倒，它與突然的全身強(qiáng)直站立不能發(fā)作的區(qū)別是后者系突然全身肌肉軸性的強(qiáng)直痙攣所致。

(3)一半以上患兒可在失神發(fā)作的時(shí)候伴有短暫的意識(shí)喪失；在失神發(fā)作過(guò)程中還可伴肌陣攣發(fā)作、面部不規(guī)則肌陣攣、張力部分或完全喪失等。

(4) 約三分之一的患兒可出現(xiàn)非驚厥性持續(xù)狀態(tài)，這是Doose綜合征的突出特點(diǎn)。表現(xiàn)為不同程度的意識(shí)混濁、表情呆滯或中等程度的感覺遲鈍，有時(shí)呈木僵狀態(tài)，出現(xiàn)表情淡漠，木僵，面部和指趾末端無(wú)規(guī)律顫動(dòng)，流涎，成串的點(diǎn)頭及跌倒。

(5)約2/3以上的Doose綜合征患兒在病初出現(xiàn)熱性或無(wú)熱性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作。最初的強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作或陣攣發(fā)作幾乎都發(fā)生在白天，只有晚期的患兒才發(fā)生在夜間。強(qiáng)直發(fā)作和軸性的強(qiáng)直發(fā)作僅限于晚上，特別是凌晨的4-6點(diǎn)鐘的時(shí)候發(fā)生。

(1) 嬰兒良性肌陣攣癲癇（BME）：是一種少見的癲癇綜合征，主要特征是1-2歲時(shí)出現(xiàn)全面性肌陣攣發(fā)作，基本不伴有其他類型的發(fā)作形式。發(fā)作期EEG表現(xiàn)為全面性棘-慢綜合波。發(fā)作易于控制，患兒智力及生長(zhǎng)發(fā)育正常，愈后較好。

(2) 嬰兒嚴(yán)重性肌陣攣癲癇（SME）：又稱Dravet綜合征，多在1歲以內(nèi)發(fā)病，變現(xiàn)為發(fā)熱誘發(fā)的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的全面性或半側(cè)陣攣抽搐，1歲后逐漸表現(xiàn)多種形式的無(wú)熱抽搐，包括全面性陣攣或強(qiáng)直陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、不典型失神等，發(fā)作具有熱敏感性。EEG一歲前可正常，一歲后出現(xiàn)廣泛棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性癇樣放電，藥物治療效果差，愈后不佳。

(3) Lennox—Gastaut綜合征（LGS）：一種臨床常見的年齡相關(guān)性癲癇綜合征，多發(fā)生于1-8歲兒童。主要特征為多種癲癇發(fā)作類型，EEG廣泛性慢棘-慢綜合波和精神智力發(fā)育遲緩三聯(lián)征。發(fā)作頻繁，藥物難以控制，愈后不佳。因LGS不總是表現(xiàn)有強(qiáng)直發(fā)作和睡眠EEG快波，所以與Doose綜合征鑒別困難，通常需要數(shù)年的臨床觀察才能確診。

      丙戊酸目前是治療Doose綜合征的一線藥物，單用丙戊酸若效果不佳時(shí)，可以根據(jù)患兒的發(fā)作類型換用其他AEDs：（1）失神發(fā)作時(shí)可給予乙琥胺；（2）全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作明顯者，可予以溴化物（副作用較大，目前很少應(yīng)用），或者丙戊酸和乙琥胺聯(lián)合使用；（3）頻發(fā)難治性肌陣攣-失張力發(fā)作或非驚厥持續(xù)狀態(tài)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，可以使用苯二氮卓類，也可以考慮ACTH和（或）大劑量激素治療，但由于撤停激素后大部分患者仍有再次發(fā)作，而長(zhǎng)期使用激素有較多副作用，因此激素不能作為長(zhǎng)期治療方案；（4）對(duì)于肌陣攣-非陣攣發(fā)作和失神比較突出的患兒，單用丙戊酸效果不佳時(shí)可聯(lián)合拉莫三嗪，但亦有報(bào)道拉莫三嗪可增加肌陣攣發(fā)作，安全性仍有待評(píng)估；（5）左乙拉西坦、托吡酯等新型AEDs也可用于Doose綜合征的治療，但療效和安全性缺乏大規(guī)模流行病學(xué)證據(jù)。

      卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉會(huì)使Doose綜合征的癥狀加重，甚至引起癲癇持續(xù)狀態(tài)，應(yīng)該避免使用。

       除藥物治療外，生酮飲食也是治療Doose綜合征的一線方法，2009年，ILAE專家共識(shí)把Doose綜合征作為生酮飲食的8個(gè)適應(yīng)證之一，可與藥物治療聯(lián)合使用。對(duì)于上述治療方案效果仍不佳的患兒，經(jīng)嚴(yán)格術(shù)前評(píng)估后，可考慮行迷走神經(jīng)刺激術(shù)等神經(jīng)調(diào)控手術(shù)。

Doose綜合征因?yàn)樵缙谠\斷困難，最初時(shí)被認(rèn)為是難治性癲癇綜合征。臨床報(bào)道癥狀較輕者可在1-3年后徹底控制發(fā)作，智力發(fā)育常不受明顯影響；重者可致認(rèn)知功能損害。目前認(rèn)為強(qiáng)直震顫發(fā)作、肌陣攣持續(xù)狀態(tài)、認(rèn)知功能下降提示預(yù)后不佳。除抗癲癇治療外，診斷水平的提高以及智力教育也可促進(jìn)Doose綜合征預(yù)后的改善。