銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性炎癥疾病，世界范圍內(nèi)發(fā)病率約2-4%，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量，本病以角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖和免疫學(xué)異常為特征。目前銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究表明遺傳、免疫及環(huán)境等多種因素參與其中。

一、Wnt信號(hào)通路組成

Wnt信號(hào)通路在細(xì)胞的分化、增殖和凋亡等生理過(guò)程中起著重要的作用。Wn信號(hào)通路主要可以分為兩類：經(jīng)典型Wnt信號(hào)通路(β-catenin依賴性)和非經(jīng)典型 Wnt 信號(hào)通路(非β-catenin依賴性)。經(jīng)典的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路包括：配體（Wnt家族分子）、跨膜受體（Frizzled家族分子和LRP-5/6）、胞漿調(diào)節(jié)蛋白（APC、Axin、GSK-3β、β-catenin）、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子（TCF/LEF1家族）及下游靶基因(C-myc、cyclinD1、VEGF、生長(zhǎng)因子等)。非經(jīng)典型Wnt信號(hào)通路包括PCP途徑及Wnt/Ca²⁺通路。

二、經(jīng)典型Wnt信號(hào)通路與銀屑病

β-catenin是一種具有雙重功能的蛋白質(zhì)，可作為細(xì)胞間粘附連接的組成部分，也作為轉(zhuǎn)錄因子成為Wnt經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)途徑的一部分。與健康對(duì)照相比，尋常型銀屑病患者皮損及非皮損部位的表皮細(xì)胞的細(xì)胞漿和細(xì)胞核中β-catenin表達(dá)增加。外周循環(huán)25-二羥維生素D的水平與銀屑病患者的疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，而維生素D的活性代謝物1,25-二羥維生素D3可通過(guò)抑制β-catenin從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。CTNNB1為β-catenin的編碼基因，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞系HaCaT的CTNNB1后可導(dǎo)致cyclinD1和Axin2表達(dá)的減少，從而抑制白介素（IL）-22誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖。GSK-3β與APC、Axin形成復(fù)合體可使β-catenin磷酸化降解，研究發(fā)現(xiàn)抑制GSK-3β可抵抗IL-13、IL-17A、內(nèi)皮素-1（ET-1）、腫瘤壞死因子（TNF）-α和干擾素（IFN）-γ誘導(dǎo)的銀屑病患者和正常角質(zhì)形成細(xì)胞分化，同時(shí)可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。Wnt/β-catenin信號(hào)通路的抑制劑IWP-2作用于HaCaT后，可抑制細(xì)胞的增殖和促炎因子分泌，同時(shí)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分化。上述研究表明Wnt/β-catenin信號(hào)通路可能在銀屑病中起到調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞分化與增值的作用。

三、非經(jīng)典型Wnt信號(hào)通路與銀屑病

Wnt家族是一類分泌蛋白，目前研究發(fā)現(xiàn)Wnt5a主要在非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)WNT5AmRNA在銀屑病皮損中上調(diào)5倍及Wnt5a蛋白表達(dá)增加；同時(shí)編碼WNT5A受體的FZD2和FZD5在銀屑病皮損中增加。銀屑病患者采用依那西普治療3月后，針對(duì)治療反應(yīng)良好的患者，分析治療前后其皮膚組織中炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)WNT5A在治療前后均呈高表達(dá)。但小鼠實(shí)驗(yàn)表明僅Wnt5a過(guò)表達(dá)無(wú)法引起銀屑病皮炎，而敲除Wnt5a后可通過(guò)抑制Wnt5a/Ca²⁺信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)凋亡，表明Wnt非經(jīng)典信號(hào)通路參與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)。

四、Wnt信號(hào)通路的在銀屑病患者中的負(fù)向調(diào)節(jié)

研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，編碼分泌Wnt蛋白拮抗劑Wnt抑制因子-1的mRNA在銀屑病患者皮損中顯著下調(diào)。患者非皮損皮膚組織中Wnt抑制劑Dickkopf-1（Dkk-1）的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)顯著增加，且銀屑病患者的外周血單核細(xì)胞中Dkk-1蛋白表達(dá)顯著增加，提示Dkk-1可能在銀屑病的慢性全身性炎癥及局部皮膚炎癥反應(yīng)中起作用。分泌型卷曲相關(guān)蛋白（SFRP）4為Wnt信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子，可直接抑制體外促炎癥細(xì)胞因子誘發(fā)的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖；研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者和銀屑病小鼠模型的皮損中SFRP減少。

上述多項(xiàng)研究表明，Wnt信號(hào)通路在銀屑病的發(fā)病中起著重要的作用，通過(guò)多個(gè)方面對(duì)參與銀屑病角發(fā)病的免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子、角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖及分化進(jìn)行調(diào)控，為銀屑病的治療提供了多個(gè)新的潛在靶點(diǎn)，但在銀屑病發(fā)病中的作用仍需進(jìn)一步明確。