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● 近日，臻和科技攜手陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院向明章教授發(fā)現(xiàn)一個(gè)典型病例。一例攜帶EGFR基因L858R&S768l雙突變的IV期肺腺癌患者，通過(guò)5次基因檢測(cè)和多次調(diào)整治療方案，患者使用EGFR-TKI治療持續(xù)緩解了2年多。2015年10月患者手術(shù)腫瘤組織檢測(cè)出（其他公司）EGFR L858R&S768I雙突變，服用易瑞沙疾病穩(wěn)定14個(gè)月左右，然后開(kāi)始并共進(jìn)行4次臻和基因大panel檢測(cè)。其中，患者送檢的組織樣本始終存在L858R&S768I雙突變，同樣攜帶雙突變，給予奧希替尼3個(gè)月后換用阿法替尼能夠維持10個(gè)月左右。此外，四次送檢的血漿樣本未檢測(cè)到有價(jià)值的突變，是否是患者多次進(jìn)展的一個(gè)機(jī)制值得探索； ● NCCN指南推薦EGFR L858R或S768l突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者適用EGFR-TKI治療，但對(duì)于EGFR L858R&S768l雙突變沒(méi)有明確的藥物推薦； ●本例Case討論了L858R&S768l 雙突變的NSCLC患者整個(gè)治療及耐藥機(jī)制，為未來(lái)雙突變NSCLC患者的治療提供思路。 插播2個(gè)問(wèn)題，拜托回答一下啦~ 1 病例簡(jiǎn)介 基本信息：55歲男性，2015年10月8日入院，腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移 2 影像學(xué)資料 3 基因檢測(cè)及治療方案、療效綜合評(píng)估 4 臻和四次檢測(cè)中腫瘤相關(guān)其它重要基因突變（SNV，CNV） ●該患者送檢組織中檢測(cè)到EGFR基因 L858R&S768l雙突變、EGFR擴(kuò)增和MET擴(kuò)增，而血漿中未發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的突變。 ●對(duì)在我司四次送檢的血漿動(dòng)態(tài)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第2次的血漿TMB有一個(gè)明顯升高而后降低的趨勢(shì)（下圖B）。 ●腫瘤基因變異存在時(shí)間異質(zhì)性，和腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的一些重要基因和驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)譜存在差異，對(duì)患者基因變異動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以為臨床治療決策和預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)（下圖A、圖C）。 5 四次送檢血漿基因突變時(shí)空動(dòng)態(tài)變化 6 病例亮點(diǎn)分析 L858R&S768I雙突變臨床意義 EGFR S768l突變約占EGFR所有突變形式的1%，S768l突變常與G719X/L858R /19del等同時(shí)出現(xiàn)。NCCN指南推薦攜帶EGFR基因S768I、G719X、L858R突變的非小細(xì)胞肺癌患者可能從厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、?？颂婺?、達(dá)克替尼和奧希替尼的治療中獲益，但攜帶L858R&S768I雙突變的患者尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)用藥推薦； 該患者經(jīng)歷多次EGFR-TKI治療，腫瘤多次進(jìn)展，但給予患者吉非替尼和阿法替尼等TKI治療，腫瘤持續(xù)緩解2年之久，可能與L858R&S768I雙突變有關(guān)；據(jù)報(bào)道奧希替尼序貫阿法替尼比一代TKI給T790M突變的NSCLC患者帶來(lái)了更顯著生存獲益[1]，該患者奧希替尼短暫治療進(jìn)展后給予阿法替尼疾病穩(wěn)定10個(gè)月，展示了三代奧希替尼進(jìn)展后序貫二代TKI的可行性； 目前臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)于攜帶EGFR L858R/19del的患者行EGFR-TKI治療中位PFS為9.2-13.1個(gè)月，根據(jù)已往報(bào)道S768l可提高G719X對(duì)EGFR-TKI的敏感性，但并沒(méi)有提高L858R對(duì)TKI的敏感性[2]。本例Case攜帶雙突變分別服用特羅凱和阿法替尼14個(gè)月和11個(gè)月左右進(jìn)展，與已往報(bào)道一致。 L858R&S768I雙突變預(yù)后不好原因分析 該患者易瑞沙治療后基本穩(wěn)定14個(gè)月之久，序貫三代奧希替尼3個(gè)月進(jìn)展，而換用阿法替尼穩(wěn)定10個(gè)月左右。且此時(shí)基因檢測(cè)出來(lái)結(jié)果與2015年術(shù)后結(jié)果一致，都為L(zhǎng)858R&S768I, 患者仍然攜帶該雙突變，為什么TKI不再敏感了呢？ ●MET擴(kuò)增是EGFR-TKI的第二大耐藥機(jī)制，導(dǎo)致約20%的晚期NSCLC患者對(duì)EGFR-TKI產(chǎn)生繼發(fā)耐藥。該患者第5次送檢的組織樣本中檢測(cè)到MET拷貝數(shù)增加，可能是阿法替尼療效欠佳的原因之一。 ●據(jù)已往報(bào)道[3]，EGFR 19del和L858R都是非常好的TKI療效的預(yù)測(cè)因子，但L858R的預(yù)后相對(duì)較差，從側(cè)面解釋了該患者TKI 耐藥的原因。 ●EGFR基因擴(kuò)增在非小細(xì)胞肺癌中的臨床意義目前尚有爭(zhēng)議[4]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示EGFR擴(kuò)增和預(yù)后的關(guān)系有待確定。該例患者第3次送檢的組織樣本中檢測(cè)到了EGFR拷貝數(shù)增加，可能是阿法替尼療效欠佳的可能原因之一。 組織中始終存在EGFR L858R&S768I雙突變，而4次血漿結(jié)果卻為陰性，原因何在？ 1 ●由于腫瘤異質(zhì)性的特點(diǎn)，腫瘤組織和血液驅(qū)動(dòng)突變和突變譜未必一致； ●大樣本研究顯示在不同癌種中，ctDNA變異檢出率為51%，組織中檢測(cè)到的基因變異，尤其是低頻變異，不一定釋放入外周血，造成血漿中無(wú)法檢出； ●可能存在L858R&S768I雙突變之外的一些致病因素，還有待驗(yàn)證。 7 小結(jié) EGFR L858R&S768I雙突變并沒(méi)有提高對(duì)EGFR-TKI的敏感性，但多次EGFR-TKI治療給予該晚期患者兩年多的持續(xù)緩解； 腫瘤具有時(shí)間異質(zhì)性，且腫瘤突變譜時(shí)空動(dòng)態(tài)改變，該患者的腫瘤基因進(jìn)化譜（ L858R+S768l雙突變→EGFR 拷貝數(shù)增加→ L858R+S768l雙突變→S768l突變→ L858R+S768l雙突變+MET 基因擴(kuò)增 ）； MET、EGFR拷貝數(shù)擴(kuò)增可能是阿法替尼后來(lái)不再敏感的原因之一，同時(shí)患者PD-L1高表達(dá)，MSI低度不穩(wěn)定，為后期探索克唑替尼或者EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療提供了思考； 該患者最后一次檢測(cè)到MET擴(kuò)增后短暫行克唑替尼治療，后續(xù)又會(huì)采取什么治療策略還有待關(guān)注，該病例引發(fā)EGFR雙突變患者全程管理的新思考。 1 參考文獻(xiàn) 1. Tamiya M, et al. Anticancer Res. 2019 Jul;39(7):3923-3929. 2. Zhu X, et al. Target Oncol.2017 02 ;12(1) :81-88. 3. Zhou J, et al. Thorac Cancer.2018 02 ;9(2) :228-233. 4.Fiala O, et al. Anticancer Res. 2016 Jan;36(1):455-60。 8 問(wèn)答時(shí)間 問(wèn) 答 時(shí) 間 ●您認(rèn)為L(zhǎng)858R&S768I雙突變有何臨床意義？ ●該例患者經(jīng)歷多次靶向治療，又多次復(fù)發(fā)，組織中始終存在 L858R&S768I雙突變，但血漿中沒(méi)有該突變，您認(rèn)為還有哪些原因？ 臻和科技 臻和科技自2014年創(chuàng)立以來(lái)，集研發(fā)、生產(chǎn)、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)于一體，以二代測(cè)序技術(shù)和生物信息學(xué)為核心，從事無(wú)創(chuàng)為主的腫瘤精準(zhǔn)診療和伴隨診斷，為患者提供個(gè)體化健康指導(dǎo)。 |
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