【原】緩解率達(dá)67%！K藥聯(lián)合Niraparib治療三陰乳腺癌

找藥寶典 2020-11-17

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三陰乳腺癌因其ER陰性，PR陰性以及HER2均陰性而得名，所以該癌種對治療激素受體陽性的內(nèi)分泌藥物CDK4/6抑制劑、氟維司群等無效，對抗HER-2靶向新藥也是不敏感。目前主要治療手段仍是化療，盡管TNBC對化療的反應(yīng)較好， pCR率可以達(dá)到30-40%。但是轉(zhuǎn)移性TNBC的5年生存率還是低于30%，所以三陰乳腺癌亟待新的治療方式。2018ASCO報道了一項(xiàng)2期臨床研究結(jié)果顯示，PARP抑制劑Niraparib（尼拉帕尼，商品名：Zejula）聯(lián)合Pembrolizumab（帕博利珠單抗，商品名：Keytruda）治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC），疾病緩解率（ORR）達(dá)29%，疾病控制率（DCR）49%；攜帶BRCA突變患者亞組（n=12），疾病緩解率（ORR）達(dá)67%，疾病控制率（DCR）75%。

當(dāng)然Keytruda聯(lián)合Niraparib治療三陰乳腺癌的組合方案也不是憑空想象。之前有報道顯示Keytruda治療TNBC具有良好活性。Ⅰ期臨床試驗(yàn)入組27例PD-L1表達(dá)陽性的TNBC患者接受keytruda（pembrolizumab）單藥治療后客觀有效率為18.5%，平均PFS為17.9周，另有7例患者疾病達(dá)到穩(wěn)定。

約有70%的BRCA1突變的乳腺癌患者都是TNBC，同時，在所有的TNBC患者中，約有20%的患者可檢測到BRCA1突變。聚二磷酸腺苷聚合酶（PARP）是一種參與堿基剔除修復(fù)的關(guān)鍵酶，在BRCA1/2突變的細(xì)胞中，同源修復(fù)（HR）如無PARP酶參與，將導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯及凋亡。有報道顯示，在BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中單藥PARP抑制劑奧拉帕利（olaparib）的客觀緩解率為12.9%～41.0%。Niraparib作為奧拉帕尼的姊妹藥，在早期的TNBC中也是有不錯的結(jié)果。

TOPACIO（NCT02657889）TOPACIO 研究包括鉑類繼發(fā)耐藥或原發(fā)耐藥的卵巢癌患者和三陰性乳腺癌患者兩個隊(duì)列。旨在評估選擇性PARP1/2抑制劑Niraparib + Pembrolizumab聯(lián)合治療在這2個隊(duì)列中的安全性和有效性。其中TNBC隊(duì)列中，共入組54例患者，其中12例患者攜帶有害BRCA突變，9例患者沒有測試/結(jié)果不確定，最后41例患者可評估療效?；颊呙咳湛诜淮蜰iraparib 200mg，并在每21天周期的第1天接受 200 mg Pembrolizumab靜脈注射治療。該試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是ORR，次要研究終點(diǎn)是疾病控制率DCR（DCR= CR + PR + SD ）。

主要研究終點(diǎn)ORR：

全體人群中ORR為29％，其中3例（7％）患者達(dá)到完全緩解（CR），10例（22％）患者達(dá)到部分緩解（PR）、9例（20％）患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD），

次要研究終點(diǎn)DCR：

DCR=CR+RP+SD=49%，23例（51％）患者疾病進(jìn)展（PD）。

亞組分析發(fā)現(xiàn)

●在12名BRCA突變型患者中，8名患者疾病緩解（ORR： 67%），其中有1例患者達(dá)到CR、7例患者達(dá)到PR。BRCA突變組的中位PFS為8.1個月（95％CI 0.2-NE）。

●在PD-L1≥1％患者中，ORR（不論BRCA狀態(tài)）為33％，在PD-L1陰性患者中為15％。

安全性方面，27名（50％）患者發(fā)生≥3級治療相關(guān)不良反應(yīng)，最常見的是血小板減少癥（13％）和貧血（11％）。

Pembrolizumab聯(lián)合Niraparib 治療卵巢癌

2018年美國婦科腫瘤學(xué)年會SGO大會中報道了一項(xiàng)來自I / II期TOPACIO研究卵巢癌隊(duì)列的結(jié)果，顯示對鉑類耐藥/難治性卵巢癌患者，PARP抑制劑niraparib（Zejula）聯(lián)合PD-1抑制劑pembrolizumab（Keytruda）療效持久。

入組患者：至數(shù)據(jù)截止，共入組62例患者，其中60例患者可以進(jìn)行療效評價。45%的患者既往接受過三線或以上治療，97%的患者既往介紹過紫杉類藥物治療，63% 的患者接受過貝伐珠單抗治療，29%的患者對鉑類原發(fā)耐藥。大多數(shù)的患者（73%）未攜帶BRCA突變。11名患者有BRCA突變， 6名有未知BRCA狀態(tài)。同源重組缺陷（HRD）檢測結(jié)果為22例患者為陽性，31例為陰性，9例未知。PD-L1評估為33例陽性，21例陰性，8例未知。研究終點(diǎn)包括RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價的ORR，療效持續(xù)時間，DCR，PFS和OS。

試驗(yàn)結(jié)果

在所有60例可評估患者中，總的ORR（包括CR和PR）為25%，疾病控制率為DCR （CR+PR+SD）為68%；在鉑類原發(fā)耐藥的患者中，ORR為24%?；颊叩寞熜c標(biāo)志物的狀態(tài)無關(guān)：在BRCA野生型的患者中，ORR為26% （9/34）；在HRD-陰性的患者中，ORR為29%（7/24）。目前療效持續(xù)時間的數(shù)據(jù)尚未成熟，60%（9/15）有響應(yīng)的患者仍在接受治療，超過一半取得疾病控制的患者已經(jīng)接受了超過6個月的治療。

該聯(lián)合的耐受性較好，最常見的3/4級不良事件是貧血（19％），血小板減少（9％），血小板計數(shù)減少（6％）和疲勞（4％）。

此外2018ASCO大會中也報道了一些治療TNBC的小分子藥物：

Ipatasertib（GDC-0068）是一種高選擇性的泛AKT抑制劑，ipatasertib（IPAT）聯(lián)合紫杉醇一線治療mTNBC患者，IPAT組延長了1.3個月的PFS，在PTEN低表達(dá)患者中更優(yōu)，延長了2.5個月PFS。OS絕對提高了5個月，1年生存率分別為IPAT組83%對安慰劑組70%。而且兩組進(jìn)展后的治療率相似，分別為76%和89%，其中免疫治療均為11%。
AZD5363是口服AKT抑制劑，PARK是AZD5363聯(lián)合紫杉醇作為TNBC一線治療的研究，發(fā)現(xiàn)其顯著延長了患者PFS和OS，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。

希望三陰乳腺癌患者可以從只有化療藥物的治療選擇中解脫出來，在治療方式以及治療藥物方面可以有更多更有效的選擇，希望這些未上市的藥物早日上市，已上市的藥物可以早日進(jìn)入醫(yī)保，惠及更多腫瘤患者。