摘要

自從索拉非尼作為晚期肝細(xì)胞癌(HCC)靶向治療的一線藥物，多年來的臨床研究尚未證實(shí)新的分子靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效優(yōu)于或不劣于索拉非尼，或用于索拉非尼治療失敗后二線治療。但2017年的多項(xiàng)臨床研究中這種現(xiàn)狀有所改變，其中REFLECT研究表明，侖伐替尼一線治療晚期HCC的療效不亞于索拉非尼。RESORCE研究、CheckMate－040研究分別證實(shí)瑞格非尼、程序性死亡蛋白1抑制劑納武單抗用于索拉非尼治療后進(jìn)展的二線晚期HCC治療。這些藥物的研發(fā)，將為晚期HCC患者的治療帶來新的希望。

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，中國腫瘤登記中心最新數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率已居常見惡性腫瘤第4位，死亡率居第3位，其中肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)占70%～90%，且2/3為中晚期患者^[1,2]。以往對(duì)不可手術(shù)切除的晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇僅有索拉非尼，但其對(duì)患者的有效率低，并不能改善乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)陽性患者的總生存時(shí)間(overall survival，OS)^[3]，而HBV慢性感染是我國HCC最重要的危險(xiǎn)因素。在過去10年間，多項(xiàng)全球Ⅲ期臨床研究均未能證實(shí)新的分子靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效優(yōu)于或不劣于索拉非尼^[4,5,6,7,8]。本文中，我們闡述了分子靶向藥物程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD－1)抑制劑在晚期HCC一線和二線治療中的最新臨床研究進(jìn)展，并對(duì)其進(jìn)行討論和分析。

一、分子靶向治療

1．一線靶向治療：

索拉非尼是美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)的第一個(gè)治療晚期HCC的分子靶向藥物。SHARP研究證實(shí)了索拉非尼可延長晚期HCC患者的OS，并延緩疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression, TTP)^[9]。從此，索拉非尼開啟了晚期HCC分子靶向治療的大門，改善了全球晚期HCC患者的預(yù)后。然而，索拉非尼治療晚期HCC的總有效率(overall response rate, ORR)不高(僅為2.3%)、患者主要癥狀改善不明顯、毒副反應(yīng)明顯、缺乏有效的預(yù)測分子標(biāo)記、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)，極大限制了其在晚期HCC患者中的使用^[9]。

侖伐替尼是多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑。2016年，日本學(xué)者公布了侖伐替尼應(yīng)用于晚期HCC的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，ORR為37%，疾病控制率(disease control rate, DCR)為78%，中位TTP為7.4個(gè)月，中位OS為18.7個(gè)月，最常見的不良反應(yīng)為高血壓(76%)、掌足紅腫綜合征(65%)、食欲下降(61%)和蛋白尿(61%)，侖伐替尼在治療晚期HCC的Ⅱ期臨床研究中顯示出一定的潛力^[10]。2017年，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年會(huì)上公布了REFELECT研究結(jié)果，該研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、開放的非劣效Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共入組954例患者，對(duì)比侖伐替尼和標(biāo)準(zhǔn)治療藥物索拉非尼一線治療HCC的有效性和安全性。入組患者隨機(jī)接受侖伐替尼(478例)或索拉非尼(476例)治療，研究達(dá)到主要終點(diǎn)，侖伐替尼組患者的中位OS為13.6個(gè)月，較索拉非尼組(12.3個(gè)月)延長(HR＝0.92)，HR低于所設(shè)的非劣效臨界值1.08。在次要終點(diǎn)方面，侖伐替尼組患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間(progression－free survival, PFS )為7.4個(gè)月，明顯長于索拉非尼組(3.7個(gè)月，OR＝0.66，P<0.001)；中位TTP為8.9個(gè)月，明顯長于索拉非尼組(3.7個(gè)月，OR＝0.63，P<0.001)；ORR為24.1%,明顯高于索拉非尼組(9.2%，OR＝5.01，P<0.001)。侖伐替尼和索拉非尼組患者的不良反應(yīng)相似，中位治療持續(xù)時(shí)間分別為5.7和3.7個(gè)月^[11]。但肝癌的發(fā)病原因不同，歐美以丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染為主，我國則以HBV感染為主^[12]，這對(duì)患者的生存和預(yù)后造成明顯影響。REFELECT研究中納入了288例亞洲患者，其中83%為HBV相關(guān)肝癌患者。在2017年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)學(xué)術(shù)年會(huì)上，公布了REFLECT研究中中國患者的亞組分析結(jié)果，侖伐替尼組和索拉非尼組患者的中位OS分別為15.0和10.2個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR＝0.73，P＝0.026)；侖伐替尼組患者的中位PFS、中位TTP和ORR同樣明顯優(yōu)于索拉非尼組^[11]。REFLECT研究的亞組分析與全球總?cè)巳合啾龋瑏龇ヌ婺釋?duì)中國晚期HCC患者的療效更顯著，將為晚期HCC提供另一可選的一線靶向藥物。

2．二線靶向治療：

對(duì)于一線治療失敗的晚期HCC患者，沒有藥物能夠成為索拉非尼的二線治療或者給索拉非尼治療增效，二線治療方案尚無標(biāo)準(zhǔn)可循，其探索迫在眉睫。瑞格非尼是索拉非尼的氟代藥物，可抑制腫瘤微環(huán)境中的多種激酶。一項(xiàng)將瑞格非尼運(yùn)用于索拉非尼治療進(jìn)展后肝癌的Ⅱ期臨床研究中，顯示其具有良好的抗腫瘤活性，DCR為72%，中位TTP為4.3個(gè)月，中位OS為13.8個(gè)月^[13]。RESORCE研究是一項(xiàng)索拉非尼治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的Ⅲ期臨床研究，入組患者576例，按2∶1的比例隨機(jī)分配至瑞格非尼組(379例)或安慰劑組(194例)。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，瑞格非尼組患者的中位OS延長2.8個(gè)月。在次要終點(diǎn)中，中位PFS、中位TTP、ORR和DCR均明顯提高。瑞格非尼組有2例患者獲得了完全緩解(complete remission, CR)，ORR為10.6%。在安全性方面，瑞格非尼組和安慰劑組的3級(jí)以上毒性反應(yīng)分別為79.7%和58.5%，均可耐受^[14]。RESORCE的研究表明，瑞格非尼均能改善經(jīng)索拉非尼治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展患者的中位OS、PFS和TTP，且提高ORR。

基于以上研究結(jié)果，2017年4月28日，美國FDA批準(zhǔn)瑞格非尼用于索拉非尼治療后進(jìn)展的二線晚期HCC治療。這樣對(duì)于索拉非尼治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期HCC，臨床上再不會(huì)無藥可選，瑞格非尼與索拉非尼序貫治療可進(jìn)一步延長晚期HCC患者的生存時(shí)間。我國目前也正在審批該藥用于晚期HCC的二線治療。

二、PD－1抑制劑

PD－1與其配體1(programmed cell death－ligand 1, PD－L1)結(jié)合可阻滯T細(xì)胞受體信號(hào)通路，抑制T細(xì)胞增生和毒性產(chǎn)物分泌，誘導(dǎo)T細(xì)胞消除，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞得以免疫逃逸。阻斷PD－1/PD－L1信號(hào)通路，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)^[15]。免疫檢查點(diǎn)的阻斷劑已在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤和霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤的臨床研究中取得了不錯(cuò)的療效^[16,17,18]。肝癌是與炎癥和免疫密切相關(guān)的腫瘤，因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑也是晚期HCC可行的治療手段，相關(guān)臨床研究也取得不錯(cuò)的結(jié)果。

PD－1抑制劑納武單抗是一種通過基因工程改造的IgG4單克隆抗體^[19]。CheckMate－040研究是一項(xiàng)關(guān)于納武單抗治療晚期HCC伴或不伴慢性病毒性肝炎的安全性和療效的Ⅰ～Ⅱ期臨床研究，由劑量爬坡組(Ⅰ期研究，48例)和隊(duì)列擴(kuò)展組(Ⅱ期研究，214例)2個(gè)階段組成，按是否合并HBV或HCV感染、是否經(jīng)索拉非尼治療分組。在劑量爬坡組(0.1～10 mg/kg)中，納武單抗顯示出可控的安全性，這一階段，雖然96%的患者停止治療，但有88%的患者是因疾病進(jìn)展而導(dǎo)致。在隊(duì)列擴(kuò)展組(3 mg/kg)中，43例患者的腫瘤縮小至少30%，ORR為20%，而劑量爬坡組的ORR為15%；另外，64例患者的腫瘤穩(wěn)定(DCR高達(dá)64%)，中位緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response, DOR)為9.9個(gè)月，6個(gè)月和9個(gè)月總生存率分別為83%和74%，3～4級(jí)毒副反應(yīng)的發(fā)生率為20%^[20]。以上結(jié)果提示，PD－1抑制劑納武單抗對(duì)于晚期HCC患者有良好的療效和安全性。

基于以上研究結(jié)果，2017年9月22日美國FDA批準(zhǔn)納武單抗用于接受過索拉非尼治療后的HCC患者。為進(jìn)一步證明納武單抗在晚期HCC中的有效性，一項(xiàng)比較納武單抗與索拉非尼作為晚期HCC一線治療藥物療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)CheckMate－459正在進(jìn)行中(726例)^[21]，期待后期的研究結(jié)果。

三、總結(jié)和展望

目前，肝癌的治療策略主要包括手術(shù)、微創(chuàng)介入、放療、化療、靶向治療和免疫治療等。對(duì)于晚期HCC患者，化療、靶向治療和免疫治療是可選擇的治療手段?；熾m然能提高患者的生存時(shí)間，但有效率低，且毒副反應(yīng)大，限制了其在HCC患者中的臨床應(yīng)用。近年來，分子靶向治療和免疫治療是惡性腫瘤最有潛力的治療方法。2007年，索拉非尼的問世雖然是晚期HCC治療史上的巨大進(jìn)步，但由于其有效率低、毒副反應(yīng)較大以及價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)仍難滿足臨床的需要。一直以來，研究者對(duì)肝癌分子靶向治療、免疫治療都在不斷探索，REFELECT研究^[11]、RESORCE研究^[14]和CheckMate－040研究^[20]結(jié)果的公布，使得晚期HCC的一線治療和二線治療終于有了重大突破，為晚期HCC的治療提供了更多選擇。新藥物的獲批將給晚期HCC患者帶來更長的生存時(shí)間及更高的緩解率。

利益沖突

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