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GWAS十年鑒定了數(shù)千疾病和復(fù)雜性狀相關(guān)的遺傳變異，然而哪些基因是致病基因在很大程度上是未知的。本文介紹的是一種基于孟德爾隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)的思想而設(shè)計(jì)的工具——SMR（Summary data-based Mendelian randomization analysis） GWAS研究投入了大量的人力物力和財(cái)力，得到了數(shù)量眾多的疾病/復(fù)雜性狀相關(guān)的位點(diǎn)，而具體是哪些基因或DNA元件在疾病的發(fā)生發(fā)展中起作用仍未知。 原因：
探索歷程 有些人就提出了在信號(hào)最顯著的位點(diǎn)附近的基因更可能是致病基因~ 不幸的是，因?yàn)槿狈?duì)GWAS研究結(jié)果的全面的功能研究，這個(gè)假設(shè)并沒有被證實(shí)。 而最近的研究卻發(fā)現(xiàn)，致病基因可能并不是最近的那個(gè)基因，如肥胖基因FTO對(duì)IRX和IR5的遠(yuǎn)程調(diào)控。 QTL研究的出現(xiàn)，為如上的迷之尷尬提供了一個(gè)出口O(∩_∩)O~ 如果一個(gè)基因的表達(dá)量收到一個(gè)遺傳變異（SNP）的影響，那么這個(gè)SNP就叫做eQTL位點(diǎn)，也就意味著，若不同的人在這個(gè)SNP上基因型不同（如AA，Aa, aa），那么他們的基因的表達(dá)也會(huì)有差異。然后，如果這個(gè)基因的表達(dá)量對(duì)一個(gè)性狀有影響的話，那么我們就會(huì)觀察到不同的人具有不同的表型。那么我們就觀察到了不同的基因型，具有不用的表型了。 GWAS的結(jié)果，告訴我們基因型和表型之間有相關(guān)，然后ＱＴＬ的分析告訴我們基因型和表達(dá)之間有關(guān)系，那么如果我們能確定這個(gè)基因的表達(dá)和表型之間有關(guān)系，我們就把這個(gè)過程走通了，就找到了目標(biāo)基因啦。 這就跟孟德爾隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)的思路非常相似。孟德爾隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)的思想是利用遺傳變異（如一個(gè)ＳＮＰ）作為一個(gè)工具變量，來研究暴露因素（如基因表達(dá)）和結(jié)果（如表型）之間的因果關(guān)系的方法，如下圖（通過證明 1 和 2 來推導(dǎo)除3） 小編看到了另外一篇非常優(yōu)秀的微信文章里面做了很好的解釋，感興趣的請(qǐng)移步【統(tǒng)計(jì)咨詢：如何設(shè)計(jì)好的研究？孟德爾隨機(jī)化！】 但是，問題又來了，孟德爾隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)效力與三個(gè)方面有關(guān)：
那么根據(jù)我們對(duì)人類復(fù)雜性狀的了解，一個(gè)性狀被一個(gè)SNP解釋的變異數(shù)很小，一個(gè)SNP對(duì)基因表達(dá)的比例也很小，那么必須需要提供非常大的樣本量了。而在實(shí)踐過程中，研究某一表型的研究中既有基因型又有表達(dá)的數(shù)據(jù)，且樣本量非常大的寥寥無幾，怎么辦怎么辦？ 雖然我們沒有樣本量大的同一個(gè)樣本的數(shù)據(jù)，但是我們有樣本量非常大的 summary-level 的數(shù)據(jù)啊，已經(jīng)有很多可以從公共數(shù)據(jù)庫下載的大樣本的GWAS數(shù)據(jù)了【詳見：GWAS Catlog】，QTL的數(shù)據(jù)也有【看來需要把已經(jīng)有的QTL的數(shù)據(jù)整理整理發(fā)個(gè)文章了】哦，那么我們是不是可以利用起來呢。 啰嗦了那么多，終于要說重點(diǎn)啦，本文的方法，SMR便是這么設(shè)計(jì)的~且該文章的方法可以用來區(qū)分如下三種去情況： Causality, Pleiotropy, 和 Linkage 作者為了驗(yàn)證該模型的可靠性，便將這一方法用于對(duì)五個(gè)復(fù)雜性狀的研究中，包括身高，BMI，BMI矯正后的腰臀比，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和精神分裂癥，利用GWAS的結(jié)果和來自外周血的五千多人的樣本得到的eQTL數(shù)據(jù)，來預(yù)測(cè)與這些性狀的致病基因。 通過使用SMR得了了289個(gè)基因，然后使用HEIDI方法區(qū)分 pleiotropy和linkage，剩下了104個(gè)基因，在這104個(gè)基因中有22個(gè)是之前沒有被報(bào)道的基因如表格所示。同時(shí)作者還進(jìn)行了組織特異性的評(píng)估，相關(guān)功能的評(píng)估。 該文章于2016年三月發(fā)在Nature genetics上。 SMR方法使用可以參考網(wǎng)址上的教程： http:///software/smr/ 作者：夏夢(mèng)馨 |
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