絕經(jīng)期激素治療的利與弊，你是哪一種？（附流程圖）

曾春英 2019-08-22

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本文根據(jù)劉偉教授在中華醫(yī)學(xué)會第十八次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議上的專題發(fā)言整理而成。

絕經(jīng)對于女性來說可不是什么小事。不論就近就遠(yuǎn)，就身就心，絕經(jīng)都對女性造成了一定程度的困擾。

那么絕經(jīng)期女性是否需要激素替代治療？從上世紀(jì) 40 年代第一個口服結(jié)合雌激素問世起，圍繞這個問題的爭論就不曾間斷。而激素替代治療也因為種種原因經(jīng)歷了兩度大起大落。

隨著數(shù)十年研究的進展，治療的名稱也從最初的雌激素療法到了如今的「絕經(jīng)期激素替代」。我們或許不該問究竟是利大于弊還是弊大于利，而是應(yīng)該探究什么情況下是最佳選擇。

指南與共識

2012 年中國絕經(jīng)期管理的指南與共識中有如下要點：

明確 HRT 定義：卵巢功能減退的婦女在有適應(yīng)癥，無禁忌癥的前提下，個體化給予低劑量的雌和（或）孕激素治療
提出絕經(jīng) 10 年之內(nèi)或 60 歲以前為窗口期
治療期限：HRT 期間每年至少 1 次個體化受益/危險評估，根據(jù)評估決定療程長短
孕激素：更為重視天然黃體酮
劑量途徑：強調(diào)經(jīng)皮雌激素的優(yōu)勢，強調(diào)個體化最適宜的最低劑量。

而在 2017 年 NAMS 激素替代治療聲明中則更新了以下要點：

激素治療（HT）：是血管舒縮性癥狀（VMS）和更年期泌尿系統(tǒng)綜合征（GSM）最有效的治療方法，且已被證明可以預(yù)防骨質(zhì)流失和骨折。
療效：雌二醇具有更強烈的抗焦慮和抗抑郁作用，MP 的使用可能降低乳腺癌的風(fēng)險。
風(fēng)險：因類型、劑量、使用時間、給藥途徑、起始時間以及是否使用孕激素而異。
劑量途徑：選擇個體化最適宜的劑量。單獨使用雌激素更適合延長使用時間，GSM 癥狀無法緩解可選用低劑量陰道 ET。

在 2018 中國絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南中，明確了絕經(jīng)激素的治療指導(dǎo)原則：盡早；有明確的適應(yīng)證；無禁忌癥；有主觀意愿。

1. MHT 啟動時間：年齡<60 歲或絕經(jīng) 10 年內(nèi)，無禁忌癥，用于緩解血管舒縮癥狀（VMS）、延緩骨量丟失和預(yù)防骨折的收益/風(fēng)險比最高[A]。

2. 必須個體化，使用最小有效劑量，達(dá)到最大獲益和最小風(fēng)險。有子宮的女性在補充雌激素時，應(yīng)加用足量孕激素保護子宮。已切除子宮的婦女，不必加用。

3. 不推薦僅為預(yù)防心血管疾病和阿爾茲海默病。

4. 僅為改善絕經(jīng)生殖泌尿綜合征（GSM）時首選陰道局部雌激素治療。

5. 每年至少一次全面評估獲益/風(fēng)險評估。

MHT 的長期獲益與風(fēng)險

一、對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有效[A]。

二、有關(guān)心腦血管病

不建議僅為預(yù)防冠心病啟動 MHT[A]。
年齡< 60 歲、絕經(jīng) 10 年內(nèi)且無心血管系統(tǒng)疾病——獲益[A]。
年齡>= 60 歲、絕經(jīng)超過 10 年，增加冠心病和缺血性卒中風(fēng)險[A]。
低劑量經(jīng)皮雌激素（<50μg/d）不增加卒中風(fēng)險[B]。
有靜脈血栓栓塞（VTE）個人史的女性禁用口服雌激素治療[A]。
有 VTE 高風(fēng)險（BMI>30 kg/㎡、吸煙、易栓家族史）建議經(jīng)皮雌激素[B]。

三、中樞神經(jīng)系統(tǒng)

年齡 < 60 歲、絕經(jīng) 10 年內(nèi)，特別手術(shù)絕經(jīng)——阿爾茲海默病和癡呆獲益[B]。
年齡 >= 60歲、絕經(jīng)超過 10 年，增加癡呆風(fēng)險[A]和癲癇發(fā)作頻率，與帕金森風(fēng)險無關(guān)[B]。
對偏頭痛、多發(fā)性硬化癥尚不確定[B]。

四、2 型糖尿病

不提倡 MHT 用于預(yù)防 2 型糖尿病。
絕經(jīng)后腹部脂肪增加與雌激素水平降低有關(guān)[B]。雌激素治療有效，改善代謝降低 2 型糖尿病的發(fā)病率[A]。

五、減少軟骨降解和關(guān)節(jié)替代手術(shù)

六、預(yù)防肌少癥[B]

七、腫瘤相關(guān)性疾病

乳腺癌：風(fēng)險很小[B]，與天然孕激素持續(xù)使用有關(guān)。
子宮內(nèi)膜癌：連續(xù)聯(lián)合方案中足量足療程（>=10-14d）孕激素可保護子宮內(nèi)膜[A]。
宮頸癌：不增加風(fēng)險[A][B]
卵巢癌：不明確[B]
肺癌：單用雌激素或 EPT 均不增加肺癌發(fā)病率[A]
結(jié)直腸癌：降低風(fēng)險[A]
上消化道癌：與肝癌無明確相關(guān)性；降低胃癌風(fēng)險；膽囊癌食管癌仍有爭議[C]

時間窗的由來

不難發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)指南均把 60 歲以內(nèi)，絕經(jīng)十年內(nèi)作為一個分水嶺。其實這也是對于 WHI 研究的進一步分析得到的。

1993 - 1998 年，WHI 入組了 50 - 79 歲絕經(jīng)后女性患者進行了一項隨機、雙盲、對照研究，根據(jù)她們是否切除子宮分為兩組，并在組內(nèi)對照研究激素替代治療和安慰劑之間的差異。其中子宮完整雌孕激素續(xù)貫治療組研究結(jié)果如下：

激素治療組的不良結(jié)局：冠心病風(fēng)險較安慰劑組增加 1.29 倍；乳腺癌風(fēng)險較安慰劑組增加 1.26 倍；中風(fēng)風(fēng)險較安慰劑組增加 1.41 倍；靜脈血栓風(fēng)險較安慰劑組增加 2.11 倍；總體指數(shù)風(fēng)險較安慰劑組 1.15 倍。

而激素治療組的獲益則在于結(jié)直腸癌風(fēng)險下降 37%，髖部骨折風(fēng)險下降 34%。

由于乳腺癌風(fēng)險高，總體危害超過益處，安全委員會停止繼續(xù)此項研究。因此在上世紀(jì)九十年代，激素替代治療也進入到了一個低谷，被認(rèn)為是弊大于利的。

但隨著對于心血管疾病認(rèn)識的進步，一些學(xué)者意識到 WHI 研究的人群年齡偏大，人群本身具有心血管的高危因素，年齡也遠(yuǎn)離了絕經(jīng)期。超過 1/3 的研究對象 BMI >30kg/㎡，約半數(shù)具有高血壓及吸煙的習(xí)慣，約 10% 已有心血管疾病。

因此有學(xué)者對于 WHI 的研究進行了再次分析，按照年齡、絕經(jīng)時間進行分層，觀察冠心病風(fēng)險。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：全因死亡、總體指數(shù)均有隨年齡，隨絕經(jīng)時間而增加的趨勢，而中風(fēng)風(fēng)險與年齡和絕經(jīng)時間無關(guān)。即總體年齡越大，離絕經(jīng)期越遠(yuǎn)開始治療，冠心病風(fēng)險越大。

因此 WHI 研究給予我們的啟示并非激素治療不可行，而是必須考慮到適宜人群、時間窗、藥物選擇及劑量、給藥途徑。

因此研究者們展開了 KEEPs 研究設(shè)計——入組標(biāo)準(zhǔn)為 42-58 歲女性，絕經(jīng)后 6-36 個月，體健，并排除一些心血管高危因素。隨后再展開對照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組之間 CIMT 無差異，激素治療組冠狀動脈鈣化進展更慢，且改善 HDL，降低 LDL，升高 TG 和 CRP，并對女性的潮熱、盜汗、骨密度、性功能均有改善。而血糖、胰島素敏感性的改變在正常范圍內(nèi)，乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、心梗、TIA、中風(fēng)、靜脈血栓風(fēng)險無明顯增加。

適應(yīng)證與禁忌癥

適應(yīng)證：

絕經(jīng)相關(guān)癥狀（A 級證據(jù)）：月經(jīng)紊亂、潮熱、多汗、睡眠障礙、疲倦、情緒障礙如易激動、煩躁、焦慮、緊張或情緒低落等。
泌尿生殖道萎縮的相關(guān)癥狀（A 級證據(jù)）：陰道干澀、疼痛、性交痛、反復(fù)發(fā)作的陰道炎、排尿困難、反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染、夜尿多、尿頻和尿急。
低骨量及骨質(zhì)疏松癥（A 級證據(jù)）：包括有骨質(zhì)疏松癥的危險因素及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。
過早的低雌激素（2017 指南的更新）：性腺功能減退，POI 或過早絕經(jīng)而無禁忌癥。

禁忌癥：