引言 — 女性平均絕經(jīng)年齡為51歲，95%的末次月經(jīng)發(fā)生在45-55歲。絕經(jīng)伴隨卵巢雌激素生成明顯減少。大多數(shù)絕經(jīng)期女性的血清雌二醇濃度較低，且存在血管舒縮癥狀(潮熱)。雌激素是緩解潮熱和其他絕經(jīng)期癥狀的最有效治療。約50%的絕經(jīng)期女性最終會出現(xiàn)外陰陰道萎縮癥狀，包括陰道干燥和性交痛，現(xiàn)在這些癥狀合稱為絕經(jīng)期泌尿生殖系綜合征(genitourinary syndrome of menopause, GSM)。

本文將總結(jié)絕經(jīng)癥狀的絕經(jīng)期激素治療(menopausal hormone therapy, MHT)。與絕經(jīng)相關(guān)的其他內(nèi)容，包括非激素治療，詳見其他專題。

●(參見 “絕經(jīng)后激素治療制劑”)

●(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”)

●(參見 “絕經(jīng)期潮熱”)

●(參見 “絕經(jīng)的臨床表現(xiàn)和診斷”)

●(參見 “絕經(jīng)期泌尿生殖系綜合征(外陰陰道萎縮)的治療”)

絕經(jīng)期激素治療

定義和目標 — MHT是一個廣義概念，既指子宮切除者的無拮抗雌激素治療(estrogen therapy, ET)，又指子宮完好者的雌-孕激素聯(lián)合治療(estrogen-progestin therapy, EPT)，添加孕激素是為了預防雌激素相關(guān)子宮內(nèi)膜增生。一些專家稱其為“激素治療”(hormone therapy, HT)，而不是MHT，過去的名稱是“激素替代治療”(hormone replacement therapy, HRT)。無拮抗的雌激素治療有時稱為ET，而聯(lián)合治療稱為EPT。不過，我們首選通用術(shù)語MHT來描述加或不加孕激素的ET[1]。

MHT主要是為了緩解潮熱。與圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期相關(guān)且ET有效的其他癥狀包括：睡眠障礙、心境不穩(wěn)定/抑郁，有時還包括關(guān)節(jié)疼痛。

治療潮熱等絕經(jīng)癥狀需要全身性雌激素；若僅治療GSM，應(yīng)選擇低劑量陰道雌激素，而非全身性雌激素。陰道雌激素在GSM中的應(yīng)用詳見其他專題。(參見 “絕經(jīng)期泌尿生殖系綜合征(外陰陰道萎縮)的治療”和'其他指征’)

雌激素 — 所有類型的雌激素都能有效緩解潮熱[2-5]。(參見 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'絕經(jīng)期激素治療’一節(jié))

一篇meta分析納入24項有關(guān)絕經(jīng)期ET的試驗，共3329例絕經(jīng)后女性，發(fā)現(xiàn)ET組潮熱發(fā)生率下降較多(與安慰劑組相比，加權(quán)均數(shù)差值為-18次潮熱/周；95%CI -22.86至-12.99；減少75%)[4]。與安慰劑組相比，ET組潮熱嚴重程度減輕也更明顯。

另一篇meta分析顯示，在治療潮熱方面，等效劑量的不同雌激素似乎效果相當，包括17-β雌二醇(口服1mg/d或經(jīng)皮0.05mg/d)，以及結(jié)合雌激素(0.625mg/d)[5]。這些劑量可使大約80%的患者潮熱完全消失，并使剩余患者的潮熱發(fā)生率及嚴重程度下降[4]。

給藥途徑 — 雌激素有多種劑型：口服、經(jīng)皮、局部用凝膠和洗劑，以及陰道環(huán)。在部分國家，還可通過皮下植入給予雌激素(表 1)。這些雌激素制劑的效價不同，因此用藥劑量也有差異，但其緩解潮熱的效果差異不大。制劑/劑量的最終選擇取決于患者意愿、藥物的可獲得性及費用。(參見 “絕經(jīng)后激素治療制劑”，關(guān)于'雌激素制劑’一節(jié))

我們最常用經(jīng)皮或口服制劑開始治療。首選17-β雌二醇，而非結(jié)合馬雌激素(conjugated equine estrogen, CEE)等其他雌激素，因為前者的結(jié)構(gòu)與卵巢分泌的主要雌激素相同(生物同質(zhì)性)。應(yīng)避免將口服雌激素用于以下女性：高甘油三酯血癥、活動性膽囊疾病，或已知有血栓形成傾向[如凝血因子Ⅴ Leiden突變，無論有無靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)病史]。先兆型偏頭痛女性也首選經(jīng)皮雌激素[6-9]。不過，較年輕且平素體健的絕經(jīng)后女性中，VTE和腦卒中的基線風險都很低。因此，如果患者偏好選擇口服劑型而非經(jīng)皮劑型(出于花費或個人意愿)，我們認為口服雌激素是安全的。(參見 “絕經(jīng)后激素治療制劑”，關(guān)于'雌激素制劑’一節(jié))

口服和經(jīng)皮制劑之間的其他差異包括：

●口服雌激素對血脂的影響更為有利，包括HDL增加和LDL減少，但沒有證據(jù)表明能帶來長期臨床益處。如上文所述，口服雌激素與血清甘油三酯增加有關(guān)。(參見 “絕經(jīng)期激素治療和心血管風險”，關(guān)于'血脂’一節(jié))

●與經(jīng)皮制劑相比，口服雌激素還會增加性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)水平，從而導致游離睪酮水平下降。理論上講，這會對性欲和性功能產(chǎn)生負面影響，但尚未得到證實。

●口服雌激素對甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroxine-binding globulin, TBG)和生物可利用的甲狀腺素(T4)有類似效應(yīng)，即增高TBG并降低生物可利用T4(參見 “藥物與甲狀腺激素的相互作用”，關(guān)于'影響甲狀腺激素在血清中結(jié)合的藥物’一節(jié))。口服雌激素也可升高皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白(cortisol-binding globulin, CBG)水平，導致血清總皮質(zhì)醇水平升高，因此，解讀口服雌激素者的血清皮質(zhì)醇水平時可能受到誤導。(參見 “地塞米松抑制試驗”)

劑量 — 每日給予“標準”劑量雌激素足以緩解多數(shù)女性的癥狀，如17-β雌二醇口服1mg/d或經(jīng)皮0.05mg/d[3-5]。但雙側(cè)卵巢切除術(shù)后的較年輕女性例外，她們在術(shù)后最初2-3年內(nèi)常需要較高劑量(如2mg口服雌二醇或0.1mg經(jīng)皮雌二醇，或其他等效藥物)；隨后可逐漸減量。在過去及婦女健康行動(Women's Health Initiative, WHI)試驗中，常使用口服CEE(0.625mg/d)，但目前已較少使用。(參見 “絕經(jīng)后激素治療制劑”，關(guān)于'等價劑量’一節(jié))

以前對絕經(jīng)后女性采用“通用”雌激素給藥法，例如對所有女性的起始劑量都相同(“標準劑量”)，如果癥狀緩解，則無限期持續(xù)使用此劑量。但目前的給藥方式通常為從較低劑量開始，如經(jīng)皮雌二醇(0.025mg)或口服雌二醇(0.5mg/d)，再逐步增加劑量至癥狀緩解。這種方法不適用于原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency, POI)女性，其所需日劑量更高。(參見 “早發(fā)型原發(fā)性卵巢功能不全(卵巢早衰)的治療”，關(guān)于'雌激素治療’一節(jié))

與標準劑量治療相比，應(yīng)用較低劑量時陰道出血更少，乳房觸痛更少[10]，對凝血和炎癥標志物的影響更小，且發(fā)生腦卒中和VTE的風險可能更低[2,11]。經(jīng)皮雌二醇制劑的最低可用劑量為0.014mg，獲準用于預防骨丟失，但約50%的患者采用該劑量可一定程度緩解潮熱癥狀[12]。

孕激素 — 對于所有子宮完整的女性，補充雌激素時都需加用孕激素以預防子宮內(nèi)膜增生，無拮抗ET使用僅6個月即可引起子宮內(nèi)膜增生。子宮切除術(shù)后的女性不應(yīng)加用孕激素，因為除了預防子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌，孕激素沒有其他健康益處。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'子宮內(nèi)膜增生癥和子宮內(nèi)膜癌’一節(jié))

用法用量 — 我們首選的孕激素是口服微粉化天然黃體酮：200mg/d，每月連用12日，這是一種模擬絕經(jīng)前女性正常黃體期的周期性方案；或者100mg/d(持續(xù)性方案)。我們建議睡前口服黃體酮，因為其代謝產(chǎn)物中有些。有理由認為天然黃體酮對心血管系統(tǒng)更安全(無不良血脂反應(yīng))，對乳腺也可能更安全。若使用較低劑量的雌激素，如0.014mg經(jīng)皮雌二醇，只需很少量的孕激素(每6-12個月給予1個12日療程[13])。(參見 “絕經(jīng)期激素治療和心血管風險”，關(guān)于'孕激素的作用’一節(jié)和 “絕經(jīng)期激素治療與乳腺癌風險”，關(guān)于'孕激素的類型’一節(jié))

研究最廣泛的子宮內(nèi)膜保護制劑是WHI采用的合成孕激素，即醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate, MPA)(2.5mg/d)。WHI研究顯示，雖然MPA有保護子宮內(nèi)膜的作用，但與結(jié)合雌激素聯(lián)用時，會增加冠狀動脈性心臟病(coronary heart disease, CHD)和乳腺癌的風險。此外，與周期性MPA方案相比，連續(xù)性治療方案的乳腺癌風險可能更高。(參見 “絕經(jīng)期激素治療與乳腺癌風險”，關(guān)于'孕激素的影響’一節(jié))

用藥頻率 — 使用雌激素標準劑量的女性需要每月使用孕激素。其他已應(yīng)用的孕激素給藥方案還包括季度方案，即每3個月僅給予一段時間的孕激素。然而，目前認為孕激素的季度方案不具有充分保護作用，不推薦用于使用雌激素標準劑量的女性。但對于使用較低雌激素劑量的女性，如0.014mg經(jīng)皮雌二醇，只需很少量的孕激素(每6個月進行2個12日療程)。有時會嘗試孕激素陰道栓劑，但關(guān)于子宮內(nèi)膜安全性的數(shù)據(jù)也較少[14]。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'子宮內(nèi)膜增生癥和子宮內(nèi)膜癌’一節(jié))

副作用 — 雌激素常見副作用包括乳房疼痛，通常可通過降低劑量來減輕這種作用。一些女性在接受孕激素治療時，會出現(xiàn)心境癥狀和腹脹感。接受周期性EPT的女性幾乎都會發(fā)生陰道出血，該現(xiàn)象常見于使用EPT連續(xù)治療方案的最初數(shù)月。(參見上文'孕激素’)

由于心境方面的副作用和腹脹感，部分女性不能耐受任何形式的周期性口服孕激素治療。此外，周期性孕激素治療通常會引起每月的撤退性出血，這對許多女性而言可能是一種生活方式方面的問題。若擔心這些問題，我們建議更換為孕激素連續(xù)治療方案。這種方法往往能緩解心境癥狀和腹脹感。然而，對于剛絕經(jīng)不久的女性，突破性出血往往不能避免。(參見下文'子宮內(nèi)膜監(jiān)測’)

若不能耐受周期性或連續(xù)性口服黃體酮方案，可使用其他方案：

●陰道用微?；S體酮–有些女性更容易耐受經(jīng)陰道給予微?；S體酮膠囊，而非口服。

●釋放左炔諾孕酮的IUD–一些醫(yī)生會選擇超適應(yīng)證使用釋放低劑量左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device, IUD)。患者通常會與婦產(chǎn)科醫(yī)生共同討論此方法。許多國家已上市釋放較低劑量左炔諾孕酮的IUD用于絕經(jīng)期女性，但美國除外。(參見 “絕經(jīng)后激素治療制劑”，關(guān)于'左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器’一節(jié))

●結(jié)合雌激素/巴多昔芬–另一種方案是結(jié)合雌激素-巴多昔芬復方制劑，巴多昔芬(bazedoxifene)是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator, SERM)。該產(chǎn)品用于治療絕經(jīng)期血管舒縮癥狀和預防骨質(zhì)疏松。在這一聯(lián)合方案中，SERM巴多昔芬可預防雌激素誘導的子宮內(nèi)膜增生，故不必添加孕激素。潛在適用人群包括：存在中至重度潮熱但在使用標準EPT后出現(xiàn)乳房觸痛的患者，或是因副作用而不能耐受任何形式孕激素治療的患者。與其他SERM相似，使用巴多昔芬也會增加VTE的風險。尚未發(fā)現(xiàn)CEE/巴多昔芬對VTE存在加性作用，但仍需更長期的研究來全面闡明此風險。 (參見 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'苯卓昔芬/結(jié)合雌激素’一節(jié))

WHI研究后臨床實踐的變化

●MHT處方率下降–自2002年首次發(fā)表WHI研究結(jié)果以來，MHT的使用減少了約80%[15]。盡管大量數(shù)據(jù)表明較年輕的絕經(jīng)后女性使用MHT十分安全，但其處方率仍然極低。目前在圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后女性中的雌激素處方率僅3%-4%，而WHI研究前為25%-30%[16,17]。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”)

●需要加強絕經(jīng)期醫(yī)學方面的培訓–新數(shù)據(jù)表明，無論是醫(yī)學院校畢業(yè)生，還是內(nèi)科和婦產(chǎn)科住院醫(yī)生，目前幾乎未接受過絕經(jīng)期女性治療方面的培訓[18,19]。一項調(diào)查納入了這些專科中培訓最后1年的住院醫(yī)生，30%-50%的受訪者表示對治療絕經(jīng)期女性“毫無”把握[20]。此外，50%-60%的受訪者無法確定一名有重度癥狀的52歲絕經(jīng)期女性(無雌激素禁忌證)最適合哪種治療，也無法給一名平素體健的39歲POI女性推薦適宜的治療。這些數(shù)據(jù)強調(diào)了醫(yī)學生、住院醫(yī)生和初級教職工(junior faculty)迫切需要加強絕經(jīng)期醫(yī)學教育。

替勃龍 — 替勃龍在歐洲和其他國家廣泛用于潮熱已有多年，該藥是合成的類固醇，其代謝產(chǎn)物兼具雌激素、雄激素及孕激素的作用。該藥未在美國上市。與安慰劑相比，替勃龍可減少血管舒縮癥狀，但有效性不如雌激素治療[21]。替勃龍對骨密度也有益，對性功能障礙的癥狀可能也有輕度益處。但該藥對有乳腺癌病史的女性會增加復發(fā)風險，還可能增加60歲以上女性的腦卒中風險[21]。該藥對性功能和骨骼的作用詳見其他專題。(參見 “絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的治療概述”，關(guān)于'不推薦的治療’一節(jié)和 “女性性功能障礙概述：治療”，關(guān)于'替勃龍’一節(jié))

替勃龍對血管、乳房和子宮內(nèi)膜的影響包括：

●腦卒中–LIFT(Long-term Intervention on Fracture with Tibolone)試驗旨在確定替勃龍對絕經(jīng)后女性椎骨骨折風險的影響，共納入4538例女性，平均年齡為68歲，但因為與安慰劑組相比，替勃龍組有腦卒中的超額危險度(RR 2.2)，所以該試驗提前終止[22]。但兩組的CHD和VTE風險均無顯著差異。

●乳腺X線鉬靶攝影的密度–研究發(fā)現(xiàn)，替勃龍不會增加乳腺X線鉬靶攝影的密度，也沒有增加需要隨訪的乳腺X線鉬靶攝影異常比例[23-27]。

●乳腺癌風險–一項meta分析納入4項替勃龍試驗、共5500例沒有乳腺癌既往史的女性，發(fā)現(xiàn)乳腺癌風險沒有升高[21]。

●乳腺癌復發(fā)風險–對于有乳腺癌個人史的患者，使用替勃龍確實會升高復發(fā)風險[21,28]。LIBERATE(Livial Intervention following Breast Cancer; Efficacy, Recurrence, and Tolerability Endpoints)試驗納入3148例有血管舒縮癥狀的乳腺癌存活者，分配至替勃龍組(2.5mg/d)或安慰劑組[28]。平均隨訪3年后，替勃龍組1556例女性中有237例(15%)出現(xiàn)乳腺癌復發(fā)，而安慰劑組該比例為138/1213(11.4%)(HR 1.40，95%CI 1.16-1.79)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，替勃龍不應(yīng)該用于有乳腺癌病史的女性。

●陰道出血/子宮內(nèi)膜增生–雖然有些女性使用替勃龍出現(xiàn)陰道出血[29,30]，但不規(guī)律出血的發(fā)生率低于MHT[21,31]，并且很多女性會出現(xiàn)閉經(jīng)。LIFT試驗中，替勃龍組的陰道出血發(fā)生率約為10%，顯著高于安慰劑組的3%[22]。但在THEBES研究(Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study)中，替勃龍組的出血情況優(yōu)于連續(xù)性雌孕激素聯(lián)合療法組；據(jù)報道，替勃龍組的閉經(jīng)率(71%-78%)高于激素治療組(45%)[31]。該試驗中，替勃龍沒有增加子宮內(nèi)膜增生的風險。

患者適合接受絕經(jīng)期激素治療嗎？

臨床指征 — 開始MHT之前需要考慮一些因素：患者年齡、癥狀的嚴重程度，以及經(jīng)過計算的患者心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和乳腺癌風險(參見下文'風險計算’)。另外，已有數(shù)據(jù)顯示50-59歲女性使用MHT治療5年的歸因危險度和獲益，可據(jù)此做出循證決策(圖 1)[7]。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'50-59歲女性的風險評估’一節(jié))

潮熱 — 血管舒縮癥狀(潮熱)是使用絕經(jīng)后ET的最常見指征。在絕經(jīng)過渡期晚期和絕經(jīng)后早期，約85%的女性會出現(xiàn)潮熱(圖 2)。輕度癥狀的患者通常不會想要采用激素治療。若患者有中至重度癥狀，且對睡眠、生存質(zhì)量和/或居家生活和工作的能力造成負面影響，大多適合接受MHT。然而，僅約25%曾尋求過干預措施，尚不清楚其中的原因。(參見上文'WHI研究后臨床實踐的變化’)

潮熱(包括頑固性潮熱)的生理學、臨床表現(xiàn)(包括失眠)和治療詳見其他專題(參見 “絕經(jīng)期潮熱”)。

患者年齡和絕經(jīng)年限 — 對于健康的有癥狀絕經(jīng)期女性，若絕經(jīng)年限<10年或年齡<60歲，且沒有MHT禁忌證，我們則認為可以安全啟用MHT。雖然WHI顯示年齡較大的絕經(jīng)后女性(>60歲)應(yīng)用MHT后會有不良反應(yīng)，但該年齡段不是新發(fā)絕經(jīng)癥狀的人群。因絕經(jīng)癥狀而求醫(yī)的女性中，幾乎都是在接近50歲或50多歲時開始求醫(yī)。應(yīng)安慰這些年齡段的患者，對于健康且較年輕的絕經(jīng)后女性，使用MHT治療5年出現(xiàn)并發(fā)癥的絕對風險很低(圖 1)。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'50-59歲女性的風險評估’一節(jié))

大多數(shù)專業(yè)學會建議不在60歲以后啟用MHT，因為WHI研究發(fā)現(xiàn)，此時MHT組的血管事件風險高于安慰劑組。許多醫(yī)生、衛(wèi)生管理人員和監(jiān)管者使用的指南是美國老年醫(yī)學會老年人潛在不當用藥Beers標準。此標準建議，最好避免65歲以上絕經(jīng)后女性使用MHT。然而，很少有人適合延長使用至65歲以后。(參見下文'延長使用MHT的時間’)

其他指征

●心境不穩(wěn)定/抑郁–MHT單用或聯(lián)用抗抑郁藥，例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)，能有效治療絕經(jīng)過渡期心境不穩(wěn)定或抑郁。(參見下文'圍絕經(jīng)期心境障礙’)

●睡眠障礙–睡眠障礙在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性中較常見。若睡眠障礙與夜間潮熱有關(guān)，或伴有抑郁/焦慮障礙，則使用ET會有幫助。然而，絕經(jīng)期常發(fā)生原發(fā)性睡眠障礙，如不安腿綜合征和阻塞性睡眠呼吸暫停。這些疾病需要雌激素以外的治療。(參見下文'圍絕經(jīng)期心境障礙’和 “絕經(jīng)的臨床表現(xiàn)和診斷”，關(guān)于'睡眠障礙’一節(jié))

●關(guān)節(jié)疼痛–尚不明確關(guān)節(jié)疼痛與雌激素缺乏或潛在風濕病有無關(guān)聯(lián)，但WHI研究顯示，基線時關(guān)節(jié)疼痛或僵硬者在接受EPT或無拮抗ET后，其緩解率高于安慰劑組[32,33]。(參見 “絕經(jīng)的臨床表現(xiàn)和診斷”，關(guān)于'關(guān)節(jié)疼痛’一節(jié))

●僅有外陰陰道萎縮癥狀–若患者僅有GSM，我們則建議應(yīng)用低劑量陰道雌激素，而不是全身性雌激素。除了治療GSM癥狀，低劑量陰道雌激素還可能改善性功能。對于一些使用全身性雌激素來治療潮熱的女性，若發(fā)生GSM癥狀，則可增加低劑量陰道雌激素。一旦停用全身性雌激素，可以無限期持續(xù)使用陰道雌激素。(參見 “絕經(jīng)期泌尿生殖系綜合征(外陰陰道萎縮)的治療”，關(guān)于'陰道雌激素治療’一節(jié))

●不再需要：預防慢性疾病–不再推薦使用MHT來預防慢性疾病，如CHD或骨質(zhì)疏松、認知功能障礙和癡呆[34]。不過，使用MHT緩解癥狀的患者有骨骼獲益。相關(guān)內(nèi)容詳見其他專題。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”和 “雌激素與認知功能”和 “絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的治療概述”，關(guān)于'雌激素/孕激素治療’一節(jié))

禁忌證 — MHT的禁忌證包括乳腺癌病史、CHD、VTE事件或腦卒中既往史、活動性肝病、病因未明的陰道出血、子宮內(nèi)膜癌風險較高或短暫性腦缺血發(fā)作[9]。

風險計算 — 我們同意美國內(nèi)分泌學會2015年臨床實踐指南中的方案，其建議在啟用MHT之前，先計算CVD和乳腺癌風險[9]：

●對于有CVD中度風險(10年風險為5%-10%)的患者，我們建議使用經(jīng)皮雌激素，而非口服雌激素(表 2)。若患者有子宮，我們建議使用微粉化黃體酮，而非MPA等合成孕激素。

●對于有癥狀的患者，若CVD風險較高(10年風險>10%)(表 2)，或乳腺癌風險為中度(5年風險為1.67%-5%)至高度(>5%)(表 3)，我們建議采用非激素療法。

該指南強調(diào)，應(yīng)采用基于人群的CVD風險計算器來估算CVD風險(計算器 1)。可以使用在線工具評估患者5年乳腺癌風險，例如美國國立癌癥研究所乳腺癌風險評估工具(Breast Cancer Risk Assessment Tool)[35]。然而，此工具并非對所有女性都準確，包括有多名乳腺癌一級親屬的女性。(參見 “乳腺癌篩查的策略和推薦”，關(guān)于'風險預測模型的臨床應(yīng)用’一節(jié))

我們的首選方案 — 我們會根據(jù)患者的絕經(jīng)階段來選擇初始方案(圖 2)。

絕經(jīng)過渡期晚期或絕經(jīng)后早期

●周期性聯(lián)合方案–對于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后早期的女性，我們首先持續(xù)使用17-β雌二醇(經(jīng)皮或口服，取決于潛在合并癥和患者意愿)，并周期性給予口服微粉化黃體酮(200mg/d，在每個日歷月的最初12日使用)。對于有中度癥狀的女性，我們的起始治療常為經(jīng)皮雌二醇(一次0.025mg，一周2次)，或口服雌二醇(0.5mg/d)。若癥狀較嚴重，我們首先使用較高劑量的雌激素：經(jīng)皮雌二醇(一次0.05 mg，一周2次)，或口服雌二醇(1mg/d)。

●撤退性出血–接受周期性聯(lián)合激素方案的女性中，80%-90%會發(fā)生每月1次的撤退性出血[36,37]。盡管出血量通常較少，但對于大多數(shù)絕經(jīng)后女性來說，任何月經(jīng)出血終究令人煩惱，這是停止治療的重要原因。雖然大多數(shù)患者的出血發(fā)生在最后1次使用孕激素之后，但還是有多達25%的患者在使用孕激素期間發(fā)生出血[37]。大多數(shù)女性最終想要更換為持續(xù)性聯(lián)合方案，以避免月經(jīng)出血。(參見下文'末次月經(jīng)后2-3年以上’)

圍絕經(jīng)期心境障礙 — 與絕經(jīng)前或絕經(jīng)后相比，圍絕經(jīng)期更常出現(xiàn)心境障礙。新發(fā)抑郁的風險約為30%[38]；對于有抑郁既往史的女性，此風險是60%[39,40]。在絕經(jīng)后，此風險降低。(參見 “絕經(jīng)的臨床表現(xiàn)和診斷”)

雖然該人群的心境障礙風險非常高，但對抑郁的篩查率通常較低。一項調(diào)查納入500名執(zhí)業(yè)婦產(chǎn)科醫(yī)生，共收到209份(42%)回復，結(jié)果表明大多數(shù)醫(yī)生會常規(guī)篩查圍絕經(jīng)期女性是否有抑郁，但不篩查者仍超過1/3(34%，71/209)[41]。此外，雖然大部分受訪者(86%，178/209)認為自己能識別圍絕經(jīng)期女性的抑郁，但只有約一半(56%，117/209)有自信自己能夠處理這些患者。這些結(jié)果強調(diào)，針對絕經(jīng)過渡期心境障礙的常規(guī)篩查和處理很重要，需要加強對醫(yī)生的相關(guān)教育。

抑郁的治療取決于癥狀的嚴重程度，以及是否同時存在潮熱(在絕經(jīng)過渡期晚期，發(fā)生率約85%)。輕度抑郁癥狀合并輕度潮熱的患者常選擇的治療包括鍛煉、正念冥想訓練、瑜伽和其他非藥物治療，但支持這些干預措施療效的數(shù)據(jù)有限[42]。(參見 “成人單相抑郁的評估和診斷”，關(guān)于'抑郁的定義’一節(jié))

若心境癥狀較明顯(功能受損)，MHT和SSRI均有效[39,43]。根據(jù)我們的經(jīng)驗，許多女性都需要同時接受MHT和SSRI，以最大程度地緩解心境和血管舒縮癥狀[44]。雖然雌激素可以改善圍絕經(jīng)期女性的心境癥狀，但對絕經(jīng)后女性無此效果[39,43]。認知行為治療可能對部分患者有效[39]。

我們的做法是根據(jù)主要癥狀來選擇初始治療。如果主要的問題是抑郁，而潮熱并不嚴重，我們先給予SSRI。另一方面，如果血管舒縮癥狀是主要癥狀，而抑郁或心境癥狀較輕，我們先采用MHT。對于抑郁和血管舒縮癥狀均較重的女性，我們首先同時使用雌激素和SSRI，并轉(zhuǎn)診給精神藥物專家，以行進一步咨詢和監(jiān)測。(參見 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'激素選擇’一節(jié)和 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'非激素藥物治療’一節(jié))

一些試驗報道了雌激素在圍絕經(jīng)期抑郁治療中的益處，包括Kronos早期雌激素預防研究(Kronos Early Estrogen Prevention Study, KEEPS)。KEEPS是一項為期4年的MHT試驗，納入220例45-54歲的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后早期女性。接受口服結(jié)合雌激素 微粉化黃體酮治療的患者中，抑郁和焦慮評分低于經(jīng)皮雌二醇 微粉化黃體酮組或經(jīng)皮雌二醇 安慰劑組[45]。另一項有關(guān)ET治療圍絕經(jīng)期抑郁的試驗納入50例圍絕經(jīng)期女性，這些女性存在重性抑郁、惡劣心境或輕性抑郁障礙，接受經(jīng)皮雌二醇(0.1mg)或安慰劑治療，共12周。雌二醇治療組的抑郁緩解率為68%，而安慰劑組僅為20%。這兩項試驗的經(jīng)皮雌激素結(jié)果不一致，但尚不清楚原因。MHT可能也有助于預防絕經(jīng)過渡期的抑郁癥狀，但我們目前不建議將其用于預防[46]。

SSRI治療圍絕經(jīng)期抑郁有效，有些還可輕度緩解潮熱[47,48]。數(shù)據(jù)還表明，對于圍絕經(jīng)期的抑郁患者，在抗抑郁治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合ET可帶來額外益處[49]。(參見 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'非激素藥物治療’一節(jié))

末次月經(jīng)后2-3年以上

●持續(xù)性聯(lián)合方案–與周期性治療不同，持續(xù)性EPT(每日給予兩種激素)可誘導大多數(shù)女性閉經(jīng)，而每日孕激素治療最終會引起子宮內(nèi)膜萎縮。雌激素和孕激素常常是單獨的兩種藥片，但目前有復方制劑(1個藥片同時含有雌激素和孕激素)(參見 “絕經(jīng)后激素治療制劑”，關(guān)于'復方雌激素-孕激素制劑’一節(jié))。如果使用標準劑量的雌激素(口服17-β雌二醇1mg、經(jīng)皮雌二醇0.05mg)，推薦的孕激素劑量是MPA 2.5mg/d，天然黃體酮100mg/d。(參見上文'劑量’和'用法用量’)持續(xù)性孕激素方案的乳腺癌風險可能高于周期性方案，但這僅基于觀察性數(shù)據(jù)。(參見 “絕經(jīng)期激素治療與乳腺癌風險”，關(guān)于'孕激素的影響’一節(jié))

●不規(guī)律出血–盡管持續(xù)性EPT的目標是誘導閉經(jīng)，但主要缺點是可持續(xù)數(shù)月的不規(guī)律出血，盡管大多數(shù)女性最終都會閉經(jīng)[50]。絕經(jīng)研究組(Menopause Study Group)的數(shù)據(jù)表明，出血率與絕經(jīng)年限有關(guān)[36]。與絕經(jīng)<2年的女性相比，絕經(jīng)>3年的女性不太可能在持續(xù)治療的第1年發(fā)生突破性出血(78% vs 65%)；絕經(jīng)>3年的女性更可能在治療開始時已發(fā)生子宮內(nèi)膜萎縮。(參見下文'子宮內(nèi)膜監(jiān)測’)

許多研究表明，對于子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌，周期性和持續(xù)性聯(lián)合方案均有預防作用。持續(xù)性和周期性聯(lián)合方案對乳腺癌風險的影響詳見其他專題。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'孕激素的保護作用’一節(jié))

手術(shù)絕經(jīng) — 若患者接受過子宮切除術(shù)，且適合MHT，則給予無拮抗雌激素。孕激素僅用于子宮完整的女性，以預防子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌。

對于接受了雙側(cè)卵巢切除術(shù)的絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性，術(shù)后雌激素治療尤其重要，因為術(shù)后血清雌激素濃度下降會導致重度潮熱。在術(shù)后最初2-3年，這些患者通常需要較高劑量的雌激素治療，如2mg口服雌二醇或0.1mg經(jīng)皮雌二醇。(參見上文'劑量’和 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'子宮內(nèi)膜增生癥和子宮內(nèi)膜癌’一節(jié))

絕經(jīng)過渡期應(yīng)用口服避孕藥 — 對于圍絕經(jīng)期女性，如果試圖緩解絕經(jīng)癥狀，同時有避孕需求，以及某些情況下需要控制陰道大量出血，則可使用低雌激素型口服避孕藥(oral contraceptive, OC)[51]。這些女性大部分為40-50歲，仍為OC的適用人群。對于這些患者，含20μg炔雌醇的OC既能緩解絕經(jīng)期癥狀，又能比常規(guī)MHT更好地控制陰道出血，因為OC含有更多的雌激素和孕激素(能抑制下丘腦-垂體-卵巢軸)。OC應(yīng)避免用于肥胖的圍絕經(jīng)期女性，因為其發(fā)生血栓栓塞的風險較高。(參見 “雌-孕激素復方口服避孕藥的患者選擇、咨詢和使用”，關(guān)于'圍絕經(jīng)期’一節(jié))

此類人群使用OC的禁忌證包括吸煙、高血壓和偏頭痛。(參見 “雌-孕激素復方口服避孕藥的患者選擇、咨詢和使用”，關(guān)于'適用者’一節(jié))

避孕在圍絕經(jīng)期仍然很重要，因為女性在達到絕經(jīng)(即停經(jīng)12個月后)之前不能確定其是否不孕。在不避孕的情況下，45-49歲女性妊娠幾率為2%-3%，50歲以后降至1%以下。(參見 “高齡女性的不孕評估與治療”，關(guān)于'生育力的生物學’一節(jié))

在我們的臨床實踐中，當圍絕經(jīng)期服用低劑量OC的女性達到50或51歲時，我們建議完全停藥，或根據(jù)癥狀改用絕經(jīng)后ET方案。如果隨后給予雌激素，可使用上述相同的用藥推薦。(參見 “雌-孕激素復方口服避孕藥的患者選擇、咨詢和使用”，關(guān)于'圍絕經(jīng)期’一節(jié))

這個年齡段的女性突然停用雌激素易出現(xiàn)潮熱，故我們建議以每周減少1片的速度逐漸降低OC劑量，見下文對ET的介紹。

不推薦的治療

藥房配制的生物同質(zhì)性激素 — 我們建議，不要使用藥房配制的定制生物同質(zhì)性激素，因為尚未證實其與獲準市售MHT產(chǎn)品相比的安全性和有效性(表 4)[52-55]?！吧锿|(zhì)性激素”在學術(shù)上是指與內(nèi)源性激素(例如17-β雌二醇)分子結(jié)構(gòu)相同的激素。但在通俗意義上，該術(shù)語是指使用藥房配制的定制多激素治療方案(藥片、凝膠、舌下片或栓劑等)，并根據(jù)連續(xù)監(jiān)測激素水平來調(diào)整劑量。最常由藥房配制的激素包括：雌二醇、雌酮、雌三醇、黃體酮、睪酮和普拉睪酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)[52-55]。

許多絕經(jīng)后女性轉(zhuǎn)而選擇該治療是因為對傳統(tǒng)激素制劑的安全性有顧慮。然而，并沒有大型臨床試驗證明這類制劑的有效性、安全性和不良反應(yīng)[53]。“生物同質(zhì)性激素”來源于大豆類和其他植物提取物，并經(jīng)過修飾使其與內(nèi)源性激素結(jié)構(gòu)相同，此法也用于制備多數(shù)獲準市售的絕經(jīng)期激素治療制劑，但CEE例外(表 4)。藥房配制的有些產(chǎn)品質(zhì)量可能不合格[56]。一項研究發(fā)現(xiàn)，這類定制產(chǎn)品的實際效價為其標注量的67.5%-268%[57]。一項藥代動力學研究表明，某種常用的生物同質(zhì)性雌激素復方制劑的吸收模式差異極大；與等效劑量的一種市售雌二醇經(jīng)皮制劑相比，其血清雌二醇與雌酮水平均低于預期[58]。

藥房配制的生物同質(zhì)性激素開始流行是在2002年婦女健康行動(Women's Health Initiative, WHI)發(fā)布早期結(jié)果后，該報告稱對老年女性開始治療可能有心血管超額風險。盡管后來有大量資料證實對較年輕的絕經(jīng)女性使用激素治療是安全的，但常規(guī)激素的使用比例降低、同時生物同質(zhì)性激素使用增加。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'MHT使用減少’一節(jié))

北美絕經(jīng)期協(xié)會[6]、美國婦產(chǎn)科學會[59]和內(nèi)分泌協(xié)會[55]等多個專家團體都發(fā)表科學聲明建議不要使用定制的激素類制劑。2016年美國內(nèi)分泌學會聲明的要點包括(表 4)：

●世界各國已有許多獲準用于MHT的雌激素和孕激素制劑，因此沒有理由使用未獲批的產(chǎn)品。

●目前沒有隨機試驗證實藥房配制的生物同質(zhì)性激素用于治療絕經(jīng)期癥狀的有效性或安全性。

●這些產(chǎn)品的成分、劑量、質(zhì)量和無菌性不受監(jiān)管。檢測發(fā)現(xiàn)，藥房配制雌激素產(chǎn)品的效價和吸收模式差異很大[57,58]。

●這些產(chǎn)品并不像所有獲批的雌激素制劑那樣需要有包裝說明書或標準的警示。

盡管業(yè)內(nèi)警告不應(yīng)使用生物同質(zhì)性激素，但該產(chǎn)業(yè)仍在發(fā)展。一項針對美國配藥和社區(qū)藥房的調(diào)查估計，定制生物同質(zhì)性激素的處方率已接近美國FDA批準的MHT藥物處方率[54]。另一項研究報道的結(jié)果相似[60]。這強調(diào)了臨床醫(yī)生及患者必須了解獲準制劑與監(jiān)管不足的激素制劑之間有差別。

WHI發(fā)表后的激素治療處方模式改變可能與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率升高有關(guān)。根據(jù)監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果(Surveillance, Epidemiology, and End Result, SEER)數(shù)據(jù)庫的資料，在1992-2002年間，美國50-74歲女性中的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率保持穩(wěn)定[61]。2002年后，年度發(fā)病率升高2.5%，2006-2012年間的發(fā)病率升高10%。隨著子宮內(nèi)膜癌的增加，藥房配制生物同質(zhì)性激素治療的使用也同時增加。而自2002年WHI發(fā)表最初結(jié)果后，獲批處方雌-孕激素復方制劑的使用開始減少，并在該研究期間持續(xù)減少；子宮內(nèi)膜癌的其他危險因素則持續(xù)不變或減少。

常規(guī)使用睪酮治療 — 對于絕經(jīng)后女性，我們不建議常規(guī)使用雄激素治療。內(nèi)源性雄激素水平不能預測女性的性功能狀況；但是，對于部分絕經(jīng)后女性，若雄激素治療后血清雄激素濃度達到正常上限或以上的水平，則性功能可獲得改善。部分國家有獲準用于女性的睪酮產(chǎn)品，但美國和歐洲許多國家沒有。相關(guān)內(nèi)容詳見其他專題。(參見 “女性性功能障礙概述：治療”，關(guān)于'雄激素’一節(jié))

隨訪和監(jiān)測

劑量調(diào)整 — 如上文所述，我們的起始雌激素劑量通常低于以往，如0.5mg/d口服雌二醇或0.025mg經(jīng)皮雌二醇，然后逐漸增加劑量以緩解癥狀[10]。不過，若患者的癥狀較重，我們會使用較高的起始劑量，以便更快緩解癥狀(1-2mg口服雌二醇，或0.05-0.1mg經(jīng)皮雌二醇)。

如果潮熱可完全緩解，且患者能良好耐受MHT，可繼續(xù)數(shù)年使用相同方案。我們會在3-5年時首次嘗試逐漸減量，但這取決于患者年齡。對于癥狀嚴重且在接近50歲時啟用MHT的患者，我們常常至少等待5年才會首次嘗試逐漸減量，而且目標可能只是減少MHT劑量，不會停用。

一些患者希望在開始MHT后不久就減少至較低劑量；雖然我們支持這種做法，但會鼓勵逐漸減少劑量。(參見下文'逐漸減量至停藥’)

●影響口服雌激素代謝的因素–有時，外源性雌激素的代謝會發(fā)生改變，因此可能需要調(diào)整劑量。代謝增加可能導致血清雌激素水平下降，反之可導致血清雌激素水平升高。

·抗癲癇藥–對于使用抗癲癇藥(苯妥英、卡馬西平)的女性，上述建議的劑量可能需增加，因為抗癲癇藥會增加雌激素和其他類固醇激素的肝臟清除。然而，我們無法預測需增加多少雌激素[62]。這種情況下，經(jīng)皮雌激素制劑可能優(yōu)于口服制劑，因為避免了肝臟首過效應(yīng)。(參見 “雌-孕激素復方口服避孕藥的患者選擇、咨詢和使用”，關(guān)于'藥物相互作用’一節(jié))

·甲狀腺激素替代治療–與經(jīng)皮制劑相比，應(yīng)用口服雌激素后，TBG增加更多，使生物可利用甲狀腺素(T4)水平降低。因此，對于接受甲狀腺激素替代治療的患者，加用口服雌激素可能增加對甲狀腺激素的需求；通過促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)水平即可監(jiān)測此需求。(參見 “成人原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的治療”)

·其他–研究發(fā)現(xiàn)，口服雌二醇的同時急性攝入酒精會導致血清雌二醇水平增加2倍，顯然是因為酒精減慢了雌二醇的代謝[63]。盡管難以通過該發(fā)現(xiàn)調(diào)整藥物劑量，但是應(yīng)建議使用外源性ET的女性限制飲酒。

合并終末期腎病的女性在口服雌激素后，血清雌二醇水平高于正常女性[64]。

子宮內(nèi)膜監(jiān)測 — 對于接受激素治療的女性，若發(fā)生陰道出血，可能需要評估子宮內(nèi)膜以排除增生。監(jiān)測指征和檢測項目取決于所用的雌激素方案。(參見 “子宮內(nèi)膜癌或癌前病變的評估概述”)

我們建議采用以下方法來監(jiān)測子宮內(nèi)膜：

●對于開始治療前有不規(guī)律出血的絕經(jīng)后女性，應(yīng)行子宮內(nèi)膜活檢，以排除非典型子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌。圍絕經(jīng)期女性的月經(jīng)間期長短不定，且常見不規(guī)律出血。除非出血量很大，否則無需在MHT之前常規(guī)行子宮內(nèi)膜活檢。(參見 “子宮內(nèi)膜癌或癌前病變的評估概述”，關(guān)于'子宮內(nèi)膜活檢’一節(jié)和 “非妊娠育齡期女性異常子宮出血的評估”，關(guān)于'不規(guī)則出血(排卵功能障礙)’一節(jié))

●開始持續(xù)性聯(lián)合治療后，可在最初6個月隨訪陰道出血情況。如果這個時間點以后仍有出血，需采用子宮內(nèi)膜活檢。

●經(jīng)陰道超聲檢查(transvaginal ultrasound, TVUS)有時用于監(jiān)測子宮內(nèi)膜，但對于正應(yīng)用無拮抗雌激素或雌激素 周期性孕激素治療的患者，在排除子宮內(nèi)膜增生/子宮內(nèi)膜癌方面，目前認為TVUS的可靠性不如子宮內(nèi)膜活檢。尚不明確這類患者的子宮內(nèi)膜厚度閾值；因此，子宮內(nèi)膜取樣仍是排除子宮內(nèi)膜增生和/或子宮內(nèi)膜癌的金標準[65]。

對于使用MHT的女性，TVUS僅用于標準臨床指征，如評估附件病變，或用于異常出血但不容易進行子宮內(nèi)膜活檢者。對于使用周期性黃體酮的異常出血患者，最好在周期的早期應(yīng)用TVUS，預計此時子宮內(nèi)膜最薄。無論超聲表現(xiàn)如何，發(fā)生持續(xù)出血時都應(yīng)采用子宮內(nèi)膜活檢。我們會告知患者，雖然ET開始時常見出血，但出血會逐漸減少。如果出血未減少、出血加重或停止出血較長時間后再次出血，則需要活檢。(參見 “子宮內(nèi)膜癌或癌前病變的評估概述”，關(guān)于'接受激素治療的患者’一節(jié))

乳腺X線鉬靶攝影 — 對于接受MHT治療的女性，即使是短期用藥，我們也推薦常規(guī)進行乳腺X線鉬靶攝影檢查和乳腺檢查。WHI研究中，EPT治療者的乳腺癌風險在第4年之前并不升高。然而，乳腺X線鉬靶攝影檢查異常在ET和EPT治療者中均較常見，但EPT治療時更常見。WHI研究中大部分乳腺鉬靶X線檢查異常都表示需要進一步檢查。值得注意的是，在乳腺X線鉬靶攝影檢查前停藥1-2個月并不能降低召回率。(參見 “絕經(jīng)期激素治療與乳腺癌風險”，關(guān)于'乳腺X線鉬靶攝影異常’一節(jié))

治療期限

標準推薦 — MHT的標準推薦應(yīng)用期限是≤5年，且不超過60歲[66]。然而，對于大多數(shù)女性，潮熱會在末次月經(jīng)后持續(xù)長達10-20年。大多數(shù)醫(yī)生繼續(xù)推薦在MHT使用4-5年后停用，雖然這不適用于POI女性。但是，一些患者在停藥后仍持續(xù)有嚴重癥狀，可能需要重新啟用。(參見下文'延長使用MHT的時間’和 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'持續(xù)時間’一節(jié))

對于停止ET后出現(xiàn)復發(fā)性潮熱且深受其擾的女性，我們建議在考慮恢復ET前先使用非激素治療。如果非激素治療不能充分緩解癥狀，我們考慮延長激素治療。(參見 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'非激素藥物治療’一節(jié)和'延長使用MHT的時間’)

延長使用MHT的時間 — 北美絕經(jīng)期學會和美國婦產(chǎn)科學會均認為應(yīng)個體化調(diào)整MHT的應(yīng)用，不能單憑患者年齡就停藥。他們建議，當患者和臨床醫(yī)生都認為緩解癥狀的獲益高于用藥的風險時，延長MHT使用時間(即超過60歲甚至65歲)可能合理[67,68]。如上文所述，超過40%的60-65歲女性持續(xù)有潮熱表現(xiàn)，并可影響其睡眠和生活質(zhì)量。

對于選擇延長MHT治療時間(超過5年或超過60歲)的女性，我們會盡量以最低劑量重新開始ET，并制定日后停用雌激素的計劃。

停止激素治療 — 部分女性可以順利停用雌激素。觀察性研究表明，啟用MHT的女性中，40%-50%在1年內(nèi)停用[69]，65%-75%在2年內(nèi)停用[70]，停藥過程通常沒有醫(yī)護人員的指導。

然而，不論任何年齡，突然停用外源性雌激素均可能導致潮熱和其他絕經(jīng)期癥狀的復發(fā)。例如，一項橫斷面調(diào)查研究納入8405例參加過WHI聯(lián)合雌-孕激素試驗的女性，這些女性都被要求在試驗終止時突然停用MHT[71]。與安慰劑組相比，突然停藥組明顯更容易出現(xiàn)中至重度癥狀，而不論基線時有潮熱(56% vs 22%)還是無潮熱(21% vs 5%)。

逐漸減量至停藥 — 對比MHT突然停用與逐漸減量的研究數(shù)據(jù)并不一致。有調(diào)查數(shù)據(jù)表明，MHT逐漸減量至停藥的女性與突然停藥的女性相比，前者停藥后的絕經(jīng)評分更低[72,73]。然而，在一項隨機試驗中，91例接受MHT治療(主要用于控制潮熱癥狀)至少3年的停經(jīng)后女性被隨機分為突然停藥組和逐漸減量停藥組(在6個月內(nèi))[74]，在最初的3個月內(nèi)，突然停藥組的血管舒縮癥狀較嚴重，但到6個月時逐漸減量組更嚴重，到停藥9-12個月時，兩組間無明顯差異。在停止治療后，兩組需要重新開始治療的比例也相仿(突然停藥組和逐漸減量組分別為42%和36%)。

減量停藥的一種方式是每隔數(shù)周將周劑量減少1片(即，以6片/周、服藥2-4周，然后以5片/周、服藥2-4周，以此類推)，直到停藥。孕激素也按相同的方式減量。根據(jù)我們的經(jīng)驗，在3-6個月的逐漸減量期間或以后出現(xiàn)嚴重癥狀復發(fā)的女性中，部分會重新應(yīng)用雌激素。對于這種患者，我們會嘗試速度慢得多的減量方式，有時需要1年(以6片/周治療2個月，再以5片/周治療1個月，以此類推)。

對于采用經(jīng)皮制劑的女性，我們采用逐漸降低劑量的方式(經(jīng)皮制劑劑量不一，包括每貼0.1mg、0.075mg、0.05mg、0.0375mg、0.025mg和0.0114mg)，通常3-6個月逐漸減停，如果減量失敗，則再嘗試在1年內(nèi)逐漸減停。

停藥的可能后果 — 停止MHT的可能后果包括：

●常見雌激素缺乏的癥狀復發(fā)。對于停藥后血管舒縮癥狀復發(fā)的女性，尚無法確定癥狀是會快速緩解，還是會持續(xù)較長時間。對于停用雌激素后出現(xiàn)復發(fā)性潮熱且深受其擾的女性，我們建議先用非激素治療，再考慮恢復ET。(參見 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'非激素藥物治療’一節(jié)和'延長使用MHT的時間’)

●重新出現(xiàn)骨丟失[75-77]。(參見 “絕經(jīng)期激素治療在預防和治療骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用”)

●乳腺癌風險降低[78,79]。(參見 “絕經(jīng)期激素治療與乳腺癌風險”，關(guān)于'女性健康倡議’一節(jié))

●尚不明確停用雌激素對CHD的影響，尤其是對于較年輕的絕經(jīng)后女性[79,80]。

特殊人群

原發(fā)性卵巢功能不全 — WHI是針對年齡較大絕經(jīng)后女性開展的一系列MHT試驗，其數(shù)據(jù)不適用于卵巢早衰者(現(xiàn)稱POI，定義為40歲前絕經(jīng))。對于該群體，激素治療啟用較早，指南建議將激素治療維持至平均絕經(jīng)年齡(50-51歲)，以預防過早的骨丟失、CHD和腦卒中，以及防止癡呆風險增加。到那時，如果停止激素治療后出現(xiàn)中至重度絕經(jīng)癥狀，同樣需要討論MHT的潛在風險和益處。(參見 “早發(fā)型原發(fā)性卵巢功能不全(卵巢早衰)的治療”，關(guān)于'治療持續(xù)時間’一節(jié))

乳腺癌患者 — 盡管乳腺癌患者常因輔助化療而過早絕經(jīng)，可能因他莫昔芬治療而出現(xiàn)血管舒縮癥狀，但也不應(yīng)采用MHT。流行病學數(shù)據(jù)和臨床試驗數(shù)據(jù)不一致，但“乳腺癌后激素替代治療是否安全？(Hormonal Replacement After Breast Cancer – Is It Safe?, HABITS)”研究顯示ET會增加乳腺癌復發(fā)風險，這引起了人們極大的關(guān)注。因此，我們不推薦有乳腺癌病史的女性接受ET。我們建議，對這些女性采用其他明確可控制癥狀或預防骨質(zhì)疏松的方法。(參見 “絕經(jīng)期激素治療與乳腺癌風險”，關(guān)于'乳腺癌個人史’一節(jié)和 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'乳腺癌女性’一節(jié))

卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌病史 — 低危癌伴絕經(jīng)癥狀的患者適合接受激素治療；對于較年輕的女性，降低雌激素缺乏對健康的長期影響也很重要。中?；蚋呶０┗颊呤走x非激素治療。(參見 “子宮內(nèi)膜癌生存者的處理概述”，關(guān)于'絕經(jīng)期癥狀’一節(jié)和 “上皮性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌生存者的處理方法”，關(guān)于'絕經(jīng)期全身性癥狀或影響’一節(jié))

偏頭痛患者 — 目前認為偏頭痛(不論是否有先兆)不是MHT的禁忌證。對于同時存在潮熱和雌激素相關(guān)偏頭痛(通常在圍絕經(jīng)期加重)的女性，ET常能改善這兩種癥狀。在這種情況下，我們建議采用連續(xù)性經(jīng)皮激素治療方案(而非周期性治療)，以避免誘發(fā)雌激素戒斷所致頭痛。尚未研究MHT對偏頭痛絕經(jīng)后女性發(fā)生腦卒中風險的影響，不過，若應(yīng)用低劑量經(jīng)皮雌二醇(≤50μg，我們常規(guī)推薦的劑量范圍)，健康女性的腦卒中風險不會額外增加(參見上文'劑量’)。絕經(jīng)、激素治療和偏頭痛詳見其他專題。(參見 “雌激素相關(guān)偏頭痛(含月經(jīng)性偏頭痛)”)

學會指南鏈接 — 部分國家及地區(qū)的學會指南和政府指南的鏈接參見其他專題。(參見 “學會指南鏈接：絕經(jīng)”)

患者教育 — UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當于5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個關(guān)鍵問題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內(nèi)容更深入詳盡；相當于10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學術(shù)語的患者。

以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)

●基礎(chǔ)篇(參見 “患者教育：絕經(jīng)(基礎(chǔ)篇)”)

●高級篇(參見 “Patient education: Menopause (Beyond the Basics)”和 “Patient education: Menopausal hormone therapy (Beyond the Basics)”和 “Patient education: Non-estrogen treatments for menopausal symptoms (Beyond the Basics)”和 “Patient education: Vaginal dryness (Beyond the Basics)”)

總結(jié)與推薦

●絕經(jīng)期激素治療(MHT)是一個廣義概念，既指子宮切除者的無拮抗雌激素治療(ET)，又指子宮完好者的雌-孕激素聯(lián)合治療(EPT)，其中添加孕激素是為了預防雌激素相關(guān)子宮內(nèi)膜增生。(參見上文'定義和目標’)

●MHT主要是為了緩解血管舒縮癥狀(潮熱)。與圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期相關(guān)且ET有效的其他癥狀包括：睡眠障礙、抑郁/焦慮，有時還包括關(guān)節(jié)疼痛。(參見上文'定義和目標’和'其他指征’)

●雌激素也用于治療絕經(jīng)期泌尿生殖系綜合征(GSM)，但應(yīng)使用低劑量陰道雌激素，而非全身性雌激素。(參見 “絕經(jīng)期泌尿生殖系綜合征(外陰陰道萎縮)的治療”，關(guān)于'陰道雌激素治療’一節(jié))

●對于健康的圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)期女性，若中至重度血管舒縮癥狀影響了睡眠、生存質(zhì)量或功能能力，且絕經(jīng)年限<10年或年齡<60歲，則我們建議應(yīng)用MHT(Grade 2B)。對于大多數(shù)女性，MHT的利大于弊(圖 1)。以下人群例外：存在乳腺癌病史，冠狀動脈性心臟病(CHD)，存在靜脈血栓栓塞(VTE)事件或腦卒中既往史，活動性肝病，或這些并發(fā)癥的風險較高。 (參見上文'患者適合接受絕經(jīng)期激素治療嗎？’和 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'絕經(jīng)期激素治療’一節(jié)和 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'50-59歲女性的風險評估’一節(jié))

●推薦的標準治療期限是3-5年，但持續(xù)重度潮熱的女性有時需要延長治療時限。(參見上文'延長使用MHT的時間’)

●原發(fā)性卵巢功能不全(POI)患者的MHT應(yīng)持續(xù)至平均絕經(jīng)年齡，如50-51歲，以降低早發(fā)CHD、腦卒中、骨質(zhì)疏松和癡呆的風險。(參見 “早發(fā)型原發(fā)性卵巢功能不全(卵巢早衰)的治療”，關(guān)于'治療持續(xù)時間’一節(jié))

●我們不再將MHT用于預防慢性疾病，包括骨質(zhì)疏松、CHD或癡呆。不過，一些數(shù)據(jù)表明，臨床絕經(jīng)后的最初10年內(nèi)，使用雌激素可能降低CHD和死亡風險。(參見 “絕經(jīng)期激素治療的利弊”，關(guān)于'50-59歲女性的風險評估’一節(jié))

●在治療潮熱方面，所有的雌激素類型和給藥途徑均同樣有效。我們首選17-β雌二醇，而非結(jié)合馬雌激素(CEE)等其他雌激素，因為前者的結(jié)構(gòu)與卵巢分泌的主要雌激素相同(生物同質(zhì)性)。我們建議，不要使用配制的生物同質(zhì)性激素治療(Grade 2C)。相關(guān)問題包括尚缺乏有關(guān)療效和安全性的數(shù)據(jù)，以及這些產(chǎn)品的成分、劑量、質(zhì)量和無菌性不受監(jiān)管。(參見上文'雌激素’和'藥房配制的生物同質(zhì)性激素’)

●若患者有高甘油三酯血癥、活動性膽囊疾病或已知有血栓形成傾向，如因子Ⅴ Leiden突變(無VTE個人史)，則經(jīng)皮給藥途徑尤其重要。較年輕且平素體健的絕經(jīng)后女性中，VTE和腦卒中的基線風險都很低。因此，如果患者偏好口服劑型而非經(jīng)皮制劑(出于花費或個人意愿)，我們認為選擇口服雌二醇安全且合理。 (參見上文'給藥途徑’)

●對于子宮完好的女性，若因啟用MHT而需要孕激素，我們建議一線孕激素治療選擇微粉化黃體酮(Grade 2C)。這種孕激素可有效預防子宮內(nèi)膜增生，不影響代謝，并且似乎不增加乳腺癌或CHD風險，但相關(guān)數(shù)據(jù)有限。 (參見上文'孕激素’)

●對于停用雌激素后潮熱復發(fā)且深受其擾的女性，我們首先嘗試非激素治療。但若該治療失敗且持續(xù)存在癥狀，我們會對嚴格篩選的患者以盡可能低的劑量恢復MHT。(參見上文'延長使用MHT的時間’)

●對于不愿使用全身性雌激素、有雌激素禁忌證或停用MHT后癥狀復發(fā)的女性，治療推薦詳見上文和其他專題。(參見上文'延長使用MHT的時間’和 “絕經(jīng)期潮熱”，關(guān)于'非激素藥物治療’一節(jié))