今日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pembrolizumab用于既往接受過(guò)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療和至少一種其它治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌（SCLC），SCLC再添一項(xiàng)獲批的免疫方案，靶向進(jìn)展在2019ASCO捷報(bào)頻傳，SCLC免疫靶向發(fā)展勢(shì)頭強(qiáng)勁。

FDA更新的K藥獲批治療SCLC

K藥的獲批基于一項(xiàng)2期研究KEYNOTE-158和一項(xiàng)1b期研究KEYNOTE-028。KEYNOTE-158試驗(yàn)研究納入了包括小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的晚期腫瘤患者，所有患者均接受至少一種化療方案。入組后給予派姆單抗200mg靜脈注射，每3周一次，時(shí)間為2年。最終結(jié)果分析：107例患者平均隨訪9.3個(gè)月后,K藥治療的疾病緩解率（ORR）為18.7%，其中3例完全緩解(CRs)，17例部分緩解(PRs)，12例疾病穩(wěn)定，62例疾病進(jìn)展。

疾病控制率為30%；中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為2.0個(gè)月，中位總生存時(shí)間（OS）為8.7個(gè)月；在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的人群中，ORR達(dá)到35.7%，而陰性人群中為6.0%。PFS分別為2.1個(gè)月和1.9個(gè)月。尤其應(yīng)注意的是，中位總生存時(shí)間PD-L1陽(yáng)性人群顯著高于陰性組(14.9個(gè)月：5.9個(gè)月)。

不良反應(yīng)方面，60%的患者發(fā)生了不良反應(yīng),10%的患者主要表現(xiàn)為疲勞(14%)、瘙癢(12%)、甲狀腺功能減退(12%)、食欲下降(10%),和惡心(10%)。安全性尚可。

KEYNOTE-028是一項(xiàng)多隊(duì)列、非隨機(jī)、Ib期“籃子”研究，在橫跨20種不同類(lèi)型腫瘤、超過(guò)450例PD-L1陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中開(kāi)展，評(píng)估了Keytruda單藥療法（每2周一次10mg/kg）的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。SCLC隊(duì)列入組24例既往已過(guò)度預(yù)治療的晚期SCLC患者。數(shù)據(jù)顯示，該隊(duì)列ORR為33.3%（n=8/24），CR為4.2%（1例），PR為29.2%（7例）。1例患者病情穩(wěn)定，13例患者病情進(jìn)展。緩解具有持久性，中位DoR為19.4個(gè)月。此外，中位PFS為1.9個(gè)月（PFS率：6個(gè)月28.6%，12個(gè)月23.8%）。中位OS為9.7個(gè)月（OS率：6個(gè)月66.0%，12個(gè)月37.7%）。

Pembrolizumab不是第一個(gè)獲批用于SCLCL的免疫藥物。2019年3月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合卡鉑和依托泊苷一線治療晚期小細(xì)胞肺癌。

這項(xiàng)批準(zhǔn)基于在2018 WCLC報(bào)道的IMpower133研究數(shù)據(jù)，III期、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)對(duì)比了T阿特珠單抗聯(lián)合依托泊苷+卡鉑（EP），與單純EP化療一線治療廣泛期SCLC的療效。試驗(yàn)共納入403例未經(jīng)治患者，按照1：1分組，分別接受4周期（21天為1周期）的EP方案，聯(lián)合阿特珠單抗（1200mg/周期）或安慰劑。讓人注意的是，atezolizumab組中有17例(8%)腦轉(zhuǎn)移患者和77例(38%)肝轉(zhuǎn)移患者; 安慰劑組有9%的腦轉(zhuǎn)移患者和36%的肝轉(zhuǎn)移患者。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，51.7%的atezolizumab組患者及66.3%的安慰劑組患者已經(jīng)死亡。atezolizumab組的中位OS比安慰劑顯著延長(zhǎng)了2個(gè)月（12.3m vs 10.3m），P=0.007。在1年OS率方面，atezolizumab組51.7%，安慰劑組38.2%。

atezolizumab組的中位PFS較安慰劑組延長(zhǎng)了0.9月（5.2m vs 4.3m），P=0.02。阿特珠單抗組的6個(gè)月PFS率較安慰劑組更高(30.9% vs. 22.4%)，12個(gè)月PFS率(12.6% vs. 5.4%)更是增加了一倍以上。

不過(guò)兩組患者的ORR(60.2%vs64.4%)和中位DoR(4.2個(gè)月vs3.9個(gè)月)沒(méi)有顯著差異。

安全性方面，兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)（AEs）發(fā)生率為atezolizumab組94.9%，安慰劑組92.3%。常見(jiàn)≥3級(jí)AEs為中性粒細(xì)胞減少及貧血。治療相關(guān)死亡率兩組各為1.5%（3例）。免疫相關(guān)AEs為atezolizumab組39.9%，安慰劑組24.5%，以皮疹及甲減最常見(jiàn)。總體來(lái)說(shuō)，atezolizumab聯(lián)合EP化療的患者耐受性良好。

LUNGevity基金會(huì)總裁兼首席執(zhí)行官Andrea Ferris說(shuō):”小細(xì)胞肺癌是一種高度侵襲性的肺癌，在過(guò)去20年的治療進(jìn)展有限，今天對(duì)Tecentriq的批準(zhǔn)是小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展的重要一步，確保了不同類(lèi)型肺癌患者都能獲得有效的新療法”

2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)opdivo（nivolumab,O藥）三線治療鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的、至少用過(guò)一種其他療法的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌患者，該批準(zhǔn)是基于I/II期的Checkmate-032臨床試驗(yàn)結(jié)果。這一批準(zhǔn)是小細(xì)胞肺癌苦等20年的新藥物的批準(zhǔn)，O藥也因此成為SCLC近20年來(lái)的首款藥物，也是唯一一款免疫藥，具有里程碑式的意義！

這項(xiàng)試驗(yàn)的109例小細(xì)胞肺癌患者在接受nivolumab治療后，有13名患者疾病得到緩解，總體緩解率ORR為12%。其中，12人部分緩解，1人完全緩解，療效持續(xù)的中位時(shí)間DoR為17.9個(gè)月。基于此，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)O藥后續(xù)治療小細(xì)胞肺癌。

如上所述，免疫治療在小細(xì)胞肺癌的一線和后線治療奠定了基礎(chǔ)，下一步就是如何提高免疫治療的療效。Checkmate032研究將小細(xì)胞肺癌的TMB指標(biāo)提出來(lái)，發(fā)現(xiàn)高突變負(fù)荷小細(xì)胞肺癌能夠獲得高應(yīng)答率。

Checkmate032研究是一項(xiàng)開(kāi)放性的I/II臨床研究，評(píng)估opdivo單藥或與ipi聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤的療效。小細(xì)胞肺癌屬于其中的一部分。研究將小細(xì)胞肺癌患者按基因突變負(fù)荷TMB高低分為中低高三組，每組分別進(jìn)行nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg聯(lián)合治療或 3 mg/kg nivolumab單藥治療。

Checkmate032研究首次將TMB腫瘤突變負(fù)荷應(yīng)用到小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行療效預(yù)測(cè)，且最終結(jié)果顯示，nivolumab+ipilimumab治療復(fù)發(fā)的高TMB小細(xì)胞肺癌患者，有效率高達(dá)46%！Opdivo單藥治療此類(lèi)患者有效率達(dá)到21%，無(wú)論在免疫聯(lián)合治療組還是單藥組，高突變負(fù)荷的人群都展現(xiàn)出較高的有效率和長(zhǎng)期生存率，為免疫治療一直處于無(wú)感狀態(tài)的小細(xì)胞肺癌尋找到優(yōu)化最合適人群的方法。

免疫治療在SCLC開(kāi)疆?dāng)U土，靶向治療在2019ASCO大會(huì)也有不少報(bào)道，最引人注目的當(dāng)屬lurbinectedin。

Lurbinectedin 是PharmaMar公司研發(fā)的海鞘素衍生物，是RNA聚合酶II的抑制劑，該藥以1期漂亮的數(shù)據(jù)于去年獲得了FDA孤兒藥認(rèn)定，用于二線治療SCLC。Lubrinectedin的作用機(jī)理是：能夠與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)上的小溝共價(jià)結(jié)合，抑制RMG1和RMG2，使得腫瘤細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中畸變、凋亡、最終減少細(xì)胞增殖。

大會(huì)上公布了 lurbinectedin 單藥二線治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌II期籃子研究的結(jié)果。該研究為多中心的單臂研究，共納入了105例一線化療后疾病進(jìn)展的廣泛期SCLC患者，之前接受過(guò)1線化療或者免疫治療，腦轉(zhuǎn)移排除， 入組的患者接受lurbinectedin 單藥（3.2mg/m2,1h,每3周一次）治療。

結(jié)果顯示，全部患者ORR為35.2%，疾病控制率為68.6%，中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間（DoR）5.3個(gè)月，中位PFS 3.9個(gè)月，中位OS 9.3個(gè)月；

安全性方面，3-4級(jí)的不良事件主要包括中性白細(xì)胞增多發(fā)生率22.9%，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱4.8%，貧血6.7%，血小板減少4.8%。

按中位無(wú)化療間隔時(shí)間(CTFI)進(jìn)行亞組分層分析：

敏感型SCLC患者（定義為CTFI≥90天）的ORR為45%，疾病控制率81.7%，中位DoR為6.2個(gè)月，中位PFS 4.6個(gè)月，中位OS 11.9個(gè)月；

耐藥型SCLC患者（定義為CTFI<90天）的ORR為22.2%，疾病控制率51.1%，中位DoR 4.7個(gè)月，中位PFS 2.6個(gè)月，中位生存期5.0個(gè)月。

小細(xì)胞肺癌免疫靶向研究蓬勃發(fā)展，期待更多的新藥上市?；趧偵鲜行滤幍母哳~費(fèi)用，國(guó)際指南也推薦患者積極參與新藥的臨床研究。本平臺(tái)目前也對(duì)接了小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)，有靶向藥物試驗(yàn)、免疫藥物試驗(yàn)，成功入組的患者可以免費(fèi)用藥至疾病進(jìn)展，有意向的患者可以聯(lián)系文末的管理員。

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