從耐多藥結(jié)核病（Multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）治療現(xiàn)況來看，最早1993年國(guó)際上提出有MDR-TB的存在，通過DOTS計(jì)劃的實(shí)施，發(fā)現(xiàn)了大量MDR-TB患者，即同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥，自從該概念被提出之后，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于全球各個(gè)國(guó)家。MDR-TB在我國(guó)每年全部新發(fā)TB患者中所占比例接近6%左右。如果僅是采用四聯(lián)的治療方案進(jìn)行治療難以達(dá)到良好的治療效果，目前世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）為我們提出許多新的治療方案。原來WHO提出過較長(zhǎng)療程的治療方案，治療時(shí)間為十八個(gè)月到兩年，較長(zhǎng)的治療周期及副反應(yīng)作用導(dǎo)致依從性較差。隨著時(shí)間推移，抗TB藥物不斷研發(fā)，近些年抗TB口服新藥如貝達(dá)喹啉及德拉馬尼等陸續(xù)上市，同時(shí)抗MDR-TB的藥物數(shù)量也在逐漸增多。在此背景之下，WHO對(duì)原來長(zhǎng)程的治療方案進(jìn)行改進(jìn)，提出用口服藥物替代注射劑的短程方案，其余治療方案變化不明顯，仍然是7藥組成的4-6個(gè)月治療，同時(shí)鞏固期5藥的治療,但是口服藥替代注射劑的短程方案，還有諸多不確定性存在，如該方案不良反應(yīng)仍需關(guān)注。
目前全口服短程方案仍在探索，除了標(biāo)準(zhǔn)的短程治療方案外，WHO還提了一些新的方案，如6個(gè)月BPaL方案：利奈唑胺最佳劑量為600mg qd應(yīng)用6個(gè)月，如出現(xiàn)毒性或耐受性差，可降低劑量。目前隨著研究證據(jù)的累積，BPaL方案逐漸被廣泛接受。雖然該方案表現(xiàn)良好，但其目前還存在一些問題，如貝達(dá)喹啉的可及性及低收入群體的接受度問題，醫(yī)療全報(bào)銷能否覆蓋的問題。關(guān)于利奈唑胺不良反應(yīng)的問題，其使用2個(gè)月后骨髓抑制發(fā)生率及6個(gè)月后周圍神經(jīng)病發(fā)生率可能會(huì)顯著增加。尤其現(xiàn)在目前PA-824（普瑞瑪尼）上市還需要一定時(shí)間，無論國(guó)際還是國(guó)內(nèi)都需要進(jìn)行藥物及方案的改進(jìn)及提升。在此背景下，我們團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)最早開展了全口服治療“中國(guó)方案”的探索工作，在2020年國(guó)際著名醫(yī)學(xué)期刊British Medical Journal發(fā)表的文章里面列舉了全球各國(guó)在進(jìn)行的抗MDR-TB方案高質(zhì)量臨床研究，其中TB-TRUST方案由我們團(tuán)隊(duì)把關(guān)，當(dāng)時(shí)在中國(guó)是該方向上開展的唯一前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)照組是前述國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)方案即WHO推薦的十八個(gè)月到兩年的治療方案，國(guó)內(nèi)我們采用TB-TRUST方案即一種創(chuàng)新的口服短程治療方案進(jìn)行比較。
下面對(duì)Nix-TB方案進(jìn)行一個(gè)詳細(xì)的介紹。其是針對(duì)廣泛耐藥結(jié)核（Extensive Drug Resistant TB， XDR-TB）患者的治療方案，包含貝達(dá)喹啉+PA-824+利奈唑胺三藥全口服，該方案在XDR患者實(shí)現(xiàn)89%治療成功率。但是我們發(fā)現(xiàn)該方案中利奈唑胺服用后，周圍神經(jīng)病發(fā)生率達(dá)81%，骨髓抑制率達(dá)48%。該方案高治療成功率和高不良反應(yīng)發(fā)生率形成鮮明的對(duì)比。BPaL治療方案是Nix-TB類型方案的代表，從New England Journal of Medicine雜志上發(fā)表的研究證據(jù)來看，BPaL方案治療XDR-TB和無法耐受治療方案或治療無反應(yīng)的MDR-TB患者，未報(bào)告超過480 ms的QTc間期延長(zhǎng)。WHO于2019年12月發(fā)布了《關(guān)于耐藥結(jié)核病重大變化的快速通告》，提出1）BPaL方案可在實(shí)施性研究條件下用于既往未使用貝達(dá)喹啉和利奈唑胺（定義為少于2周）治療的XDR-TB患者；2）在獲得關(guān)于療效和安全性的其他證據(jù)之前，可能不會(huì)推薦該方案為全球范圍內(nèi)的常規(guī)化療方案；3）對(duì)于無法根據(jù)現(xiàn)有建議組成有效治療方案的患者，BPaL方案可視為現(xiàn)行倫理標(biāo)準(zhǔn)下的最后選擇。
目前治療方案我們是否只有兩種選擇？一是對(duì)于確診的、符合條件的MDR/RR-TB患者（此前接受本方案中所含二線抗TB藥物治療不超過1個(gè)月、可以排除對(duì)氟喹諾酮類耐藥、非多發(fā)TB病變或重度肺外TB的患者），首選治療方案為9-12個(gè)月含貝達(dá)喹啉的全口服方案；二是在實(shí)施性研究的條件下，6-9 個(gè)月的貝達(dá)喹啉+PA-824+利奈唑胺（BPaL）方案可用于治療氟喹諾酮類耐藥、既往未暴露于貝達(dá)喹啉和利奈唑胺或暴露時(shí)間短于2周的MDR-TB患者。在此背景下，全球會(huì)進(jìn)行廣泛的研究探討是否有A組和B組藥物組合的新方案可以應(yīng)用。近期還有一個(gè)研究值得我們?nèi)リP(guān)注，就是NExT—南非全口服方案探索（3A2B)。NExT研究自2015年開始，為一項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照研究，共納入154例患者。干預(yù)組方案包括3個(gè)A組藥物（貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、左氧氟沙星）和其他2個(gè)B組或C組口服藥物，一共5個(gè)藥物組成，治療6個(gè)月，對(duì)照組方案為含注射劑的WHO短程方案。目前93例納入意向性分析(intention-to-treat population，ITT)，87例納入符合方案集分析(per-protocol analysis，PP)，結(jié)果顯示干預(yù)組更容易實(shí)現(xiàn)治療成功（HR:2.2, 95%CI 1.2-4.1）。干預(yù)組更快出現(xiàn)痰菌轉(zhuǎn)陰，其速度是含注射劑的WHO短程方案的2.6倍；干預(yù)組治療成功率可達(dá)75%。此外， STREAM stage 2研究是探索是否包含BDQ短程方案的方案比較研究，其發(fā)現(xiàn)含BDQ全口服9月方案組良性結(jié)局患者比例顯著高于不含BDQ全口服9月方案，含注射藥物的6月方案良性結(jié)局比例顯著高于不含BDQ全口服9月方案。
口服方案與對(duì)照方案（非口服方案）的不良結(jié)局、治療失敗或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較來看，相較于對(duì)照方案組，口服方案組患者進(jìn)展為不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低41%，治療失敗或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低80%。可以發(fā)現(xiàn)，目前使用全口服方案替代注射方案已經(jīng)成為一個(gè)不可忽略的趨勢(shì)，我們一定是以全口服治療方案為主進(jìn)行治療。而6個(gè)月方案與對(duì)照方案（非口服方案）的不良結(jié)局、治療失敗或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較來看，相較于對(duì)照方案組，6個(gè)月方案組患者進(jìn)展為不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低75%，治療失敗或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低89%。目前不使用貝達(dá)喹啉的全口服方案研究進(jìn)展來看，如endTB-國(guó)際多中心多臂隨機(jī)對(duì)照臨床研究，如下列舉了5個(gè)治療方案，對(duì)照組為WHO指南提供的18-24月長(zhǎng)程方案。5個(gè)治療方案中兩個(gè)方案不含貝達(dá)喹啉，使用德拉馬尼作為方案的補(bǔ)充，5個(gè)方案中有4個(gè)含有利奈唑胺。endTB方案研究發(fā)現(xiàn)接受BDQ及Dlm治療患者良性結(jié)局率為78.2%，治療失敗及死亡率分別為7.2%及8.9%。
我們?cè)賮砜纯丛谔幱谔剿麟A段的其他研究方案。TB PRACTERCAL-BPaL 與 BPaL+方案的評(píng)估，其是全球第一個(gè)評(píng)價(jià)6月全口服方案的多國(guó)隨機(jī)對(duì)照研究，目前對(duì)242例患者的中期分析已顯示陽性結(jié)果，提前結(jié)束后續(xù)病例納入工作。該研究主要目的是為了降低利奈唑胺臨床不良反應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)治療組修正后意向性治療（modified Intention-To-Treat，mITT）人群累計(jì)不良結(jié)局發(fā)生率顯著低于BPaLM組。SimpliciTB 為2b期研究，共10個(gè)南非研究中心參與，共納入180例利福平敏感TB患者和60例利福平耐藥TB患者，其中180例利福平敏感患者隨機(jī)分配至4月療程組和標(biāo)準(zhǔn)6月治療組。短程方案藥物組成為BDQ+PA-824+MFX+PZA（BPaMZ）。該方案研究發(fā)現(xiàn)1）BPaMZ方案應(yīng)用患者中液體培養(yǎng)痰菌轉(zhuǎn)陰速度顯著快于傳統(tǒng)HRZE方案；2）PZA敏感RIF耐藥患者2月液體培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰患者占96%，固體培養(yǎng)顯示全部患者轉(zhuǎn)陰，顯著高于HRZE對(duì)照組；3）PZA耐藥RIF耐藥患者2月液體培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰患者占78%，固體培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰患者占95%，顯著高于HRZE對(duì)照組。該方案是否可以在中國(guó)直接應(yīng)用？在中國(guó)不一定要這么去做，因?yàn)槲覈?guó)對(duì)耐藥TB檢測(cè)有著較強(qiáng)的能力，我國(guó)MDR-TB方案探索方向應(yīng)為：全口服、短程、精準(zhǔn)和可負(fù)擔(dān)。
接下來介紹一下TB-TRUST項(xiàng)目研究進(jìn)展。TB-TRUST項(xiàng)目于2019年3月完成國(guó)際注冊(cè)，并隨后在全國(guó)開展了該多中心研究。目前來看研究結(jié)果比較理想，前期結(jié)果發(fā)現(xiàn)全口服方案2月末實(shí)現(xiàn)83%以上的痰菌轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率比較高。與WHO方案比較，mITT人群中，超短程治療組良性結(jié)局率為82.1%，高于WHO組64.7%，PP人群顯示，超短程治療組良性結(jié)局率為88.9%，高于WHO組74.1%。進(jìn)一步按照人數(shù)進(jìn)行匹配分析發(fā)現(xiàn)，mITT人群中，超短程治療組不良結(jié)局率為13.5%，低于WHO組30.1%，PP人群顯示，超短程治療組不良結(jié)局率為5.9%，低于WHO組21.5%。從以上前期結(jié)果來看，我們治療方案遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于WHO標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。基于以上工作，下一步研究重點(diǎn)在于探索由國(guó)內(nèi)可及、可負(fù)擔(dān)藥物組成的療效和安全性兼顧的最優(yōu)6-9個(gè)月方案組合。如INSPIRE-TB方案研究，目前覆蓋全國(guó)15個(gè)省份、41家啟動(dòng)醫(yī)院和285名醫(yī)生。2023年3月16日，INSPIRE-TB方案研究入組262例患者。相信隨著研究的開展，以后會(huì)提供更多有意義的研究結(jié)果。
相信未來我們“中國(guó)方案”將在一定程度上，為世界現(xiàn)有的抗MDR-TB工作貢獻(xiàn)我們的力量。我期待今天在臨床一線的同志們能更多采用精準(zhǔn)的治療方案，這是我們最終解決MDR-TB的最好治療選擇。
撰稿人：郭同磊 博士
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所
審核人：高 磊 教授
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所
本期嘉賓：
?教育部特聘長(zhǎng)江學(xué)者
?國(guó)家衛(wèi)健委突出貢獻(xiàn)中青年專家
?享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼專家
?國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任
?復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任
?復(fù)旦大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系主任
?中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)副主委
?中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
?中國(guó)健康管理協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
?《中華傳染病雜志》總編輯
?Emerging Microbes and Infections 副主編
