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期刊名：Nature（41.58）

研究背景：腫瘤微環(huán)境中功能失調(diào)的T細(xì)胞具有異常高的PD-1表達(dá)，抗PD-1或其配體（PD-L1）的抗體抑制劑已逐漸成為各種類型癌癥治療中的選擇。這些抑制劑的臨床成功突出了研究PD-1受調(diào)控機(jī)制的必要性。

研究?jī)?nèi)容：該文報(bào)道了PD-1的降解機(jī)制及其在臨床前期抗腫瘤免疫治療模型中的重要性。同時(shí)，闡述了在活化T細(xì)胞表面的PD-1在該細(xì)胞中經(jīng)歷的內(nèi)化、泛素化和蛋白酶體降解的過(guò)程。 FBXO38是PD-1的E3連接酶，它介導(dǎo)Lys48連接的多聚泛素化和泛素化后的蛋白酶體降解。T細(xì)胞中Fbxo38的條件性敲除不會(huì)影響T細(xì)胞受體和CD28信號(hào)傳導(dǎo)，但如果腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞中PD-1高表達(dá)則會(huì)導(dǎo)致小鼠腫瘤進(jìn)展更快。抗PD-1療法可以消除FBXO38缺失對(duì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)的促進(jìn)作用，表明PD-1是T細(xì)胞中FBXO38的主要下游靶標(biāo)。在人腫瘤組織和小鼠癌癥模型中，腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞的FBXO38表達(dá)較低。然而，IL-2可以恢復(fù)FBXO38的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)PD-1的表達(dá)。

研究結(jié)論：FBXO38對(duì)維持T細(xì)胞的抗腫瘤活性至關(guān)重要；然而，它的轉(zhuǎn)錄在腫瘤微環(huán)境中受到抑制。 IL-2可以提升腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞中的Fbxo38表達(dá)水平并提高T細(xì)胞的抗腫瘤功能。 該研究擴(kuò)展了我們對(duì)PD-1通路的生物學(xué)的知識(shí)，并且提供了通過(guò)FBXO38途徑調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫力的可能性。

期刊名：Genome Biol（13.21）

研究背景：FLI1（Friend leukemia virus integration 1）是ETS轉(zhuǎn)錄因子家族成員，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中起致癌驅(qū)動(dòng)作用，并促進(jìn)實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)。然而，對(duì)于這種原癌基因在腫瘤中激活的潛在機(jī)制知之甚少。

研究?jī)?nèi)容：免疫組織化學(xué)染色顯示FLI1在晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中異常過(guò)表達(dá)。經(jīng)CRISPR Cas9引導(dǎo)的免疫沉淀分析，在FLI1啟動(dòng)子染色質(zhì)復(fù)合物中鑒定出了環(huán)狀RNA。該環(huán)狀RNA是由FLI1外顯子4-2-3組成，稱為FECR1。FECR1的過(guò)表達(dá)會(huì)增強(qiáng)MDA-MB231乳腺癌細(xì)胞的侵襲性。更為重要的是，F(xiàn)ECR1利用正反饋機(jī)制通過(guò)在啟動(dòng)子的CpG島中誘導(dǎo)DNA低甲基化來(lái)激活FLI1。 FECR1與FLI1啟動(dòng)子結(jié)合并募集TET1（DNA去甲基化酶）。 FECR1還會(huì)反式結(jié)合并下調(diào)DNMT1，DNMT1是維持DNA甲基化所必需的甲基轉(zhuǎn)移酶。

研究結(jié)論：以上內(nèi)容表明，環(huán)狀RNAFECR1通過(guò)對(duì)DNA甲基化酶和去甲基酶的調(diào)控從而起到上游調(diào)控作用，控制乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)。因此，F(xiàn)LI1驅(qū)動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移不僅可以通過(guò)經(jīng)典的癌蛋白途徑，還可以通過(guò)其外顯子環(huán)狀RNA介導(dǎo)的表觀遺傳機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)。

期刊名：Adv Sci（12.44）

研究背景：外泌體是由細(xì)胞釋放到細(xì)胞外空間的膜包圍囊泡。這些納米囊泡攜帶蛋白質(zhì)，mRNA，和miRNA，并參與細(xì)胞廢物管理和細(xì)胞間通訊。盡管外泌體在疾病診斷與治療中的意義和應(yīng)用已成為研究熱點(diǎn)，但外泌體形成和分泌等基本生物學(xué)過(guò)程及其調(diào)節(jié)機(jī)制還不清楚。

研究?jī)?nèi)容：該研究表明，外泌體釋放導(dǎo)致細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)含量的凈損失，并由雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mTORC1)負(fù)調(diào)控。在細(xì)胞和動(dòng)物模型中，外泌體的釋放會(huì)激活mTORC1并受到它的抑制作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)積聚CD63陽(yáng)性外泌體前體。雷帕霉素或營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)因子的缺乏會(huì)抑制mTORC1并促進(jìn)外泌體釋放，同時(shí)引起細(xì)胞自噬。這個(gè)藥物引起的外泌體釋放過(guò)程能夠被siRNA介導(dǎo)的small GTP酶Rab27A下調(diào)阻斷。對(duì)雷帕霉素處理的細(xì)胞所釋放外泌體中成分含量的分析發(fā)現(xiàn)，抑制mTORC1并不會(huì)顯著改變其大多數(shù)蛋白和miRNA的組成。

研究結(jié)論：這些觀察證明了外泌體釋放和自噬一樣，受營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)機(jī)制的影響，并提示了mTORC1可能通過(guò)同時(shí)抑制自噬與外泌體釋放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)廢物累積，從而促進(jìn)衰老。

期刊名：Nat Commun（12.35）

研究背景：為了應(yīng)對(duì)髓系清除應(yīng)激，造血干細(xì)胞（HSC）被迅速激活以補(bǔ)充髓系祖細(xì)胞，同時(shí)保持自我更新潛力，以確保終身造血。然而，關(guān)于生理應(yīng)激中HSC活動(dòng)機(jī)制的關(guān)鍵因素仍然不清楚。

研究?jī)?nèi)容：這篇文章報(bào)道了Med23（轉(zhuǎn)錄中介體亞基）在造血干細(xì)胞髓系分化潛能方面發(fā)揮至關(guān)重要的調(diào)控作用。在造血系統(tǒng)中特異性敲除Med23將會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少。缺失Med23的HSC偏向于髓系分化并喪失自我更新能力。另一驚喜的發(fā)現(xiàn)是，對(duì)小鼠進(jìn)行連續(xù)的5-FU髓系清除處理，Med23敲除的小鼠能夠更快地分化產(chǎn)生髓系細(xì)胞進(jìn)而能更好抵抗這種應(yīng)急情況。從機(jī)制上講，Med23維持著干性相關(guān)基因表達(dá)而抑制著髓系相關(guān)基因表達(dá)，缺失Med23的HSC更容易被激活以響應(yīng)生理應(yīng)激。

研究結(jié)論： Med23缺失會(huì)引起受損的造血干細(xì)胞發(fā)生自我更新，并伴隨骨髓分化作用的增強(qiáng)。Med23可能是治療急性白血病治療非常具有前景的潛在靶標(biāo)。

期刊名：Sci Adv（11.51）

研究背景：條件性恐懼消退需要海馬-內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）和基底外側(cè)杏仁核（BLA）的動(dòng)態(tài)參與，但是對(duì)調(diào)節(jié)這些回路中實(shí)現(xiàn)恐懼消退的關(guān)鍵分子的認(rèn)知仍然很模糊。

研究?jī)?nèi)容：酸敏感離子通道1a（ASIC1a）是調(diào)控恐懼消退的關(guān)鍵分子，并且實(shí)現(xiàn)該過(guò)程只能是腹側(cè)海馬（vHPC）的ASIC1a，而不是背側(cè)海馬，mPFC或BLA。雖然vHPC中ASIC1a基因損壞或者它受到藥理抑制作用時(shí)會(huì)減弱條件恐懼的消退，但如果該區(qū)域通道實(shí)現(xiàn)過(guò)表達(dá)就會(huì)促使恐懼的消退。光敏感通道(channelrhodopsin-2,ChR2）輔助電路映射顯示，恐懼消退涉及到依賴ASIC1a特定投射修飾的海馬-前額葉。基因表達(dá)譜分析和驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)確定了一些神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)和記憶相關(guān)的基因，包括Fos，Npas4和Bdnf，它們是ASIC1a調(diào)控恐懼消退的潛在介質(zhì)。從機(jī)制上看，vHPC中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的基因過(guò)表達(dá)或mPFC中補(bǔ)充BDNF蛋白均可挽救vHPC中Asic1a基因失活所致的恐懼消退缺陷和海馬-前額葉相關(guān)基因的消退驅(qū)動(dòng)適應(yīng)缺陷。

研究結(jié)論：本研究介紹了ASIC1a在由海馬體、BLA和mPFC組成的恐懼消退回路中的作用方式。同時(shí)，確認(rèn)了ASIC1a在腹側(cè)海馬中起到了關(guān)鍵性和區(qū)域特異性的作用。進(jìn)一步證明了在腹側(cè)海馬中，ASIC1a通過(guò)上調(diào)BDNF對(duì)海馬前額葉相關(guān)蛋白進(jìn)行通路特異性調(diào)節(jié)。