原發(fā)性肝腫瘤是全球第6大常見腫瘤，是腫瘤相關(guān)的第3大常見死亡原因。其中肝細(xì)胞癌(HCC)占90%^[1]。早期HCC以根治性手術(shù)切除為主，但其5年復(fù)發(fā)率仍達(dá)到12%。然而，大多數(shù)患者臨床就診時已處于中晚期，喪失了HCC根治性切除的時機(jī)。近年來，HCC系統(tǒng)性治療取得了顯著進(jìn)展，其中局部治療包括經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)、肝動脈持續(xù)灌注化療(HAIC)、選擇性內(nèi)放療釔[Y90](SIRT)、立體定向放射治療(SBRT)、消融[包括射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)]等。而系統(tǒng)藥物治療主要包括分子靶向藥物、免疫治療等。自2017年以來，免疫治療為HCC治療帶來新的選擇，但單一免疫藥物治療的“天花板效應(yīng)”，限制了其臨床療效，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)為代表的免疫治療聯(lián)合其他治療手段在HCC治療中表現(xiàn)出可喜的療效。本文就ICI為代表的免疫治療聯(lián)合其他不同治療方法在HCC治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1HCC的免疫治療

近年來，以ICI為代表的免疫治療在HCC治療中打開了“新天地”^[2]。ICI以程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配體(PDL-1)抗體和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)單抗為代表。ICI基于免疫逃逸的機(jī)制，通過針對免疫系統(tǒng)或腫瘤微環(huán)境，激活免疫細(xì)胞，使得抗腫瘤免疫重新發(fā)揮作用，達(dá)到殺死腫瘤的目的，故稱之為“免疫正常化”療法^[3]。PD-1抑制劑目前主要有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等。PD-L1抑制劑包括阿替利珠單抗和度伐利尤單抗等。CTLA-4抑制劑有易普利單抗、曲美木單抗、伊匹木單抗等。ICI的臨床應(yīng)用成為腫瘤領(lǐng)域的革命性里程碑，然而免疫治療的單藥治療應(yīng)答率低，如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗的客觀緩解率(ORR)分別為20%、17%、14.7%^[4-6]，曲美木單抗部分緩解率(PR)僅17.6%^[7]。越來越多的臨床研究通過ICI與其他治療方式聯(lián)合，取得了更好的治療效果^[8]，提高患者生存率。

2免疫治療聯(lián)合局部治療

2.1   免疫治療聯(lián)合介入治療

TACE是中晚期HCC的常用局部治療手段，通過栓塞腫瘤的肝動脈血供來阻斷腫瘤的營養(yǎng)物質(zhì)，同時注入化療藥物以達(dá)到腫瘤壞死、體積縮小。有研究^[9-10]報道HCC經(jīng)TACE聯(lián)合放射治療等，可以顯著縮小腫瘤病灶、降低分期，從而成功降期進(jìn)行肝切除手術(shù)，與早期HCC切除后5年生存率相當(dāng)。但是單用TACE治療有一定的局限性，對HCC整體轉(zhuǎn)化效率有限。先前的TACE聯(lián)合靶向藥物(索拉非尼、侖伐替尼、貝伐珠單抗等)臨床研究結(jié)果顯示未明顯提高腫瘤反應(yīng)性^[11]。隨著ICI治療的興起，有個案報道^[12]，通過TACE聯(lián)合ICI(替雷利珠單抗)轉(zhuǎn)化治療后，成功進(jìn)行根治性切除術(shù)，術(shù)后病理顯示腫瘤完全壞死。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究^[13]中，通過行2次TACE治療間隔30天后給予帕博利珠單抗治療，結(jié)果提示聯(lián)合治療方式具有安全性，并且沒有累計(jì)副作用。目前正在進(jìn)行的臨床研究^[14]包括：Ⅱ期PETAL研究(NCT03572582)評估納武利尤單抗聯(lián)合TACE作為一線治療中晚期HCC安全性和有效性。此外還有，度伐利尤單抗聯(lián)合TACE(NCT03638141)在晚期HCC中的有效性和安全性，目前尚未達(dá)到研究終點(diǎn)。

對于腫瘤直徑＞7 cm的HCC不適合用TACE治療，相反HAIC顯示出更好的效果。秦叔逵團(tuán)隊(duì)^[15]通過FOLFOX-HAIC方案(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)治療中晚期HCC的多中心、開放、隨機(jī)的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果提示明顯提高了中晚期HCC治療的ORR，具有較高的安全性。目前，以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的的FOLFOX方案在中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)HCC指南中已作為中晚期HCC的治療方式之一。研究表明，HAIC聯(lián)合其他治療方式，可更好的延長生存期和ORR等。Min等^[16]通過回顧性分析ICI聯(lián)合HAIC vs HAIC治療中晚期HCC療效，結(jié)果顯示聯(lián)合組具有更好的療效和生存獲益。國外一項(xiàng)研究^[17]對單用侖伐替尼(n=86)及侖伐替尼聯(lián)合ICI和HAIC治療(n=71)HCC患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示總生存期為未達(dá)到vs 11個月，無進(jìn)展生存期為5.1個月vs 11.1個月。通過聯(lián)合治療方式可能更好地提高中晚期HCC的生存率，并顯示出靶免聯(lián)合HAIC廣闊的應(yīng)用前景。

2.2   免疫治療聯(lián)合放射治療

近年來，放療在HCC的治療方面有著不錯的療效。其中釔[⁹⁰Y]樹脂微球主要是將帶有放射性同位素的微球經(jīng)導(dǎo)管放入肝臟，采用的β射線輻射距離平均0.25 cm, 可以近距離殺死腫瘤細(xì)胞，具有損傷小、定位準(zhǔn)確、療效快、副作用和并發(fā)癥較傳統(tǒng)體外放療少等優(yōu)勢。釔[⁹⁰Y]微球于1998年首次在澳大利亞上市，近30年來已經(jīng)在世界將近50多個國家投入臨床使用，我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2022年版)》^[18]已將其作為不可切除的HCC的替代方案。Salme等^[19]回顧性分析應(yīng)用釔[⁹⁰Y]微球治療165例HCC患者資料，結(jié)果顯示患者其3年總生存率為86.6%，肝切除或者肝移植新輔助患者為92.8%。國內(nèi)首例由董家鴻院士牽頭治療的釔[⁹⁰Y]樹脂微球介入治療在海南博鰲樂城成功實(shí)施，成功降期轉(zhuǎn)化后行HCC根治性切除術(shù)，目前患者隨訪良好^[20]。截至目前本院已順利完成28例釔[⁹⁰Y]治療HCC患者，該治療為中晚期HCC患者帶來了曙光。

放療在HCC治療中發(fā)揮作用的同時具有潛在的激活免疫系統(tǒng)作用，將放療與ICI結(jié)合起來，可能會起到協(xié)同作用。有研究^[21]證實(shí)，HCC經(jīng)不同劑量放射治療后PD-1表達(dá)增加。Kim等^[22]通過構(gòu)建小鼠HCC模型，給予不同的治療方式(對照組、局部放療組、PD-1抑制劑組、放療聯(lián)合PD-1抑制劑組)，結(jié)果顯示經(jīng)放療聯(lián)合PD-1抑制劑組中PD-L1的表達(dá)增加。Chiang等^[23]回顧性分析5例不可切除HCC患者資料，患者先接受SBRT照射治療后再給予ICI治療，結(jié)果顯示中位無進(jìn)展生存期為14.9個月，1年無病生存期為100%，表明將兩種治療方式結(jié)合起來可能是一種潛在的協(xié)同治療策略，尚需要進(jìn)一步行多中心、大樣本的前瞻性試驗(yàn)。目前國外關(guān)于SBRT聯(lián)合ICI正在進(jìn)行的臨床研究包括^[14]：帕博利單抗聯(lián)合SBRT vs索拉非尼對中晚期HCC患者治療效果的Ⅱ期臨床研究；信迪利單抗聯(lián)合SBRT vs SBRT應(yīng)用于HCC伴門靜脈侵犯Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，主要研究終點(diǎn)是ORR，次要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期和總生存期，尚未達(dá)到研究終點(diǎn)。此外，關(guān)于SIRT聯(lián)合ICI臨床研究包括^[24-25]：納武利尤單抗聯(lián)合SIRT的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，研究結(jié)果顯示ORR為31%，中位無進(jìn)展生存期為3.6個月(95%CI：2.1~8.8個月)，中位生存期為16.9個月(95%CI：8.1~27.6個月)。此外還有納武利尤單抗聯(lián)合SIRT治療不可切除HCC的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，目前已完成入組。

2.3   免疫治療聯(lián)合消融

消融主要用于單個病灶、直徑≤5 cm或者2~3個病灶、直徑≤3 cm的HCC。MWA作為HCC的一種局部治療，易于實(shí)施，并且可以進(jìn)行多次消融治療，但是對于＞3 cm的腫瘤病變，60%以上的患者在3年內(nèi)存在腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險^[26]。有研究^[27-29]表明消融在直接殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，非治療區(qū)域的腫瘤亦縮小(遠(yuǎn)隔效應(yīng))，與消融誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)有關(guān)。國內(nèi)周文斌教授團(tuán)隊(duì)^[27]通過分析MWA組(n=35)和手術(shù)治療組(n=13)患者治療前后的外周血免疫細(xì)胞及亞群、細(xì)胞因子等，結(jié)果顯示MWA組誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞共刺激因子和活化的CD4⁺T淋巴細(xì)胞及血清素干擾素γ水平顯著增高，顯示消融參與誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。這為消融聯(lián)合免疫治療提供了可能。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究^[30]中，探究曲美木單抗聯(lián)合RFA治療HCC的安全性和有效性，結(jié)果顯示6個月和7個月的無進(jìn)展生存率分別為57.1%和33.1%，中位生存期為12.3個月，且治療6周后的病理活檢顯示CD8⁺T淋巴細(xì)胞明顯增加。既往有研究^[31]報道，通過分析RFA聯(lián)合細(xì)胞免疫治療試驗(yàn)組與單純RFA對照組，結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對照組的1年總生存期為100%、92.6%，2年總生存期為100%、76.6%，試驗(yàn)組無進(jìn)展生存期明顯高于對照組。Huang等^[32]通過構(gòu)建24只小鼠HCC模型，給予不同的治療方式分為4組(未治療組、MWA組、PD-1抑制劑組、MWA聯(lián)合PD-1抑制劑組)，觀察期結(jié)束未治療組和MWA組小鼠全死亡，PD-1抑制劑組剩余1只小鼠存活，MWA聯(lián)合PD-1抑制劑組3只小鼠存活。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療提高了小鼠的存活率。

3免疫治療聯(lián)合靶向藥物治療

索拉非尼是一種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，通過抑制血管生成來阻斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)達(dá)到抑制腫瘤生長目的。自2009年正式批準(zhǔn)為我國不可切除HCC患者的一線用藥，然而隨著用藥時間的延長，很多患者在治療過程中對索拉非尼不敏感或者耐藥，應(yīng)答率僅有30%^[33-34]。侖伐替尼和多納非尼是泛靶點(diǎn)的小分子TKI類藥物。阿帕替尼是小分子TKI類抗血管生成藥物，低劑量阿帕替尼可延長血管正?；瘯r間，重塑腫瘤微環(huán)境并改善機(jī)體免疫抑制狀態(tài)。目前ICI治療和靶向藥物已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于中晚期HCC中，將兩者聯(lián)合應(yīng)用是研究熱點(diǎn)。

3.1   侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗

2017年的一項(xiàng)Ⅰb期臨床單臂多中心研究(KEYNOTE-524)^[35]，探究了侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗應(yīng)用在中晚期HCC中的安全性和耐受性，結(jié)果顯示：中位生存期22個月，中位無進(jìn)展生存期9.3個月，ORR為46%，完全緩解率達(dá)到11%。兩者聯(lián)合治療策略顯示出良好的安全性和有效性。為了進(jìn)一步研究其有效性，開展了侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗(“可樂”組合)vs侖伐替尼的隨機(jī)、多盲、多中心的Ⅲ期臨床研究，即LEAP-002研究^[36]，研究主要終點(diǎn)是總生存期和無進(jìn)展生存期，次要終點(diǎn)是ORR和緩解持續(xù)時間(DOR)。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)公布“可樂”組合的最新數(shù)據(jù)，中位生存期為21.2個月vs 19.0個月(P=0.022 7，預(yù)設(shè)P＜0.018 5)，中位無進(jìn)展生存期為8.2個月vs 8.0個月(P＝0.046 6)，基于RECIST v1.1評估的ORR分別為26.1% vs 17.5%，基于mRECIST評估的ORR分別為40.8% vs 34.1%，未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，可能是由于將對照組生存期的預(yù)設(shè)值過低，同時這也是唯一將侖伐替尼作為對照組的臨床研究，如果對照組是索拉非尼可能會有不一樣的結(jié)局。

3.2   阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗

2020年5月全球一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(IMbrave150)對阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(T+A)方案與索拉非尼進(jìn)行比較，結(jié)果顯示無進(jìn)展生存期為6.8個月vs 4.3個月，患者1年總生存率為67.2% vs 54.6%，在mRECIST標(biāo)準(zhǔn)下達(dá)到ORR為33.2%，其中mRECIST標(biāo)準(zhǔn)下有10.2%的患者(RECIST標(biāo)準(zhǔn)：5.5%的患者)達(dá)到病理學(xué)完全緩解。與索拉非尼相比，“T+A”聯(lián)合方案顯著改善了不可切除HCC患者的總生存期和無進(jìn)展生存期^[37]?；诖搜芯拷Y(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)將“T+A”方案作為HCC治療的一線方案^[38]，我國《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》^[18]同樣將“T+A”方案作為HCC一線推薦藥物。

3.3   卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼

《原發(fā)性肝癌診療指南(2022版)》^[18]新增多個晚期HCC靶免聯(lián)合一線方案，其中之一基于RESCUE研究，該研究由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的徐建明教授牽頭，對比卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼vs索拉非尼，將卡瑞利珠單抗+小分子TKI阿帕替尼(“雙艾”方案)以ⅠA類證據(jù)獲高級別專家推薦。2022年ESMO公布“雙艾”組合的最新數(shù)據(jù)^[39]，中位生存期為22.1個月vs 15.2個月，中位無進(jìn)展生存期5.6個月vs 3.7個月。結(jié)果顯示“雙艾”相較于索拉非尼明顯延長了總生存期和無進(jìn)展生存期，是目前獲得最長的生存期的Ⅲ期臨床研究；并且作為全球首個且目前唯一證實(shí)免疫聯(lián)合小分子TKI一線治療可為晚期HCC患者帶來無進(jìn)展生存期和總生存期雙重獲益的國際多中心Ⅲ期研究。

3.4   信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗

樊嘉院士團(tuán)隊(duì)^[40]牽頭開展的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(“雙達(dá)方案”)組合vs索拉非尼研究，作為轉(zhuǎn)化治療潛在可切除中晚期HCC Ⅱ期臨床試驗(yàn)于2022年ESMO上首次亮相，這是首個免疫聯(lián)合大分子的抗血管藥物轉(zhuǎn)化治療HCC的探索性試驗(yàn)，基于ORIENT-32研究陽性結(jié)果于2021年開展。截止到2022年8月16日，患者ORR為26.7%，6個月和12個月無進(jìn)展生存率分別為78%和58%，其中56.7%的患者實(shí)現(xiàn)R0切除，改善了不可切除或晚期HCC的無進(jìn)展生存期和總生存，并被批準(zhǔn)為我國不可切除HCC的一線治療方案。“雙達(dá)”組合是國家批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對其進(jìn)行積極深入探索將惠及更多HCC患者。為進(jìn)一步擴(kuò)大“雙達(dá)”組合的獲益人群，未來或可進(jìn)一步探索與其他治療方式的組合，如“雙達(dá)”組合與HAIC等局部治療的聯(lián)合，或是與TKI、更新的免疫治療等進(jìn)行聯(lián)合，或可帶來更高的ORR和更小的不良反應(yīng)發(fā)生率，從而最終改變HCC的治療格局。

4雙免疫治療聯(lián)合

目前首個雙免聯(lián)合研究HIMALAYA，是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心研究，通過曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗對比索拉非尼的Ⅲ期臨床研究^[41]。研究納入既往未經(jīng)全身治療的不可切除的HCC(uHCC)患者。研究的主要終點(diǎn)為總生存期，次要終點(diǎn)包括由研究者根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的無進(jìn)展生存期和ORR等。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組相比索拉非尼組的總生存期有顯著臨床獲益，中位生存期分別為16.4、13.8個月，2年總生存率分別為40.5%、32.6%, 3年總生存率為30.7% vs 20.2%。基于HIMALAYA研究的成功，2022年10月21日美國FDA批準(zhǔn)了曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗用于治療uHCC的成年患者一線治療。

隨著雙免聯(lián)合在美國FDA獲批，相信雙免聯(lián)合治療必將在未來更新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)HCC指南中晚期HCC的一線治療獲得一席重要推薦，但是否能挑戰(zhàn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線首選地位還需拭目以待。

5展望

隨著免疫治療的發(fā)展，以免疫治療為核心的聯(lián)合治療策略將極大地改變HCC未來治療格局。目前免疫聯(lián)合治療是中晚期HCC的新趨勢，通過目前研究結(jié)果可見聯(lián)合治療效果并不是簡單的“1+1=2”，也不是任意聯(lián)合治療就可以實(shí)現(xiàn)“1+1＞2”的療效。目前免疫治療聯(lián)合其他治療方式延長了患者生存期，但是仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。免疫治療最終可能會面臨著治療過程中產(chǎn)生的耐藥性以及哪種聯(lián)合治療才是最優(yōu)方案的問題。尚需不斷開展多中心、大樣本、前瞻性的對照研究驗(yàn)證，并且進(jìn)行深入的臨床和基礎(chǔ)研究，從而確定最佳的轉(zhuǎn)化治療策略，針對中晚期HCC患者實(shí)現(xiàn)個性化精準(zhǔn)醫(yī)療，以期為部分患者贏得二次根治手術(shù)的機(jī)會，從而顯著改善患者生存質(zhì)量。