臨床試驗匯總丨干細(xì)胞修復(fù)神經(jīng)功能，為神經(jīng)退行性疾病開辟新途徑

柳家李紅 2021-10-15

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眾所周知，神經(jīng)系統(tǒng)功能一旦損傷難以恢復(fù)。近年來，神經(jīng)再生理論發(fā)展和干細(xì)胞體外分離及培養(yǎng)成功，為神經(jīng)退行性疾病干預(yù)提供了新視野，尤其是在神經(jīng)退行性疾病干預(yù)上發(fā)揮關(guān)鍵作用，從根本上解決該病神經(jīng)細(xì)胞丟失問題。

神經(jīng)退行性疾病是因腦或脊髓神經(jīng)元纖維的纏結(jié)或神經(jīng)元的丟失所致而產(chǎn)生功能障礙的一類疾病。人體的大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，而神經(jīng)元又有不同的功能，如控制運動，處理感覺信息，并作出決策。

神經(jīng)退行性疾病發(fā)病因素主要與腦損傷、年齡、基因等相關(guān)。常見的代表性疾病有阿爾茲海默癥（AD）、帕金森（PD）、亨廷頓病（HD）、漸凍癥（ALS）、多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）、脊髓小腦性共濟失調(diào)（SCA）等。

有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2018年全球約有5000萬神經(jīng)退行性疾病患者，到2050年將達到1.52億，這無疑會給患者家庭和社會帶來沉重經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。

神經(jīng)退行性疾病與炎癥與氧化應(yīng)激，代謝障礙，鈣離子通道受損，線粒體障礙，神經(jīng)營養(yǎng)因子(NT)缺乏等有關(guān)。其復(fù)雜病理改變導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元損傷和丟失，引起學(xué)習(xí)記憶障礙。

目前臨床上干預(yù)阿爾茨海默病傳統(tǒng)方法包括藥物干預(yù)、康復(fù)訓(xùn)練等，但只能改善癥狀，卻不能阻止疾病進展。

截至目前，治療神經(jīng)退行性疾病的藥物依然有限，且效果不盡人意，該領(lǐng)域的新藥研發(fā)又屢屢受挫，如何有效修復(fù)神經(jīng)功能成為治療神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵！而干細(xì)胞有效修復(fù)神經(jīng)的作用，為治療神經(jīng)退行性疾病打開了新格局。

干細(xì)胞被定義為能夠自我更新并向多種細(xì)胞分化的一類細(xì)胞。用于相關(guān)研究的干細(xì)胞種類主要有胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等。間充質(zhì)干細(xì)胞具有強大的增殖能力、多向分化潛能和免疫調(diào)節(jié)能力，且免疫原性低、取材方便、倫理道德爭議小等優(yōu)點，成為修復(fù)神經(jīng)功能的優(yōu)勢細(xì)胞。

干細(xì)胞治療的可能機制：

①分化再生代替

間充質(zhì)干細(xì)胞能分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，替代受損細(xì)胞，再建神經(jīng)環(huán)路。

②神經(jīng)因子保護

干細(xì)胞條件培養(yǎng)液對谷氨酸導(dǎo)致?lián)p傷的神經(jīng)元具有明確的保護作用，且這種保護與其分泌且高水平表達的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)生長因子（NGF）密切相關(guān)。

③建立腦內(nèi)微循環(huán)

干細(xì)胞增殖并增補內(nèi)皮祖細(xì)胞，可以直接參與形成及修復(fù)損傷神經(jīng)血管，從而保證損傷的神經(jīng)組織細(xì)胞的血液供應(yīng)。

④促進內(nèi)源性神經(jīng)細(xì)胞再生

干細(xì)胞分泌因子誘導(dǎo)受損神經(jīng)組織周圍內(nèi)源性的神經(jīng)干/祖細(xì)胞生長、增殖，替代復(fù)建神經(jīng)通路。

越來越多的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域?qū)W者開展了干細(xì)胞修復(fù)神經(jīng)功能的體內(nèi)外實驗，以期通過研究其作用機制來增加神經(jīng)再生和神經(jīng)功能的恢復(fù)。干細(xì)胞治療已用于多種神經(jīng)退行性疾病的臨床研究中。

1.阿爾茨海默癥（AD）

AD目前已影響到全世界3500多萬人，我國有超過1000萬名阿爾茨海默患者。FDA批準(zhǔn)通過以抑制神經(jīng)元死亡相關(guān)蛋白和恢復(fù)膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)功能的方式來治療AD，但結(jié)果不甚理想。

已證實干細(xì)胞治療可改善其記憶、認(rèn)知功能及行為學(xué)方面的能力。Salem AM等人將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)過靜脈注射的方式移植到AD大鼠實驗?zāi)Ｐ腕w內(nèi)，同時與兩種傳統(tǒng)治療藥物進行對比，結(jié)果顯示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過歸巢作用成功遷徙到了AD模型大腦損傷部位，并且檢測到了損傷部位的乙酰膽堿能神經(jīng)元明顯增多。

2、帕金森（PD）

2019年，有媒體報道，科學(xué)家們對34例帕金森患者應(yīng)用臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈滴注治療。對納入患者進行自身前后對照，結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)靜脈回輸后對帕金森患者安全有效，可以改善帕金森患者運動功能及睡眠質(zhì)量。

3.漸凍癥（ALS）

ALS主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)運動神經(jīng)元的進行性變性丟失，逐漸產(chǎn)生肌肉萎縮、肌力下降，其發(fā)病機制仍未闡明，尚且無法研發(fā)有效的臨床治療，干細(xì)胞發(fā)揮分化替代的作用產(chǎn)生新的運動神經(jīng)元，并防止剩余運動神經(jīng)元的變性凋亡。

臨床案例：喬等人的一項臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療ALS的臨床案例顯示，29例受試者接受4次臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（2×10 7～5×10 7個細(xì)胞/次）移植治療后，肌萎縮側(cè)索硬化功能評分量表（ALSFRS-R）評分、改良的醫(yī)學(xué)研究委員會肌力評定量表（MRC）評分和安全性指標(biāo)均有所改善。

ALSFRS-R評分治療前后總分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明干細(xì)胞治療阻止了疾病進展，遏制進行性的病情；治療后第14天上肢肌群肌力評分、穿衣和衛(wèi)生評分明顯高于治療前，治療后第28天，上肢肌群肌力評分進一步增加，言語、穿衣和衛(wèi)生功能評分明顯高于治療前。

4、多發(fā)性硬化癥

關(guān)于干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥，其實早在2008年一位55歲女性，入院檢查顯示感覺喪失，四肢癱瘓，經(jīng)傳統(tǒng)醫(yī)療手段治療8個月后病情沒有改善。2009年開始間充質(zhì)干細(xì)胞治療，治療3天后，患者感官受損明顯減輕。治療9天后，患者可以坐起。治療52天后，患者在神經(jīng)系統(tǒng)方面表現(xiàn)出明顯的改善，甚至可以不用家人幫忙做一些事情。治療5個月后，她可以在不需要幫助的情況下慢慢走動，恢復(fù)良好。

5、脊髓小腦性共濟失調(diào)

《中國組織工程研究》發(fā)表過一項案例：對接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的27例確診脊髓小腦性共濟失調(diào)患者進行綜合統(tǒng)計分析，其中6例進行傳統(tǒng)藥物治療，21例采用間充質(zhì)干細(xì)胞腰穿結(jié)合靜脈滴注治療。

結(jié)果顯示:21例脊髓小腦共濟失調(diào)患者用間充質(zhì)干細(xì)胞治療過程中以及治療前后均未及明顯不良反應(yīng)。采用傳統(tǒng)治療患者，治療后效果均不明顯。另外21例患者采用間充質(zhì)干細(xì)胞治療3個月后與治療前比較，患者自覺癥狀均有一定程度改善，ICARS評分明顯降低(P0.05)。

說明間充質(zhì)干細(xì)胞治療是安全的，可以一定程度地改善脊髓小腦性共濟失調(diào)患者的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

在此小編匯總了我國開展的干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)人體臨床試驗，以及采用的治療方式及臨床結(jié)果。

未來展望：

過去十年的多個臨床試驗數(shù)據(jù)表明，干細(xì)胞移植后能夠改善多種神經(jīng)退行性疾病或急性腦損傷，患者總體狀況得到改善;與單獨使用傳統(tǒng)藥物治療相比，同時接受干細(xì)胞移植的病人擁有更好的效果。隨著研究的進展，干細(xì)胞將為神經(jīng)系統(tǒng)性疾病患者帶來康復(fù)的希望。