回顧結(jié)核病治療的歷史發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病化療的新紀(jì)元是從注射類(lèi)抗結(jié)核藥物開(kāi)始的。鏈霉素是由美國(guó)科學(xué)家于1944年發(fā)現(xiàn)的^[5]，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類(lèi)藥物，也是第一個(gè)問(wèn)世的抗結(jié)核藥物,其抗MTB的作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中均被證實(shí)^[6]。80年來(lái)，卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素相繼應(yīng)用于臨床，幾十年來(lái)在結(jié)核病的治療中發(fā)揮了重要作用。

注射類(lèi)抗結(jié)核藥物中，鏈霉素、卡那霉素和阿米卡星屬于氨基糖苷類(lèi)抗生素，而卷曲霉素是多肽類(lèi)抗生素，作用機(jī)制均為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞膜，與細(xì)菌核糖體30S亞單位的特殊受體蛋白結(jié)合，從而干擾信息核糖核酸與30S亞單位間起始復(fù)合物的形成，抑制蛋白質(zhì)合成;使DNA發(fā)生錯(cuò)讀，導(dǎo)致無(wú)功能蛋白質(zhì)的合成;使多聚核糖體分裂而失去合成蛋白質(zhì)的功能。大量氨基糖苷類(lèi)藥物進(jìn)入菌體，細(xì)菌細(xì)胞膜斷裂，細(xì)胞死亡^[7]。

20世紀(jì)90年代初，'耐多藥結(jié)核病'的概念被正式提出，并被WHO確定為全球結(jié)核病控制的三大挑戰(zhàn)之一。1996年，WHO發(fā)布了第一個(gè)耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南^[8]，對(duì)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的藥物使用和方案設(shè)計(jì)原則提出了指導(dǎo)性建議。根據(jù)抗結(jié)核藥物的殺菌活性、臨床療效和安全性，WHO在一線(xiàn)和二線(xiàn)基本分類(lèi)的基礎(chǔ)上，將抗結(jié)核藥物分為5組：（1）一線(xiàn)口服抗結(jié)核藥物；（2）注射用抗結(jié)核藥物；（3）氟喹諾酮類(lèi)藥物；（4）口服抑菌二線(xiàn)抗結(jié)核藥物；（5）療效不確切的抗結(jié)核藥物。治療方案的組成要從上述5組藥物中順序選擇，要至少包含4種以上有效或可能有效的抗結(jié)核藥物。

在隨后的20年左右的時(shí)間里，WHO基于新的證據(jù)多次更新了結(jié)核病和MDR-TB的治療指南，但注射類(lèi)藥物在藥物分組中的排序始終處在異煙肼、利福平等一線(xiàn)口服抗結(jié)核藥物之后、氟喹諾酮藥物之前，是組成MDR-TB治療方案的核心藥物^{[9,10,11,12,13]}。WHO在2016年更新的MDR-TB治療指南中，將治療藥物重新分為A、B、C、D 4組，其中注射類(lèi)藥物（阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素和鏈霉素）被列在B組，為組成方案的核心藥物^[1]。

在注射劑使用療程方面，WHO最初的指南建議在20~24個(gè)月全程治療中，注射劑要至少使用6個(gè)月，完成注射劑療程與治療轉(zhuǎn)歸可能相關(guān)^[8,10,11]。2011年，一項(xiàng)涵蓋了30個(gè)研究9 135例患者的隊(duì)列治療方案和轉(zhuǎn)歸的薈萃分析結(jié)果顯示，在使用了不同療程注射劑的MDR-TB患者中，注射8個(gè)月的患者治療效果最佳^[14]，故WHO在其2011版更新的MDR-TB治療指南中提出注射劑使用8個(gè)月的建議（有條件的建議，極低證據(jù)等級(jí)）。這一變化體現(xiàn)了注射劑對(duì)MDR-TB治療轉(zhuǎn)歸的正性作用，同時(shí)，指南也關(guān)注到延長(zhǎng)注射劑的使用時(shí)間對(duì)患者依從性的影響^[12]。

在我國(guó)，耐藥結(jié)核病治療和規(guī)劃管理是全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃的重要組成部分，從全球基金時(shí)代將耐多藥結(jié)核病規(guī)劃管理理念（DOTS-Plus）引入我國(guó)以來(lái)，無(wú)論在項(xiàng)目實(shí)施還是國(guó)家規(guī)劃層面上，我國(guó)的耐多藥結(jié)核病的治療管理原則與WHO指南建議的核心內(nèi)容都高度一致^[2,15,16]?？菇Y(jié)核藥物的分組始終遵循WHO的5組分類(lèi)，其中注射劑為第2組，屬于MDR-TB治療的核心藥物^[2,17]。2015年中國(guó)防癆協(xié)會(huì)制定的'耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南'^[18]中指出：所有耐藥結(jié)核病患者均應(yīng)在強(qiáng)化期接受注射類(lèi)抗結(jié)核藥物治療，而在注射類(lèi)藥物中，應(yīng)首選卷曲霉素；阿米卡星和卡那霉素同時(shí)敏感時(shí)，考慮到藥效和不良反應(yīng)，應(yīng)選擇阿米卡星。MDR-TB治療方案總療程為24個(gè)月，注射劑常規(guī)使用6個(gè)月，強(qiáng)化期末痰菌仍陽(yáng)性、病變范圍廣泛者，注射用藥可延長(zhǎng)至8個(gè)月。

綜上所述，注射類(lèi)抗結(jié)核藥物無(wú)論在歷史或是當(dāng)前的臨床實(shí)踐中，無(wú)論在國(guó)際還是在我國(guó)，都是結(jié)核病特別是耐藥結(jié)核病治療方案的重要組成部分，對(duì)于挽救患者生命發(fā)揮了巨大的作用。

隨著貝達(dá)喹啉、德拉馬尼等新藥越來(lái)越多地用于耐藥結(jié)核病的治療，以及氟喹諾酮、利奈唑胺、氯法齊明等老藥新用帶來(lái)的新方案、新組合，WHO近年在積極征集來(lái)自臨床試驗(yàn)、隊(duì)列研究、觀察性研究以及規(guī)劃中已使用的MDR-TB方案的基礎(chǔ)上，以期用新的數(shù)據(jù)和證據(jù)完善和修正指南。2018年，加拿大麥克吉爾大學(xué)建立了MDR-TB和（或）利福平耐藥結(jié)核病(Rifampicin resistance,RR-TB)單個(gè)病例數(shù)據(jù)庫(kù)（individual patient data base,IPD），采用國(guó)際通用的Cochrane薈萃分析方法，對(duì)來(lái)自50個(gè)MDR-TB研究方案隊(duì)列的12 030例患者進(jìn)行分析，評(píng)估單個(gè)藥物對(duì)患者治療轉(zhuǎn)歸的相對(duì)貢獻(xiàn)。結(jié)果顯示，與提高治療成功率相關(guān)的藥物包括利奈唑胺、左氧氟沙星、碳青霉烯類(lèi)、莫西沙星、貝達(dá)喹啉、氯法齊明；與病死率降低相關(guān)的藥物包括利奈唑胺、左氧氟沙星、莫西沙星、貝達(dá)喹啉；卡那霉素和卷曲霉素的使用與不良的治療轉(zhuǎn)歸和病死率增高有關(guān)^[19]。在此新的大隊(duì)列證據(jù)的基礎(chǔ)上，WHO于2018年8月發(fā)布了'關(guān)于耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療重大變化的快速通告'^[3]，12月正式發(fā)布了'耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療指南（2018年更新版）'^[4]，以此取代之前所有和現(xiàn)行的WHO關(guān)于MDR-TB和（或）RR-TB的治療指南。

2018版指南是WHO在耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療方面的重大調(diào)整,其中最引人關(guān)注的是藥物的重新分組。根據(jù)有效性與安全性的最新證據(jù)，WHO將治療藥物分為3組，其中A組為首選藥物，包括左氧氟沙星或莫西沙星、貝達(dá)喹啉和利奈唑胺；B組為次選藥物，包括氯法齊明、環(huán)絲氨酸或特立齊酮；C組是A組和B組藥物不能組成有效治療方案時(shí)可以添加的藥物，包括乙胺丁醇、德拉馬尼、吡嗪酰胺、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、阿米卡星（鏈霉素）、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸。組成方案從A組藥物開(kāi)始選擇，口服藥物優(yōu)先于注射劑^[3,4]。

支持2018版指南注射劑相關(guān)建議的其他重要證據(jù)還包括南非報(bào)道的MDR-TB患者使用貝達(dá)喹啉取代注射劑的治療效果評(píng)價(jià)，研究回顧性調(diào)查了168例使用常規(guī)含注射劑方案的MDR-TB患者以及162例由于種種原因不能使用注射劑而使用貝達(dá)喹啉替代患者的治療轉(zhuǎn)歸，發(fā)現(xiàn)貝達(dá)喹啉組12個(gè)月療效優(yōu)于注射劑組，且未出現(xiàn)病死率增加的風(fēng)險(xiǎn)^[20]。

新的分組中，氟喹諾酮類(lèi)藥物依然保持了核心藥物的地位，被列在A組首位；新藥貝達(dá)喹啉以及利奈唑胺的排序較既往指南有非常顯著的提升，由于最新證據(jù)證實(shí)了其很好的療效，與氟喹諾酮類(lèi)藥物一同被列為A組成為首選藥物；而注射類(lèi)藥物中的卡那霉素和卷曲霉素由于新的證據(jù)顯示其增加了治療失敗和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)^[19]，不再推薦在MDR-TB治療中使用，新的分組中只將阿米卡星列在C組中。貝達(dá)喹啉和利奈唑胺地位顯著提升，注射劑地位從核心藥物降到底端，目前臨床常用的卡那霉素和卷曲霉素從WHO的藥物清單中剔除，體現(xiàn)了全球MDR-TB和（或）RR-TB治療領(lǐng)域日新月異的進(jìn)展和循證科學(xué)的力量。

另一方面，從患者可接受性和便捷性的角度衡量，口服藥的優(yōu)勢(shì)遠(yuǎn)優(yōu)于注射劑，這對(duì)于治療的依從性、改善治療轉(zhuǎn)歸同樣非常重要。

WHO新指南發(fā)布后，得到全世界各國(guó)結(jié)核病專(zhuān)業(yè)人士的廣泛關(guān)注。作為對(duì)WHO建議的響應(yīng)，南非衛(wèi)生部最近發(fā)布了不包含注射劑治療方案的暫行實(shí)施指南，該暫行指南包括了針對(duì)MDR-TB和（或）RR-TB患者的短程治療方案、新的長(zhǎng)程治療方案和針對(duì)氟喹諾酮耐藥MDR-TB和（或）RR-TB患者的個(gè)體化長(zhǎng)程治療方案，所有方案均為不含注射劑的全口服方案^[21]。

目前，我國(guó)有關(guān)耐藥結(jié)核病治療相關(guān)的指南包括2012年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的'耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案'^[2]以及2015年中國(guó)防癆協(xié)會(huì)制定的'耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南'^[18]，對(duì)于規(guī)范我國(guó)耐藥結(jié)核病的治療和管理起到了重要作用。近年來(lái)，隨著我國(guó)結(jié)核病防治服務(wù)體系的調(diào)整、結(jié)核病防治形勢(shì)的變化、耐藥結(jié)核病治療管理觀念的更新、抗結(jié)核新藥的引入和應(yīng)用，我國(guó)的耐藥結(jié)核病治療指南也亟待更新和調(diào)整。

WHO新指南的問(wèn)世，對(duì)于我國(guó)耐藥結(jié)核病指南的修訂和完善恰逢其時(shí)。一方面，WHO的建議代表著全球大量臨床試驗(yàn)、隊(duì)列研究、觀察性研究以及真實(shí)世界研究的最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，是各國(guó)制定本國(guó)指南的重要依據(jù)；另一方面，WHO政策建議所依托的證據(jù)鮮有我國(guó)患者的數(shù)據(jù)，而我國(guó)耐藥結(jié)核病治療在藥品的可及性、患者人群的耐藥譜、治療不良反應(yīng)等方面與其他國(guó)家相比有著自己的特點(diǎn)。關(guān)于注射劑在我國(guó)MDR-TB和（或）RR-TB患者治療中的新定位，筆者認(rèn)為有以下幾方面。

1．口服藥物取代注射類(lèi)藥物是必然趨勢(shì)：

鏈霉素問(wèn)世之初，即成為敏感結(jié)核病治療的首選藥物，而隨著異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等一線(xiàn)口服抗結(jié)核藥物的出現(xiàn)，HRZE四聯(lián)口服方案成為治療普通結(jié)核病的主流方案，大大方便了患者，縮短了療程。同理，對(duì)于異煙肼和利福平耐藥的MDR-TB患者，由于需要多種藥物聯(lián)合使用，同時(shí)可供選擇的二線(xiàn)藥物非常有限，在過(guò)去的幾十年中注射類(lèi)藥物在耐藥結(jié)核病的治療中發(fā)揮了重要作用。但注射劑使用的不方便及其引發(fā)的聽(tīng)力損傷和腎臟毒性等不良反應(yīng)，使患者的治療依從性下降，難以完成治療療程。隨著貝達(dá)喹啉、德拉馬尼及PA824等新藥的出現(xiàn)，為MDR-TB治療提供了更多的選擇，目前結(jié)核病治療領(lǐng)域開(kāi)展的研究均圍繞著更短、更有效、更方便患者和服務(wù)提供者等熱點(diǎn)，注射劑逐漸被口服藥取代是必然趨勢(shì)。

2．注射類(lèi)藥物在一段時(shí)間內(nèi)還將在我國(guó)耐藥結(jié)核病治療中發(fā)揮作用：

在我國(guó)現(xiàn)階段，放棄注射類(lèi)藥物的使用還存在諸多困難。首先，WHO新指南中A、B組藥物的可及性和可使用性目前在我國(guó)仍較為有限。氟喹諾酮類(lèi)藥物在我國(guó)耐藥結(jié)核病患者中的耐藥率非常高^[22]，我國(guó)與許多非洲國(guó)家結(jié)核病患者的背景情況完全不同；貝達(dá)喹啉作為一種新藥仍處于保護(hù)性使用階段；利奈唑胺、氯法齊明等藥物存在較為嚴(yán)重的生產(chǎn)和供應(yīng)問(wèn)題，因此，在制定治療方案時(shí)，從A、B兩組中選擇4種確定有效的抗結(jié)核藥物在臨床治療中存在較大難度。其次，WHO新指南A、B組中的大部分藥物尚未納入我國(guó)基本藥物目錄和醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)目錄，且大部分藥品價(jià)格昂貴，如果按照WHO建議的'理想方案'治療全療程，即使按目前貝達(dá)喹啉通過(guò)慈善捐贈(zèng)項(xiàng)目免費(fèi)提供的費(fèi)用計(jì)算，所需的治療費(fèi)用也高達(dá)10~17萬(wàn)元，這對(duì)于結(jié)核病患者來(lái)講難以承受。而大部分注射劑價(jià)格便宜，醫(yī)?？梢詧?bào)銷(xiāo)，且多年來(lái)在我國(guó)普遍使用，臨床醫(yī)生積累了較為豐富的監(jiān)測(cè)和應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)。因此我們認(rèn)為，注射劑在我國(guó)完全被口服藥物取代的條件尚不成熟，注射劑在耐藥結(jié)核病治療中仍會(huì)發(fā)揮一定作用，在一段時(shí)間內(nèi)將會(huì)出現(xiàn)含注射劑方案和口服藥方案并行的情況。

3．開(kāi)展基于我國(guó)患者隊(duì)列的臨床研究勢(shì)在必行：

WHO耐藥結(jié)核病治療指南近年的頻繁更新體現(xiàn)了臨床研究作為高水平循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的力量，基于目前正在進(jìn)行的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)，WHO預(yù)測(cè)耐藥結(jié)核病治療指南在未來(lái)2~3年還將不定期更新。因此，無(wú)論是我國(guó)結(jié)核界的臨床工作者還是醫(yī)學(xué)科研工作者，都應(yīng)積極行動(dòng)起來(lái)，同時(shí)對(duì)新指南的熱議也反映出我國(guó)相關(guān)數(shù)據(jù)和臨床研究的稀缺，我們需要的不僅是一個(gè)答案，更多的應(yīng)是對(duì)我國(guó)患者臨床問(wèn)題的深層次探討。適用于我國(guó)耐藥患者的最科學(xué)、最理想的方案組合是什么？在密切關(guān)注國(guó)際社會(huì)研究進(jìn)展的同時(shí)，我們希望并且要努力利用我國(guó)豐富的患者資源，開(kāi)展有針對(duì)性的臨床研究，以獲得更多我國(guó)患者的科學(xué)數(shù)據(jù)，成為我國(guó)和全球相關(guān)指南制定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。