2015年奧巴馬在國情咨文的演講中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”：“我希望能夠消除小兒麻痹癥,開創(chuàng)人類基因組醫(yī)學(xué)的新時代——提供及時、正確的治療。今晚,我提出一個“精確醫(yī)學(xué)”計(jì)劃，希望使我們更接近治愈癌癥和糖尿病等疾病,使我們所有人獲得個體基因信息從而保護(hù)自己和家人的健康?！币虼?，國內(nèi)涌現(xiàn)出大批的腫瘤基因檢測公司，競爭尤為激烈。（此前市場上腫瘤基因檢測產(chǎn)品約90%為qPCR平臺）

以此為背景的腫瘤基因檢測行業(yè)發(fā)展紅火

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”對國內(nèi)的基因檢測行業(yè)發(fā)展影響至關(guān)重大，小編記得：

14年上半年國家衛(wèi)計(jì)委和CFDA緊急叫?；驒z測服務(wù)；

14年下半年衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布遺傳病診斷、產(chǎn)前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷三個專業(yè)的試點(diǎn)名單；

15年1月隨著“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”的提出，影響了國內(nèi)的基因檢測發(fā)展，陸續(xù)NIPT基因檢測產(chǎn)品獲CFDA批準(zhǔn)；

15年3月醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布了第一批腫瘤診斷與治療項(xiàng)目高通量測序臨床試點(diǎn)名單。

腫瘤基因檢測再一次被推向了風(fēng)口浪尖，那時候的風(fēng)投公司都是“錢多無腦”的，手上大把的鈔票，只要看見做精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基因檢測公司，便會想方設(shè)法的去投資，甚至不給半點(diǎn)思考的余地（被其他風(fēng)投公司搶投），那時候的基因檢測公司都是香餑餑，整個基因檢測的市場如同16年的房地產(chǎn)行業(yè)那樣火爆（近一年稍微基因檢測行業(yè)稍微理性了點(diǎn)）。

說到腫瘤基因檢測，那必須要提及EGFR這個明星基因，EGFR（Epidermal GrowthFactor Receptor，表皮生長因子受體）是肺癌中最常見的驅(qū)動基因。PIONEER研究的亞組分析結(jié)果證實(shí)中國大陸地區(qū)的晚期肺腺癌，總體EGFR突變率是50.2%，敏感突變率是48%，即使是吸煙患者其突變率也達(dá)到了35.3%。

關(guān)于EGFR-TKI的一、二、三、四代靶向藥，小編之前有總結(jié)過：

第一代EGFR-TKI靶向藥：最早出現(xiàn)的肺癌靶向藥物被稱為第一代靶向治療藥物，包括吉非替尼（Iressa易瑞沙）、厄洛替尼（Tarceva特羅凱）、埃克替尼（Conmana凱美納）等。這些藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合并不牢固，結(jié)合一段時間就分開了，因此被稱為可逆的靶向藥物。

第二代EGFR-TKI靶向藥：第二代EGFR-TKI靶向藥有兩種，一種是已經(jīng)上市的阿法替尼（Gilotrif），另一種是還未上市的達(dá)可替尼（Dacomitinib）。而以阿法替尼為代表的二代靶向治療藥物會不可逆地與靶點(diǎn)結(jié)合，永久地鎖住靶點(diǎn)，不讓它“惡化”，同時二代相比一代作用靶點(diǎn)更加廣泛（EGFR、HER2、C-ERBB-4），這也是二代靶向藥物與一代靶向藥物在作用機(jī)理上最顯著的區(qū)別。

第三代EGFR-TKI靶向藥：第三代靶向藥物是作用于一代或者二代靶向藥物發(fā)生耐藥的特定基因位點(diǎn)突變（T790M），具有高度的特定基因位點(diǎn)突變選擇性，包括已經(jīng)上市的奧西替尼（AZD9291 泰瑞莎）、未上市的HM61713等，AZD9291是一種口服的、不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，也是首個用于治療T790M陽性非小細(xì)胞肺癌的藥物。

第四代EGFR-TKI靶向藥：2016年5月世界頂尖學(xué)術(shù)雜志《nature》發(fā)表了一篇重磅文章，宣布了一種能夠克服AZD9291耐藥的新一代靶向藥EAI045，應(yīng)該算第四代靶向藥。AZD9291耐藥的病人，如果有C797S突變，這個新藥EAI045和西妥昔單抗（Erbitux愛必妥）連用，在小鼠模型中，有效率高達(dá)80%，但具諾華公司內(nèi)部消息，該藥由于生物利用度不足，毒副作用的擔(dān)憂，目前已經(jīng)停止開發(fā)。

感興趣的可以去了解下：

PrecisionMed_腫瘤基因檢測FAQ（二）

下面正式進(jìn)入今天的主題，總結(jié)EGFR-TKI的耐藥機(jī)制：

EGFR-TKI耐藥包括原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。

原發(fā)性耐藥是指首次使用EGFR-TKI治療無反應(yīng)，占7%—13%。

繼發(fā)性耐藥（獲得性耐藥）是指：

① 既往接受過單藥EGFR-TKI治療；

② 符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：

◆ 存在EGFR基因敏感突變（如G719X、19del、L858R、L561Q）；

◆ 一線使用EGFR-TKI有臨床獲益，包括完全緩解（CR）、部分緩解[（PR）或超過6個月的疾病穩(wěn)定（D）]；

③ 持續(xù)接受EGFR-TKI治療至少1個月后疾病進(jìn)展；停用EGFR-TKI及開始新的治療前未接受其他全身治療。

1，EGFR額20外顯子插入，T790M突變與EGFR-TKI耐藥有關(guān)；

2，KRAS突變可能與EGFR-TKI的原發(fā)性耐藥有關(guān)；

3，EGFR T790M與MET擴(kuò)增的頻率特別高，也可能與EGFR-TKI的原發(fā)性耐藥有關(guān)（一般未使用EGFR-TKI，T790M突發(fā)頻率低于0.1%）；

4，BIM多態(tài)性的缺失：東亞人群中BIM 基因的2 號內(nèi)含子存在缺失多態(tài)性，將導(dǎo)致這一人群表達(dá)的是缺乏促凋亡活性的BIM 亞型（BH3 缺失），從而引起對EGFR TKI 的原發(fā)耐藥或削弱TKI 的臨床療效。

1，EGFR的T790M二次突變：存在于50%的EGFR-TKI獲得性耐藥患者腫瘤組織中，790位置錯義突變后，會使蘇氨酸（T）變成蛋氨酸（M），導(dǎo)致側(cè)鏈空間結(jié)構(gòu)增大，出現(xiàn)位阻現(xiàn)象，阻礙了EGFR-TKI與EGFR的結(jié)合，同時導(dǎo)致EGFR與ATP親和力的增加而重新激活，進(jìn)而導(dǎo)致耐藥的出現(xiàn)；

2，EGFR的D761Y和L747突變：發(fā)生頻率極低；

3，BRAF突變：V600E突變導(dǎo)致EGFR下游通路突變；

4，PIK3CA突變：E545K突變激活PI3K/ AKT通路并導(dǎo)致吉非替尼耐藥；

5，PTEN缺失：可導(dǎo)致吉非替尼的獲得性耐藥；

6，Met擴(kuò)増：原癌基因Met擴(kuò)增存在于22%的EGFR-TKI獲得性耐藥患者腫瘤組織中，主要通過激活ERBB3-PI3K信號來持續(xù)活化下游信號通路，并導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥。

肺癌TKI類藥物獲得性耐藥機(jī)制

7，HER2擴(kuò)增：HER2突變存在于2%-4%的NSCLC，而HER2擴(kuò)増與過表達(dá)存在于20%-35%的NSCLC。研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI耐藥患者中HER2擴(kuò)增發(fā)生率為12%，而在未經(jīng)EGFR-TKI治療的患者中僅1%，且與T790M突變具有排他性；

8，表型的改變：發(fā)生EMT的轉(zhuǎn)化，NSCLC變成SCLC；

9，MAPK激活；

10，F(xiàn)GFR1擴(kuò)增。

奧西替尼（AZD9291）是針對T790M突變的靶向藥物，其耐藥機(jī)制主要有：

1，EGFR C797S突變：T790M C797S順式：化療或者PD-L1，AP26113 愛必妥/帕尼單抗；T790M C797S反式：AZD9291 易瑞沙/特羅凱，AP26113 愛必妥/帕尼單抗；

2，EGFR L718Q突變：極少；

3，EGFR L844V突變：極少；

4，EGFR G796D突變：極少；

5，Met擴(kuò)増：AZD9291 克唑替尼/卡博替尼或INC280；

6，BRAF突變：AZD9291 達(dá)拉非尼；

7，KRAS突變：AZD9291 司美替尼/多吉美；

8，HER2擴(kuò)增：阿法替尼或AP32788；

9，表型的改變：AZD9291 依托泊苷膠囊；

10，MAPK激活：AZD9291 司美替尼；

11，F(xiàn)GFR1擴(kuò)增：AZD9291 尼達(dá)尼布/德立替尼。

....（繼續(xù)研究中）

EGFR G796D突變是今年上海肺科醫(yī)院發(fā)的Paper，介紹了國內(nèi)首例奧西替尼耐藥的患者，發(fā)現(xiàn)了新的EGFR耐藥位點(diǎn)：G796D。

耐藥機(jī)制的應(yīng)對方案

耐藥基因的應(yīng)對方案

目前來看，AZD9291的主要耐藥原因還是C797S突變，需要注意的是只有應(yīng)用二代基因測序技術(shù)才能把C797S和T790M的構(gòu)型給辨別出來（qPCR與dPCR），一般出現(xiàn)C797S和T790M順式構(gòu)型的患者，目前還沒有有效的靶向治療方式；C797S突變與T790M突變呈反式排列的患者，已經(jīng)有研究顯示可以從吉非替尼聯(lián)合奧西替尼中獲益。But，吉非替尼聯(lián)合奧西替尼的治療方式對C797S/T790M/19-del或L858R三陽突變是無效的，Brigatinib聯(lián)合抗EGFR單抗的治療方式對三陽突變是有效的。

注：Brigatinib是由日本武田制藥公司開發(fā)的一款新一代ALK抑制劑，已于2017年4月28日通過了FDA的加速批準(zhǔn)，以商品名Alunbig上市，用于治療罹患ALK陽性非小細(xì)胞肺癌，且在克唑替尼治療后病情出現(xiàn)進(jìn)展或不耐受的患者。