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圍絕經(jīng)期激素治療

 休斯敦館 2019-02-03


“更年期”一詞源于希臘語詞“klimakterikos”,含義為梯子的一個(gè)臺(tái)階,提示登上生命的一個(gè)不同時(shí)期。但由于更年期概念模糊,1994年WHO廢除“更年期”這一用語,推薦采用“圍絕經(jīng)期”的概念,分為絕經(jīng)前、絕經(jīng)、絕經(jīng)后,是每個(gè)婦女必經(jīng)的生理過程。


絕經(jīng)是現(xiàn)代人類壽命逐漸延長(zhǎng)的產(chǎn)物。絕經(jīng)的本質(zhì)是卵巢功能衰竭。伴隨卵巢功能的衰退,女性會(huì)出現(xiàn)涉及多個(gè)系統(tǒng)的、絕經(jīng)相關(guān)癥狀,并與骨質(zhì)疏松癥等老年慢性疾病相關(guān)。這些疾病極大占用了醫(yī)療資源,故而備受專業(yè)人士和社會(huì)大眾的關(guān)注。

經(jīng)過多年實(shí)踐及循證醫(yī)學(xué)證實(shí):科學(xué)應(yīng)用絕經(jīng)激素治療(menopause hormone therapy,MHT)可以有效緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀。絕經(jīng)早期使用,還可以在一定程度上預(yù)防老年慢性疾病的發(fā)生【1】,提高和改善其生命質(zhì)量。由于這些疾病常在圍絕經(jīng)期階段起病,科學(xué)認(rèn)識(shí)、管理好這個(gè)階段,導(dǎo)致這些疾病可能不發(fā)生或晚發(fā)生,從而促進(jìn)女性健康。

本文參考《中國(guó)絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素指南(2018年)》【2】、2016IMS Recommendations on women’s midlife health an menopause hormone therapy.【1】等最新指南和本領(lǐng)域近年來的研究進(jìn)展,對(duì)絕經(jīng)激素治療的相關(guān)概念及問題概述如下:


絕經(jīng)的診斷與分期

1

絕經(jīng)的診斷屬于回顧性臨床診斷,臨床分期要采用生殖衰老分期(STRAW+10)。

絕經(jīng)的診斷


  • 絕經(jīng)是指月經(jīng)永久性停止,屬回顧性臨床診斷。

  • 40歲以上女性、末次月經(jīng)后12個(gè)月仍未出現(xiàn)月經(jīng),排除妊娠后則可臨床診斷為絕經(jīng)。

  • 絕經(jīng)的真正含義并非指月經(jīng)的有無,而是指卵巢功能的衰竭。單純子宮切除的婦女,雖然不再有月經(jīng)來潮,如卵巢功能正常,則不屬于絕經(jīng)范疇。

絕經(jīng)的臨床分期


主要采用生殖衰老分期(STRAW+10) [B] 【4】, 該分期系統(tǒng)主要標(biāo)準(zhǔn)月經(jīng)周期長(zhǎng)度改變。尤其是絕經(jīng)過渡期月經(jīng)周期的改變特別重要。具體如圖1。

圖1 生殖衰老分期(STRAW+10 )

需注意的是, STRAW+10 分期標(biāo)準(zhǔn)適用于大多數(shù)女性,但不適用于多囊卵巢綜合征、 早發(fā)性卵巢功能不全 ( premature ovarian insufficiency,POI) 、子宮內(nèi)膜切除和子宮切除、 慢性疾病及化療影響了卵巢功能的女性,這些情況下應(yīng)采用內(nèi)分泌指標(biāo)和竇卵泡計(jì)數(shù)等支持標(biāo)準(zhǔn)確定其生殖衰老分期【3】。


絕經(jīng)各階段的常見癥狀

絕經(jīng)后女性血清雌激素水平持續(xù)降低,由此引發(fā)全身多器官相關(guān)癥狀,有的嚴(yán)重影響女性晚年生活質(zhì)量。常見癥狀見圖2:

圖2 絕經(jīng)各階段的癥狀 


何為絕經(jīng)激素治療(MHT)

絕經(jīng)激素治療 (Menopause Hormone Therapy,MHT)是對(duì)卵巢功能衰退的婦女,在有適應(yīng)癥、無禁忌癥的前提下,個(gè)體化外源性給予具有性激素活性的藥物,以糾正與性激素不足有關(guān)的健康問題。


絕經(jīng)激素治療的適應(yīng)癥

表1 絕經(jīng)激素治療的適應(yīng)癥

絕經(jīng)相關(guān)癥狀

  • 月經(jīng)紊亂

  • 潮熱、多汗

  • 睡眠障礙、疲倦、

  • 情緒障礙(如:易激動(dòng)、煩躁、焦慮、緊張、低落)等

生殖泌尿道萎縮相關(guān)問題

  • 陰道干澀、外陰陰道疼痛、瘙癢、性交痛;

  • 反復(fù)發(fā)作的萎縮性陰道炎;

  • 反復(fù)下尿路感染、夜尿、尿頻、尿急等;

低骨量及骨質(zhì)疏松

  • 疏松癥有骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

  • 對(duì)于60歲以下和絕經(jīng)10年以內(nèi)的女性,MHT可作為預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的一線選擇

注:全球統(tǒng)一,A級(jí)推薦


絕經(jīng)激素治療的禁忌癥

已知或可疑患性激素依賴性惡性腫瘤

嚴(yán)重肝腎功能不全

現(xiàn)患腦膜瘤 ( 禁用孕激素) 

已知或懷疑妊娠


原因不明的陰道出血


最近6個(gè)月內(nèi)患活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾病

血卟啉癥、耳硬化癥


絕經(jīng)激素治療的相對(duì)禁忌

相對(duì)禁忌并非禁用,下列疾病在應(yīng)用前和應(yīng)用過程中應(yīng)咨詢相應(yīng)專業(yè)醫(yī)生,共同確定應(yīng)用,MHT的時(shí)機(jī)和方式,同時(shí)采取比常規(guī)隨診更為嚴(yán)密的措施,監(jiān)測(cè)病情的進(jìn)展。

  • 子宮肌瘤:雌激素口服比經(jīng)皮安全,替勃龍比雌孕激素連續(xù)聯(lián)合療法更安全。

  • 子宮內(nèi)膜異位癥:雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案或替勃龍。

  • 子宮內(nèi)膜增生癥:雌孕激素連續(xù)聯(lián)合療法。

  • 血栓形成傾向:經(jīng)皮雌激素優(yōu)于口服。

  • 膽囊疾?。航?jīng)皮雌激素優(yōu)于口服

  • 系統(tǒng)性紅斑狼瘡:活動(dòng)期患者不適合MHT;經(jīng)皮雌激素可減少血栓風(fēng)險(xiǎn)。

  • 癲癇、偏頭痛、哮喘:雌激素會(huì)加重癥狀或者發(fā)生頻率

  • 乳腺良性疾病及乳腺癌家族史:

1) 影像檢查提示的乳腺增生并非病理性改變,不是 MHT 的禁忌證.

2) MHT不會(huì)進(jìn)一步增加有乳腺癌家族史女性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn), 也不會(huì)增加卵巢切除術(shù)后 BRCA1 或 BRCA2 基因突變女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)【4】.


絕經(jīng)激素常用藥物及方案

絕經(jīng)激素的劑量、種類、方案、應(yīng)用途徑及使用期限等要因人而異,規(guī)范治療、充分個(gè)體化,下表總結(jié)了臨床中最常規(guī)使用的方案,詳細(xì)及具體的使用利弊等將在后續(xù)專文推出。



絕經(jīng)激素治療的長(zhǎng)期獲益

目前已知的、經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的絕經(jīng)激素長(zhǎng)期獲益包括以下幾個(gè)方面:

一級(jí)預(yù)防骨質(zhì)疏松骨折
  • 雌孕激素聯(lián)合治療組女性發(fā)生髖部、椎體和腕部骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑組。

預(yù)防心腦血管疾病
  • 對(duì)于年齡<60歲、絕經(jīng)10年內(nèi)且無心血管系統(tǒng)疾病的絕經(jīng)期女性啟用MHT不增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 (簡(jiǎn)稱冠心病) 和卒中的風(fēng)險(xiǎn),且能夠降低冠心病死亡率和全因死亡率。

  • 近幾年的隨機(jī)臨床試驗(yàn)如DOPS、KEEPS、ELITE證實(shí)了絕經(jīng)早期啟用MHT是可降低心血管損害并可能獲得收益的 “機(jī)會(huì)窗”。

  • 不建議單純?yōu)轭A(yù)防冠心病啟動(dòng)MHT。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)
  • MHT可改善與絕經(jīng)相關(guān)的輕中度抑郁癥狀,及早開始MHT對(duì)降低阿爾茨海默病和癡呆風(fēng)險(xiǎn)有益。

  • 特別是手術(shù)絕經(jīng)的女性 >60歲或絕經(jīng)10年以上才啟用MHT會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響。

II型糖尿病
  • 絕經(jīng)后腹部脂肪增加與雌激素水平降低有關(guān)。雌激素治療可減少絕經(jīng)后腹部脂肪堆積,減少總體脂肪量,改善胰島素敏感度,降低2型糖尿病【6】。

  • 雌激素可增加胰島素敏感度提高碳水化合物的代謝,有助于血糖控制,可減少或延緩發(fā)展為 2 型糖尿病。

  • 雌激素口服與經(jīng)皮給藥相比能更大程度減少糖尿病的發(fā)展,尤其在絕經(jīng)10年內(nèi)受益更明顯但不提倡MHT用于預(yù)防2型糖尿病。

絕經(jīng)后肌肉骨關(guān)節(jié)癥狀
  • 絕經(jīng)后肌肉骨關(guān)節(jié)癥狀是常見軀體癥狀表現(xiàn)為肩、頸腰背部肌肉和肌腱疼痛MHT能夠減少軟骨的降解和關(guān)節(jié)替代手術(shù)。

肌肉減少
  • 肌肉減少癥 (簡(jiǎn)稱肌少癥) 是一種以進(jìn)行性骨骼肌質(zhì)量減少和力量降低、功能下降為特征進(jìn)而引起 相關(guān)衰弱、跌倒、殘疾等不良事件的綜合征。

  • 研究表明體內(nèi)性激素水平降低可能是肌少癥發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制之一。

  • 睪酮和雌激素水平下降加速肌肉減少及骨骼肌質(zhì)量下降,對(duì)絕經(jīng)后女性應(yīng)用 MHT可預(yù)防女性肌少癥的發(fā)生【7】 。

可降低結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)
  • MHT可降低結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), 3 項(xiàng) 薈萃分析結(jié)果顯示MHT 停止4年后仍然對(duì)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低具有有益的作用【10】。

絕經(jīng)激素治療風(fēng)險(xiǎn)解惑

臨床醫(yī)生在使用絕經(jīng)激素時(shí)對(duì)其帶來的風(fēng)險(xiǎn)存在眾多顧慮和疑惑,本文就最受關(guān)注的問題進(jìn)行解惑。

乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)很小
  • MHT引起的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)很小,治療結(jié)束后風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低【8】, 乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加主要與雌激素治療中添加的合成孕激素有關(guān),并與孕激素應(yīng)用的持續(xù)時(shí)間有關(guān)。WHI試驗(yàn)和其他研究數(shù)據(jù)都支持:60歲前開始MHT的健康女性至少有5年時(shí)間可以安全用藥。

  • 天然孕激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑優(yōu)化了對(duì)代謝和乳腺的影響,與合成孕激素相比,微?;S體酮或地屈孕酮導(dǎo)致乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可能更低,現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示口服和經(jīng)皮雌激素給藥途徑之間的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)并無差異。

加用的孕激素預(yù)防子宮內(nèi)膜癌
  • 有子宮的女性,MHT方案中應(yīng)加用足量及足療程的孕激素以保護(hù)子宮內(nèi)膜,連續(xù)聯(lián)合方案對(duì)防止子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌最有效。

  • MHT 序貫方案中,孕激素的使用時(shí)間不應(yīng)短于10~14d【9】。

不增加宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)
  • 隨機(jī)對(duì)照研究 (WHIHERS) 顯示,使用MHT不增加宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

與卵巢癌的關(guān)系不明確
  • 長(zhǎng)期隊(duì)列研究結(jié)果類似,根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù),MHT與卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系仍不明。

不增加肺癌的風(fēng)險(xiǎn)
  • WHI和觀察性研究提示:單用雌激素或EPT均不增加肺癌的發(fā)病率。

與上消化道癌的關(guān)系不明確
  • MHT與肝細(xì)胞癌之間無明確相關(guān)性,MHT可能降低胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn), MHT是否增加膽囊癌、食管癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)目前仍有爭(zhēng)議  。

其他可能的風(fēng)險(xiǎn)
  • 激素治療可能與膽囊疾病、支氣管痙攣、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和雷諾現(xiàn)象的發(fā)病率升高相關(guān)。雌激素治療與癲癇相關(guān)的資料不足。


絕經(jīng)健康管理健康策略

絕經(jīng)的本質(zhì)是卵巢中的卵泡耗竭,所以絕經(jīng)后應(yīng)該被看作是一種雌激素缺乏的狀態(tài),針對(duì)病因,解決絕經(jīng)的相關(guān)問題治療的核心是補(bǔ)充雌激素。

針對(duì)圍絕經(jīng)女性的健康有一系列的全面綜合管理(如下圖),需要??漆t(yī)生仔細(xì)斟酌,給予個(gè)體化的健康指導(dǎo)及長(zhǎng)期隨訪追蹤,而MHT是絕經(jīng)期管理其中的一個(gè)重要組成部分。

不推薦僅為預(yù)防心血管疾病和阿爾茨海默病的目的而采用MHT。雌激素缺乏后盡早開始MHT可使女性獲得雌激素對(duì)心血管和認(rèn)知的保護(hù)作用。


結(jié)  語

絕經(jīng)本身不是疾病,是一種生命現(xiàn)象,但其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的影響不是任何一種醫(yī)學(xué)干預(yù)能逆轉(zhuǎn)的。

絕經(jīng)激素治療雖然是緩解絕經(jīng)期相關(guān)癥狀的最有效方法,但不是靈丹妙藥,其發(fā)展歷史告訴我們它是一把雙刃劍。啟動(dòng)絕經(jīng)激素治療關(guān)注的不僅是絕經(jīng)期癥狀的冰山一角,更應(yīng)關(guān)注隱藏在這冰山之下所帶來的嚴(yán)重健康問題。

應(yīng)在有適應(yīng)癥、無禁忌癥、且絕經(jīng)女性本人有通過MHT改善生活質(zhì)量的主觀意愿的前提下,由??漆t(yī)生根據(jù)獲益與風(fēng)險(xiǎn)來進(jìn)行選擇,對(duì)于藥物的劑量、種類、方案、應(yīng)用途徑、配伍方法,使用期限等要因人而異,規(guī)范治療、充分個(gè)體化,以達(dá)到降低風(fēng)險(xiǎn)、增加療效的目的。

參考文獻(xiàn)

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作者簡(jiǎn)介

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