斷食對人體的好處，終于有了科學(xué)依據(jù)。

近期，來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)[1]，短期斷食不僅可降低人體單核細(xì)胞的代謝和炎癥活性，還能大幅減少血液和組織中炎癥相關(guān)單核細(xì)胞的數(shù)量。

而且研究人員還在小鼠體內(nèi)證實，間歇性斷食可改善自身免疫性炎癥疾病。更重要的是，這種短期斷食對單核細(xì)胞打壓，并不會影響它們在急性感染和組織修復(fù)中發(fā)揮作用。

這個研究的意義就大了去了。要知道，慢性炎癥和癌癥、心血管疾病、糖尿病、肥胖和肝病等，那是密不可分的啊[2]。

這也就難怪之前有大量臨床研究和基礎(chǔ)研究表明，斷食可以提升胰島素敏感性、降低血壓，減肥、延壽，預(yù)防2型糖尿病，甚至抗癌了。

這項重要的研究成果刊登在頂級期刊《細(xì)胞》雜志上，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院精密免疫學(xué)研究所所長、癌癥免疫學(xué)教授Miram Merad是通訊作者，Stefan Jordan博士是第一作者和共同通訊作者。

▲ Miram Merad（圖源：西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院）

我們都知道，炎癥分兩種，一種是急性炎癥，一種是慢性炎癥。其中急性炎癥是一種有助于抵抗感染的正常免疫過程，而慢性炎癥則是癌癥和心血管疾病等多種重大疾病的誘因。

近100年來，無論是在西方發(fā)達(dá)國家還是東方的發(fā)展中國家，普通人每天吃進(jìn)去的熱量過多，都與全身性慢性炎癥[3]，或自身免疫性疾病的患病率增加有關(guān)[4]。

觀察到這個現(xiàn)象之后，科學(xué)家們很快就發(fā)現(xiàn)，低熱量飲食或斷食可以改善人類代謝，自身免疫疾病和炎癥疾病。包括但不限于，癌癥[5]，非酒精性脂肪性肝病[6]，2型糖尿病[7]，心血管疾病[8]，多發(fā)性硬化癥[9]，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[10]，哮喘[11]和牛皮癬[12]等，而且還有很多的研究證明可以延壽[13]。

但是，斷食調(diào)節(jié)全身炎癥的分子機制仍然鮮為人知。

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對于免疫大牛Miram Merad教授而言，想搞清楚這個問題，查查斷食對體內(nèi)炎癥相關(guān)細(xì)胞的影響就好了。

研究人員首先想看看斷食對人體的真實影響。他們招募了12名志愿者（3女9男），平均年齡30歲，BMI在18.5到22.5之間。分別在第一天和第二天的下午3點，采集所有志愿者正常飲食期間和斷食19小時之后的血樣（之所以選擇同一個時間點抽血，是為了避免不同時間點生物鐘對免疫水平的影響）。

▲ 本研究中志愿者接受的為期兩天的斷食計劃（頭天晚上8點到第二天下午3點不進(jìn)食）

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅僅一次19個小時的斷食，就改變了志愿者外周血的免疫細(xì)胞水平。包括CD14 和CD16 單核細(xì)胞亞群在內(nèi)的循環(huán)單核細(xì)胞數(shù)量顯著降低。而且，讓研究人員感到驚訝的是，對于那些基線單核細(xì)胞數(shù)較低的志愿者而言，斷食并沒有導(dǎo)致單核細(xì)胞數(shù)量降低到生理范圍以下。

此外，除了單核細(xì)胞外，還有一小部分循環(huán)樹突狀細(xì)胞（CD141 ）減少，而中性粒細(xì)胞在短期斷食期間沒有受到影響。

這就說明，適度的斷食，對身體應(yīng)該是沒有傷害的，畢竟身體有強大的自我調(diào)節(jié)功能。

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研究人員也在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了上述變化，而且他們還觀察到，不僅是外周血的單核細(xì)胞減少，包括腹膜腔、肺、肝、脾和脂肪組織在內(nèi)的眾多外周組織中，單核細(xì)胞數(shù)量都顯著減少。這個結(jié)果有力地補充了人體的數(shù)據(jù)，說明斷食對身體的影響是全身性的。

不過，當(dāng)研究人員延長小鼠的斷食時間后，例如48小時，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）和T細(xì)胞等外周白細(xì)胞群數(shù)量降低。這就說明，斷食要適度，過度斷食真的會降低免疫力

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那斷食為何會導(dǎo)致單核細(xì)胞減少呢？

研究人員猜測，原因有三個：大量死亡，骨髓的生成減少，或者在骨髓里面出不來。他們最終在小鼠身上找到了答案，單細(xì)胞的死亡并沒有增加；也不是骨髓生成單細(xì)胞減少。原因就是最后一個，單核細(xì)胞在骨髓里面出不來了。

那么，單核細(xì)胞為啥躲在骨髓里面出不來了呢？

我們第一個能想到的就是CXCL12這個細(xì)胞因子，畢竟之前有研究表明它與單核細(xì)胞的釋放有關(guān)。但遺憾的是，斷食期間的單核細(xì)胞不出窩，真的不怪CXCL12。那就只能從飲食的角度去找原因了。

讓研究人員沒想到的是，竟然是食物中的碳水化合物和蛋白質(zhì)在搗鬼。用含同等熱量的碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪分別喂養(yǎng)斷食期間的小鼠，只有碳水化合物和蛋白質(zhì)能讓單核細(xì)胞水平恢復(fù)正常，而脂肪沒有這個功能（這又跟生酮飲食聯(lián)系上了）。

而且，斷食期間單細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)的程度，與碳水的攝入量成正相關(guān)。也就是說，碳水吃的越多，體內(nèi)的單核細(xì)胞越多（糖促炎癥啊）。

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發(fā)現(xiàn)糖和蛋白的這一作用之后，研究人員很快把矛頭指向了胰島素。但他們發(fā)現(xiàn)，胰島素也不具備影響單核細(xì)胞的能力。

這就奇怪了。這也不是，那也不是。難道是糖和蛋白質(zhì)的攝入量影響了全身能量代謝造成的。結(jié)果還真是。當(dāng)研究人員阻斷糖酵解之后，體內(nèi)的單核細(xì)胞數(shù)量的下降程度與斷食一樣。

最后，通過逐步深入，他們發(fā)現(xiàn)，在斷食期間，肝細(xì)胞中的能量感受器AMPK，及下游的PPARα被激活。這個PPARα又可抑制CCL2的生成，而這個CCL2是單核細(xì)胞上趨化受體CCR2的配體，如果沒有了CCL2，單核細(xì)胞就不能從骨髓中遷出了。

研究人員確實也在斷食的志愿者體內(nèi)觀察到了CCL2水平的下降。而且，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在斷食小鼠的單核細(xì)胞中，與“關(guān)節(jié)炎癥”和“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”相關(guān)的基因表達(dá)減少。

▲ 機制圖（左正常飲食，右斷食）

此外，研究人員還觀察到，斷食不僅減少了體內(nèi)單核細(xì)胞的水平，也降低了它們的代謝活性。原來斷食對這個炎癥相關(guān)細(xì)胞的壓制是雙重的。關(guān)于這一點，研究人員又在自身免疫性腦脊髓炎模式小鼠身上做了驗證。斷食能減少模式小鼠脊髓中單核細(xì)胞的聚集，病情顯著緩解。

至此，斷食消除慢性炎癥的機制也就搞清楚了，而且也在人類志愿者和疾病模型中得以證實。

不過，還有一個問題困擾著Miram Merad團(tuán)隊?？紤]到單核細(xì)胞在急性感染防御和組織損傷修復(fù)中的中重要作用，斷食導(dǎo)致的單核細(xì)胞數(shù)量銳減，會不會導(dǎo)致人體或者小鼠的免疫力下降呢？如果會的話，那突然來個急性感染啥的，豈不要完蛋了。

幸運的是，研究人員發(fā)現(xiàn)短期斷食，并不會影響急性感染和組織損傷時，身體對單核細(xì)胞的動員。而且，即使是長達(dá)6周的間歇性斷食也不影響（注意哈，是間歇性斷食）。

但是，如果是感染或受傷前經(jīng)歷了48小時的饑餓，就真是要完蛋了。所以所，適度的間歇性斷食是可以的，過度的話，就得不償失了。

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總之，還是我在上一篇文章里面說的那句話。在人類歷史上的很長一段時間里，人類都是處于“饑一頓飽一頓”的狀態(tài)，我們的免疫系統(tǒng)早就適應(yīng)了那個模式。近100年來的物質(zhì)極大豐富，打破了免疫系統(tǒng)的自適應(yīng)，導(dǎo)致癌癥、心血管疾病和糖尿病等慢病大爆發(fā)。

“考慮到由慢性炎癥引起的疾病正在全球范圍內(nèi)大爆發(fā)，研究斷食的抗炎作用有非常重要的意義，”第一作者Stefan Jordan博士說[14]。

參考資料：

[1].Stefan Jordan, Navpreet Tung, et al. Dietary Intake Regulates the Circulating Inflammatory Monocyte Pool[J]. Cell, 2019, 178(5): 1102-1114.

[2].Haslam D.W.James W.P. Obesity[J]. Lancet. 2005; 366: 1197-1209.

[3].Lumeng C N, Saltiel A R. Inflammatory links between obesity and metabolic disease[J]. Journal of Clinical Investigation, 2011, 121(6): 2111-2117.

[4].Manzel A, Muller D N, Hafler D A, et al. Role of 'Western diet' in inflammatory autoimmune diseases.[J]. Current Allergy and Asthma Reports, 2014, 14(1): 404-404.

[5].Mohamed E, Marco C, Amir H, et al. Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulating the PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis[J]. Cancer Cell, 2019.

[6].Kani A H, Alavian S M, Esmaillzadeh A, et al. Effects of a Low-Calorie, Low-Carbohydrate Soy Containing Diet on Systemic Inflammation Among Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Parallel Randomized Clinical Trial[J]. Hormone and Metabolic Research, 2017, 49(09): 687-692.

[7].Zubrzycki A，Cierpka-Kmiec K，Kmiec Z，Wronska A. The role of low-calorie diets and intermittent fasting in the treatment of obesity and type-2 diabetes[J].J. Physiol. Pharmacol. 2018.

[8].Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, et al. Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(377).

[9].Choi I Y, Piccio L, Childress P, et al. A Diet Mimicking Fasting Promotes Regeneration and Reduces Autoimmunity and Multiple Sclerosis Symptoms[J]. Cell Reports, 2016, 15(10): 2136-2146.

[10].Kjeldsenkragh J, Borchgrevink C F, Laerum E, et al. Controlled trial of fasting and one-year vegetarian diet in rheumatoid arthritis[J]. The Lancet, 1991, 338(8772): 899-902.

[11].Johnson J B, Summer W R, Cutler R G, et al. Alternate Day Calorie Restriction Improves Clinical Findings and Reduces Markers of Oxidative Stress and Inflammation in Overweight Adults with Moderate Asthma[J]. Free Radical Biology and Medicine, 2007, 42(5): 665-674.

[12].Jensen P S, Christensen R, Zachariae C, et al. Long-term effects of weight reduction on the severity of psoriasis in a cohort derived from a randomized trial: a prospective observational follow-up study[J]. The American Journal of Clinical Nutrition, 2016, 104(2): 259-265.

[13].Picca A, Pesce V, Lezza A M, et al. Does eating less make you live longer and better? An update on calorie restriction[J]. Clinical Interventions in Aging, 2017: 1887-1902.

[14].https://www./about/newsroom/2019/mount-sinai-researchers-discover-that-fasting-reduces-inflammation-and-improves-chronic-inflammatory-diseases

本文作者 | BioTalker

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