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當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月10日，2019年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）拉開了帷幕。當(dāng)日，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Melinda L. Telli教授以“PARP1抑制劑和其他靶點(diǎn)的臨床適應(yīng)證”為題，介紹了相關(guān)研究進(jìn)展。讓我們一起來(lái)了解下！ PARP抑制劑在胚系BRCA1/2突變 晚期乳腺癌患者中的應(yīng)用 同源重組修復(fù)缺陷（HRD）可存在于BRCA1/2突變的乳腺癌患者，因BRCA突變可以導(dǎo)致DNA HRD；同時(shí)DNA HRD也與散發(fā)性乳腺癌有關(guān)，其具體機(jī)制可能與相關(guān)基因發(fā)生甲基化，其他同源重組（HR）基因發(fā)生體系或胚系突變等機(jī)制有關(guān)。HRD的標(biāo)志物主要有胚系BRCA1/2突變、胚系非BRCA1/2相關(guān)的HR通路突變、體系HR通路其他基因突變及BRCAness表型等。BRCA1/2基因的突變占所有乳腺癌的5％-10％，其導(dǎo)致正常DNA損傷修復(fù)缺陷。PARP抑制劑阻斷了額外的DNA修復(fù)途徑，并且在BRCA突變患者中可以加強(qiáng)PARP抑制劑的抗腫瘤作用。目前PARP抑制劑主要有Veliparib、Niraparib、Olaparib（奧拉帕利）、Rucaparib和Talazoparib。NCCN提出對(duì)于HER2陰性、胚系BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌強(qiáng)烈建議進(jìn)行胚系BRCA1/2的基因檢測(cè)。▍PARP抑制劑治療BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者的臨床研究
（1）OlympiAD III期臨床試驗(yàn)顯示，PARP抑制劑奧拉帕利對(duì)比傳統(tǒng)化療能夠顯著改善胚系BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者預(yù)后。與化療組相比奧拉帕利顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），奧拉帕利組與化療組的PFS分別為7個(gè)月 vs 4.2個(gè)月，HR=0.58（95％CI：0.43-0.80， P＜0.001），客觀緩解率（ORR）分別為59.9% vs 28.8%（圖1）。
圖1 OlympiAD III期臨床試驗(yàn)主要研究結(jié)果（2）III期EMBRACA臨床試驗(yàn)入組了431名患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性的BRCA1/2基因突變?nèi)橄侔┗颊?，結(jié)果顯示PARP抑制劑Talazoparib能夠讓這部分患者有顯著臨床獲益。中位PFS在Talazoparib組為8.6個(gè)月，而化療組為5.6個(gè)月，HR=0.54（95％CI：0.41-0.71， P＜0.001），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善。兩組ORR分別為62.6％和27.2％（圖2）。
圖2 EMBRACA臨床試驗(yàn)主要研究結(jié)果（3）BROCADE3 III期臨床研究采用Veliparib+含鉑化療與安慰劑+含鉑化療治療BRCA突變進(jìn)展期HER2陰性乳腺癌。研究結(jié)果顯示，Veliparib+含鉑化療聯(lián)合組患者顯示出更好的PFS，兩組患者的PFS分別為14.5個(gè)月 vs 12.6個(gè)月，HR=0.705（ 95％CI：0.566-0.877，P=0.002）；在總生存（OS）方面，兩組患者的OS分別為33.5個(gè)月 vs 28.2 個(gè)月，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖3）。這項(xiàng)研究結(jié)果提示，PARP抑制劑Veliparib在治療BRCA突變進(jìn)展期HER2陰性乳腺癌有一定的優(yōu)勢(shì)。
圖3 BROCADE3 III期臨床研究PFS結(jié)果（4）TNT研究是一項(xiàng)在TNBC（三陰性乳腺癌）或BRCA1/2突變的晚期乳腺癌中開展的III期臨床試驗(yàn)，目的是比較多西他賽與卡鉑對(duì)特定乳腺癌亞組的療效。研究結(jié)果顯示，在未經(jīng)選擇的TNBC中，卡鉑或多西他賽兩個(gè)治療方案的ORR、PFS及OS均相似，但在BRCA1/2胚系突變的乳腺癌患者中，接受卡鉑治療的患者獲益約為多西他賽組的兩倍（ORR：68.0% vs. 33.3%， P=0.03；PFS：6.8個(gè)月 vs. 4.4個(gè)月， P=0.002）（圖4）。
其他正在進(jìn)行的 PARP抑制劑相關(guān)乳腺癌臨床研究 對(duì)于PARP抑制劑在乳腺癌患者輔助治療中的作用還未明確，OlympiAD研究正在進(jìn)行中。2、Talazoparib超越BRCA1/2的試驗(yàn)該研究從胚系BRCA1/2突變擴(kuò)大至不包含胚系/體系BRCA突變的HRD的HER2-乳腺癌患者。入組的患者包括至少一次前線治療的晚期HER-2陰性乳腺癌和其他實(shí)體瘤。這些實(shí)體瘤具有HR通路突變包括：PALB2, CHEK2, ATM, NBN, BARD1, BRIP1, RAD50, RAD51C, RAD51D, MRE11, ATR, PTEN, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL。該試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了PARP抑制劑在BRCA1/2以外的同源修復(fù)缺陷基因中應(yīng)用的必要性。該研究納入了先前接受治療包括鉑耐藥的晚期TNBC，在可評(píng)估的47名接受Niraparib+帕博利珠單抗聯(lián)合治療的晚期TNBC患者中，無(wú)論BRCA1/2突變狀態(tài)如何，ORR為21%。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因Rad3相關(guān)激酶（ATR）是一種DNA損傷修復(fù)應(yīng)答（DDR）機(jī)制的重要調(diào)節(jié)因子，研究表明，ATR分子通路通過(guò)多種細(xì)胞因子調(diào)控細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，導(dǎo)致正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。目前選擇性抑制ATR的抑制劑主要有M6620、AZD6738及BAY1895344，相關(guān)的初期臨床研究正在進(jìn)行中。
在一項(xiàng)M6620聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的劑量擴(kuò)展試驗(yàn)中，結(jié)果顯示，接受一線至三線治療患者的ORR為32%，接受一線治療的患者ORR為44%。VIOLETTE研究是一個(gè)全球、多中心II期研究，共入組450例晚期TNBC患者 ，分為三個(gè)治療組：①奧拉帕利 + AZD1775；②奧拉帕利 + AZD6738；③奧拉帕利單藥。該研究結(jié)果還未公布。新的DNA損傷靶點(diǎn)藥物在乳腺癌中的應(yīng)用 具有代表性的藥物是Lurbinectedin，Lurbinectedin是蛋白質(zhì)編碼基因活化轉(zhuǎn)錄的選擇性抑制劑，其的作用機(jī)理是可與 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)上的小溝相結(jié)合,使得腫瘤細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中畸變而最終凋亡,進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。在先前的臨床試驗(yàn)中其在BRCA1/2突變陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者顯示出較好的治療效果。
其他新的DNA損傷靶點(diǎn)藥物，正在研究中的還有CX-5461、CYT-0851、Pol ?抑制劑等。（1）批準(zhǔn)PARP抑制劑單藥用于治療胚系BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者至關(guān)重要，但耐藥的出現(xiàn)也是亟待解決的問(wèn)題。（2）BROCADE3臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果對(duì)乳腺癌現(xiàn)有治療模式發(fā)起了挑戰(zhàn)，化療聯(lián)合PARP抑制劑將可能是一個(gè)更好的治療選擇。（3）探討PARP抑制劑在無(wú)胚系/體系BRCA突變的HRD的HER2-乳腺癌患者中的治療效果具有可行性。（4）很多新的DNA損傷相關(guān)的靶點(diǎn)藥物正在初期臨床研究驗(yàn)證中，期望能夠給乳腺癌患者帶來(lái)好的治療效果。
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