撰文 | 王小果責(zé)編 | 兮精神分裂癥的易感性由遺傳因素和大腦發(fā)育和成熟過程中應(yīng)激和感染等不良事件決定的【1】。然而，這種慢性精神疾病具有一個(gè)顯著特征是疾病的關(guān)鍵誘發(fā)過程可以出現(xiàn)在幼兒期甚至胚胎期，但精神病癥狀首先出現(xiàn)在青春期后期和青年期之間的過渡期。已經(jīng)有證據(jù)表明精神分裂癥與前額葉皮層和海馬中小清蛋白陽性（PV+）神經(jīng)元異常有關(guān)，但是具體機(jī)制未明。 2019年8月29日，瑞士Friedrich Miescher研究所Pico Caroni教授在Cell雜志上發(fā)表Long-Lasting Rescue of Network and CognitiveDysfunction in a Genetic Schizophrenia Model的文章揭示了激活mPFC或背側(cè)海馬中PV神經(jīng)元后可緩解精神分裂癥的認(rèn)知障礙功能。

研究人員構(gòu)建LgDel雜合子突變小鼠，這種小鼠可表現(xiàn)出精神分裂癥樣行為，新皮層、海馬，基底外側(cè)杏仁核和背側(cè)紋狀體中PV+神經(jīng)元的小清蛋白和 GAD67（谷氨酸脫羧酶67）表達(dá)減少，這種PV+神經(jīng)元具有低PV可塑性。此外，化學(xué)遺傳學(xué)抑制正常小鼠mPFC腦區(qū)中PV神經(jīng)元后可降低PV的表達(dá)，并伴隨γ振蕩活動(dòng)減弱。慢性激活LgDel雜合子突變小鼠mPFC腦區(qū)PV神經(jīng)元后低PV可塑性的神經(jīng)元數(shù)量增多，高PV可塑性的神經(jīng)元數(shù)量減少（圖1）。

圖1 精神分裂癥模型小鼠PV+神經(jīng)元變化

精神分裂癥模型小鼠是否也具有類似于精神分裂患者的典型特點(diǎn)-精神癥狀首次出現(xiàn)在青春期后期。研究人員發(fā)現(xiàn)在青春期早期（日齡40天）和青春期后期（日齡60天）的LgDel雜合子突變小鼠的γ振蕩低功率值上升，這兩組小鼠的γ振蕩高功率值與成年(日齡120天)突變小鼠相當(dāng)。但是在野生型小鼠中青春期后期到成年期γ振蕩高功率值呈上升趨勢(shì)，這就表明LgDel雜合子突變阻礙了小鼠mPFC腦區(qū)以γ振蕩高功率波普進(jìn)行神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)。

精神分裂癥患者通過具有強(qiáng)效D2R抑制活性的抗精神病藥物得到改善。因此研究人員給與LgDel雜合子突變小鼠單劑量的特異性D2R拮抗劑依替必利6小時(shí)后可恢復(fù)小清蛋白表達(dá)和γ振蕩到正常水平，但是在給藥后48小時(shí)后這些異常重新出現(xiàn)。此外，給與D2R拮抗劑的同時(shí)慢性激活PV+神經(jīng)元變化并不會(huì)出現(xiàn)之前低PV可塑性的神經(jīng)元數(shù)量增多的結(jié)果，并且可以改善認(rèn)知功能（圖2）。

圖2 給與D2R拮抗劑后精神分裂癥模型小鼠的形態(tài)學(xué)和行為學(xué)變化

與成年精神分裂癥模型小鼠不同，青春期早期的LgDel雜合子突變小鼠的PV缺陷下降(小清蛋白表達(dá)減少，低PV可塑性神經(jīng)元增多)具有腦區(qū)特異性，只有海馬CA1和下托區(qū)才表現(xiàn)出明顯的PV缺陷。很奇怪的是D2R拮抗劑并不能緩解青春期早期的LgDel雜合子突變小鼠的這種特異性腦區(qū)的PV缺陷，但是能夠緩解青春期后期的PV缺陷，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)可以恢復(fù)腹側(cè)海馬的PV缺陷，不能恢復(fù)背側(cè)海馬的PV缺陷。這些結(jié)果表明青春期后期可能是精神分裂癥治療的關(guān)鍵時(shí)期。研究人員向mPFC腦區(qū)持續(xù)給與D2R拮抗劑后可以逆轉(zhuǎn)LgDel雜合子突變小鼠的異常變化，但是在眶額葉皮層慢性注射后并不能改善。這個(gè)結(jié)果與先前研究發(fā)現(xiàn)腹側(cè)海馬-mPFC同時(shí)參與精神分裂癥的病理進(jìn)程是一致的【2】。慢性化學(xué)激活成年精神分裂癥模型小鼠的腹側(cè)海馬或mPFC腦區(qū)的PV陽性神經(jīng)元后可產(chǎn)生類似于D2R拮抗劑的治療作用（PV表達(dá)增加、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)正常，認(rèn)知功能恢復(fù)）。在背側(cè)海馬和眶額葉皮層慢性激活后并出現(xiàn)上述治療行為。此外慢性激活mPFC腦區(qū)的PV陽性神經(jīng)元后同時(shí)抑制腹側(cè)海馬該類神經(jīng)元活動(dòng)，或者慢性激活腹側(cè)海馬的PV陽性神經(jīng)元后同時(shí)抑制mPFC腦區(qū)該類神經(jīng)元活動(dòng)都不能改善PV缺陷。這些結(jié)果表明mPFC腦區(qū)和背側(cè)海馬CA1區(qū)的PV神經(jīng)元同時(shí)參與精神分裂癥的治愈過程。 總的來說，本文發(fā)現(xiàn)D2R拮抗劑和慢性激活mPFC腦區(qū)或腹側(cè)海馬PV神經(jīng)元后均可改善精神分裂癥的PV缺陷和行為癥狀。此外并發(fā)現(xiàn)青春期后期可能是治療精神分裂癥的關(guān)鍵時(shí)間窗口。在這種小鼠模型中的這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了關(guān)鍵的發(fā)育時(shí)間窗可能會(huì)影響精神分裂癥的出現(xiàn)。

原文鏈接：https:///10.1016/j.cell.2019.07.023

制版人：小嫻子

參考文獻(xiàn)

1. Birnbaum, R., and Weinberger, D.R. (2017). Geneticinsights into the neurodevelopmental origins of schizophrenia.Nat. Rev.Neurosci.18, 727–7402. Gomes, F.V., Zhu, X., and Grace, A.A. (2019).Stress during critical periods of development and risk for schizophrenia.Schizophr. Res.