來源：文匯報

2019年6月30日

黃斑變性、糖尿病、帕金森病、脊髓損傷、腎病、帕金森等疾病，既是困擾醫(yī)學(xué)界的難題，也給患者帶來了極大痛苦，能帶來突破性治療進(jìn)展的，非干細(xì)胞治療莫屬。

20年來，人類一直在等待干細(xì)胞為解除患者病痛，提供各式人體“備件”。如今，在干細(xì)胞研究的賽道上，這些期待中的人體“零件”，哪些跑在了前面，誰又將第一個沖過終點(diǎn)呢？

20年前，科學(xué)家從人體胚胎中分離出了干細(xì)胞。與其他類型的干細(xì)胞不同，這些干細(xì)胞具有  “多能性”，意味著如果給予正確的信號，它們可以被誘導(dǎo)分化為機(jī)體幾乎所有的細(xì)胞類型。從那時起，科學(xué)家就期待有一天能夠借此制造出各類可替代人體組織的干細(xì)胞“零件”，以減輕病人痛苦，這無疑將給醫(yī)學(xué)帶來革命性變革。

盡管，在找到安全有效的方法之前，干細(xì)胞治療仍是一個應(yīng)謹(jǐn)慎對待的領(lǐng)域，但20年來，科學(xué)家在開發(fā)干細(xì)胞潛力的探索之路上，已經(jīng)邁出了非常重要的一步。

目前，科學(xué)家們已經(jīng)在黃斑變性、糖尿病、帕金森病、皮膚病、脊髓損傷、腎臟疾病等治療領(lǐng)域取得了可喜進(jìn)展。一批  “修補(bǔ)”肌體損傷的干細(xì)胞  “零件”，正沿著研究賽道朝我們快步而來……

黃斑變性

黃斑變性是與年齡相關(guān)視力喪失最常見的原因，一種可能的治療方法正在走向臨床實(shí)驗(yàn)。

在澳大利亞，大約七分之一50歲以上的人患有黃斑變性疾病。具體而言，眼睛后部的那部分細(xì)胞（即黃斑）如有損傷，中心視力就會受到影響，導(dǎo)致患者視覺功能下降，從而影響閱讀、駕駛和人臉識別。

黃斑中真正有“視力”的細(xì)胞實(shí)際上可能完好無損，但一小塊區(qū)域的深色細(xì)胞受損就會導(dǎo)致視力喪失。這些細(xì)胞被稱為“視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞”或“RPE細(xì)胞”，其功能是為視網(wǎng)膜高度活躍的細(xì)胞提供食物并清除廢物。

由于所需的RPE細(xì)胞數(shù)量實(shí)際上非常少，多能干細(xì)胞很容易發(fā)育成這種精確的組織，黃斑變性長期以來一直是干細(xì)胞領(lǐng)域最受歡迎的研究對象。目前，英國和日本等國正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以確定用實(shí)驗(yàn)室中人類胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制造的RPE細(xì)胞替換有缺陷的RPE細(xì)胞，是否對改善患者視力有所幫助。

在這個早期階段，安全是最關(guān)鍵的問題。細(xì)胞移植手術(shù)可能因技術(shù)原因?qū)е乱暰W(wǎng)膜脫落，致使患者視力的進(jìn)一步喪失。一個好消息是：去年五月，英國兩名黃斑變性患者在參加了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)后，視力得到了改善，而且沒有表現(xiàn)出明顯的副作用。

皮膚病

長期以來，皮膚干細(xì)胞一直是治療嚴(yán)重?zé)齻财げ牧系膩碓础?/p>

2017年11月，一則報道成為頭條新聞。報道稱，一名七歲的敘利亞男孩哈桑因遺傳性皮膚疾病瀕臨死亡，后通過基因矯正治療移植皮膚干細(xì)胞而得救。

哈?，F(xiàn)在和家人住在德國，他所患的嚴(yán)重大皰性表皮松解癥（EB）被稱為“最嚴(yán)重的皮膚病”，影響著全球約50萬人。這種疾病可能由18種不同基因突變引起，從而破壞皮膚上層表皮與下層真皮的結(jié)合，結(jié)果，皮膚就像蝴蝶翅膀一樣容易撕裂，因此也叫“蝴蝶病”。

哈桑一出生，皮膚就開始起水泡。當(dāng)他七歲時，細(xì)菌感染奪走了他80%的表層皮膚。為了挽救他的生命，給他治療的德國醫(yī)生聯(lián)系了意大利摩德納大學(xué)資深干細(xì)胞研究人員米歇爾·德盧卡和雷吉奧·艾米利亞。2006年，德盧卡曾用經(jīng)基因療法矯正的皮膚移植，治療了一名女性腿部的傷口，她患的是和哈桑一樣的皮膚病，是由一種叫作“LAMB3”的基因突變引起的。

德盧卡的團(tuán)隊(duì)從哈桑的腹股溝取了一小塊含有干細(xì)胞的皮膚，將LAMB3基因的一個拷貝剪接到一個良性病毒中，然后用攜帶LAMB3基因的病毒感染皮膚細(xì)胞，經(jīng)過基因改造的皮膚長成的薄片被移植到哈桑身上。第一次移植五個月后，哈桑出院了。一個月后，他回到了學(xué)校，并可以和同伴們一起踢足球。他身上經(jīng)基因修正干細(xì)胞移植的皮膚不再出現(xiàn)水泡或碎片。美國大皰性表皮松解癥研究協(xié)會執(zhí)行董事將哈桑的治療案例稱為“EB世界的一次巨變”。

腎臟疾病

治療腎臟疾病的干細(xì)胞研究一直被認(rèn)為是一個不太可能實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，但現(xiàn)在傳來了一些好消息。

腎臟是身體重要的清潔和平衡系統(tǒng)。它們將血液中的廢物和毒素過濾到尿液中，維持身體的水分平衡，還產(chǎn)生對調(diào)節(jié)血壓和紅細(xì)胞生成非常重要的一些激素。

導(dǎo)致慢性腎病的主要原因是糖尿病和高血壓，而腎病會破壞一種叫做腎元的過濾裝置。腎元一旦消失，是不能再生的。目前有近千名澳大利亞人在腎臟移植的名單上排隊(duì)等待，等待一個腎臟供體有時需要數(shù)年時間。

澳大利亞墨爾本默多克兒童研究所的梅麗莎·利特爾團(tuán)隊(duì)是這項(xiàng)研究的先驅(qū)。2015年，他們成功培育出了微小的腎臟樣結(jié)構(gòu)，并在《自然》雜志封面上展示了這一成果。雖然這個微型腎臟擁有成熟腎臟的許多功能，但要用于實(shí)際移植還有很長的路要走。

然而，這些微型腎臟已經(jīng)改變了我們對腎臟發(fā)育以及腎病發(fā)病機(jī)制的理解。例如，研究人員最近為患有可導(dǎo)致嚴(yán)重腎病的罕見基因病的兒童制造微型腎臟。他們首先用患兒的皮膚培育多能誘導(dǎo)干細(xì)胞（iPS細(xì)胞），在實(shí)驗(yàn)室里能夠觀察到患兒細(xì)胞的結(jié)構(gòu)異常。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)基因突變被糾正時，結(jié)構(gòu)缺陷也被糾正了。這為我們了解遺傳性腎病提供了一個新視角，而以前我們對這些疾病的發(fā)展一直知之甚少。

糖尿病

另一種在干細(xì)胞“零件”競賽跑道上較早進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的病種，是Ⅰ型糖尿病——這是一種因免疫系統(tǒng)尋找并摧毀胰腺β細(xì)胞而導(dǎo)致的疾病。

胰腺β細(xì)胞的奇妙之處在于，它既能感知血糖水平的升高，又能釋放出將血糖水平降至正常所需確切數(shù)量的胰島素。如果這種細(xì)胞被破壞（通常發(fā)生在兒童期），人體就不再能自行控制血糖水平了。

超過12萬的澳大利亞人都需要通過定期注射胰島素來控制糖尿病，但這種治療控制手段并不能像β細(xì)胞那樣可以精確地調(diào)節(jié)血糖水平。如果控制不好，高血糖會損害心臟、眼睛和腎臟血管；而低血糖則可能致命。一些幸運(yùn)患者接受了整個胰腺移植手術(shù)，或含有β細(xì)胞組織的移植手術(shù)。但目前遇到兩個問題：首先，移植供體供應(yīng)不足；其次，捐獻(xiàn)組織很可能會遭到與本體組織同樣的命運(yùn)——受到患者免疫系統(tǒng)的攻擊。

利用多能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化出的β細(xì)胞，供應(yīng)已不再是問題。經(jīng)過20年的努力，科學(xué)家們已經(jīng)能夠在實(shí)驗(yàn)室中制造出大量功能齊全的β細(xì)胞。為了控制免疫系統(tǒng)，幾家初創(chuàng)公司提出了“茶包”方法，他們將β細(xì)胞包裹在多孔膠囊里，像網(wǎng)住茶葉的“茶包”一樣，將β細(xì)胞保護(hù)起來。

可溶性因子包括胰島素、血液中的葡萄糖以及其他營養(yǎng)物質(zhì)，可以很容易地通過“茶包”的濾網(wǎng)進(jìn)出，但來自免疫細(xì)胞的攻擊則被擋在了濾網(wǎng)之外。

帕金森病

帕金森病是一種老年退行性疾病，60歲以上老年人群中約有1%的人患有這種疾病。

帕金森病是由釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的大腦神經(jīng)元死亡引起的。多巴胺可用以確保大腦不同部分同步運(yùn)作，執(zhí)行日常動作。如果沒有多巴胺，病人很難控制自己的行走動作，他們的手和身體其他部位也會顫抖。那么，通過干細(xì)胞療法，用健康的多巴胺神經(jīng)元取代有缺陷的神經(jīng)元，能成功對抗帕金森病嗎？

20多年前，來自各國的研究小組就開始了嘗試。他們利用人類胎兒組織分離出產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞，通過手術(shù)將這些細(xì)胞植入病人的大腦，特別是植入一個叫作“紋狀體”的大腦區(qū)域中。

一些患者病情有所好轉(zhuǎn)，但另一些患者出現(xiàn)了明顯的副作用，尤其是無法控制的抽搐，即運(yùn)動障礙。研究人員想要弄明白，轉(zhuǎn)移的細(xì)胞是否是正確類型的細(xì)胞，以及它們是否被轉(zhuǎn)移到了大腦的正確部位。由于副作用的出現(xiàn)，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)被暫停。研究人員開始思考一個關(guān)鍵問題，即多能干細(xì)胞能否以一種更精確、更可靠的方式“生產(chǎn)”多巴胺細(xì)胞。

去年，幾個研究小組在一系列帕金森病的臨床試驗(yàn)中，對一些新類型的替代細(xì)胞進(jìn)行了測試。多年研究表明，胚胎干細(xì)胞和iPS細(xì)胞可直接發(fā)育成正確的神經(jīng)元類型，并且能夠產(chǎn)生足夠多數(shù)量的神經(jīng)元。動物實(shí)驗(yàn)證明，產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞糾正了運(yùn)動障礙，而且沒有形成腫瘤。

目前，來自日本、瑞典、英國等國的科學(xué)家聯(lián)合起來組成了一個名為“G-Force PD”的聯(lián)盟，盡管各國研究小組在臨床試驗(yàn)中使用的方法略有不同，但通過分享各自的研究結(jié)果和專業(yè)知識，他們希望能將基于干細(xì)胞的帕金森病療法推向臨床實(shí)踐。

脊髓損傷

脊髓損傷每年導(dǎo)致大約18萬例新病例。2010年，世界上進(jìn)行了第一次用人類胚胎干細(xì)胞制成的細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)。

2010年，美國加利福尼亞杰龍（Geron）生物技術(shù)公司的研究人員成功引導(dǎo)胚胎干細(xì)胞發(fā)育成為“少突膠質(zhì)細(xì)胞”前體，這些如章魚狀的細(xì)胞將其“觸手”纏繞在脊髓中的神經(jīng)元上提供營養(yǎng)因子，脊髓損傷者可能會失去這些重要的支持細(xì)胞。四名患者在受傷后不久被注射了干細(xì)胞來源的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體。

因出現(xiàn)爭議，杰龍公司于2011年停止了這項(xiàng)研究，阿斯圖里亞斯（Asterias）生物療法公司接過了接力棒。2017年，25名接受臨床試驗(yàn)的患者在受傷三至六周內(nèi)接受了少突膠質(zhì)細(xì)胞前體注射后，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。其中四名患者恢復(fù)了一定程度的運(yùn)動功能，這可能有助于提高他們獨(dú)立生活的能力。

其他一些臨床試驗(yàn)也在測試不同類型的細(xì)胞，比如使用病人自己鼻腔后面的細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)元細(xì)胞，這些細(xì)胞在支持嗅覺神經(jīng)元的再生中起著重要作用。一些類型的移植細(xì)胞可以幫助受損的運(yùn)動神經(jīng)元恢復(fù)，其他有些則可直接替代脊髓神經(jīng)元。