【原】Science Advances |楊劍教授：從基因?qū)Ρ硇妥儺惖挠绊懼型茢喑霏h(huán)境與基因型的相互作用

微科享 2021-04-19

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國際頂尖統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)家楊劍教授團(tuán)隊(duì)于2019年8月14日在Science Advances上發(fā)表了題名為《Genotype-by-environment interactions inferred from genetic effects on phenotypic variability in the UK Biobank》的文章。該研究對英國生物銀行的13個數(shù)量性狀進(jìn)行了全基因組變異數(shù)量性狀位點(diǎn)分析，對348501個歐洲無親緣關(guān)系個體的約560萬個變異進(jìn)行了分析，證明了在沒有環(huán)境數(shù)據(jù)的情況下基因型與環(huán)境的相互作用（GEI）檢測的可行性，并指出GEI對肥胖相關(guān)性狀的一般影響。

摘要

基因型與環(huán)境的相互作用(GEI)是理解復(fù)雜性狀變異的基本組成部分。然而，在人類中識別具有GEI效應(yīng)的基因變異仍然具有挑戰(zhàn)性，這主要是由于效應(yīng)規(guī)模較小，而且很難監(jiān)測環(huán)境波動。在這里，我們證明GEI可以從一個大樣本中與表型變異相關(guān)的遺傳變異中推斷出來，而不需要測量環(huán)境因素。我們對英國生物銀行的13個數(shù)量性狀進(jìn)行了全基因組變異數(shù)量性狀位點(diǎn)(vQTL)分析，對348501個歐洲無親緣關(guān)系個體的約560萬個變異進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)了75個顯著的vQTL，其中9個性狀的P<2.0×10^?9，尤其是與肥胖有關(guān)的性狀。五種環(huán)境因子的直接GEI分析表明，GEI效應(yīng)對vQTLs有較強(qiáng)的富集作用。我們的研究結(jié)果表明GEI對肥胖相關(guān)性狀的普遍影響，并證明了在沒有環(huán)境數(shù)據(jù)的情況下GEI的檢測。

文中重要圖片說明

圖1 |在GEI、QTL和vQTL效應(yīng)存在下，基因型組間均值或方差的差異示意圖。利用遺傳變異(MAF = 0.3)模擬1000個個體的表型(A) QTL和GEI效應(yīng)同時存在,(B) 只存在GEI效應(yīng) (無QTL效應(yīng))，(C) 只存在QTL效應(yīng) (無GEI或vQTL效應(yīng))，或(D) 只存在vQTL效應(yīng) (無QTL效應(yīng))。

圖2 |通過仿真對vQTL分析的統(tǒng)計(jì)方法和表型處理策略進(jìn)行評價。在一個多SNP的模型中，根據(jù)不同數(shù)量的致病SNPs(即 4, 40, or 80)，兩個協(xié)變量(即性別和年齡)和一個誤差項(xiàng)模擬10000個體的表型(方法)。在四種情況下模擬SNP效應(yīng):(i)既不影響均值也不影響方差(nei)， (ii)只影響均值(mean)， (iii)只影響方差(var)，或(iv)同時影響均值和方差(both)。誤差項(xiàng)由正態(tài)分布、t分布(df = 10或3)、分布(df = 15或1)五種不同的分布產(chǎn)生。(A)四種統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法，即采用Bartlett s檢驗(yàn)(Bart)、Levene s檢驗(yàn)(Lev)、Fligner-Killeen檢驗(yàn)(FK)和DGLM檢測vQTLs。(B) Levene s檢驗(yàn)用于分析使用六種策略處理的表型，即，原始顯型(raw)，調(diào)整后的原始顯型協(xié)變量(adj)， RINT后的(rint)，對數(shù)變換后的十(log)，平方變換后的十(sq)，立方體變換后的十(cub)。陽性率定義為P < 0.05的vQTLs數(shù)量除以1000次仿真試驗(yàn)的總數(shù)，即零(“nei” and “mean”)下的FPR和備選項(xiàng)下的冪(“var” and “both”)。紅色水平線表示FPR為0.05。

圖3 |在UKB中13個性狀曼哈頓圖的全基因組vQTL分析。對于13個性狀中的每一個(性狀的全名見表1)，將vQTL分析中所有常見(MAF 0.05) SNPs的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量[log10(PvQTL)]與它們的物理位置作圖。虛線表示全基因組的顯著性水平1.0×10^?⁸，實(shí)線表示實(shí)驗(yàn)性顯著性水平2.0×10^?9。為了圖形清晰,SNP PvQTL < 1.0×10^?²⁵都省略了,單核苷酸多態(tài)性與PvQTL < 2.0×10^?9以橙色表示,頂部vQTL SNP對每個軌跡由菱形表示,其余SNP和染色體分別用灰色和藍(lán)色。

圖4 |在UKB中腰圍曼哈頓圖的全基因組vQTL分析。所有來自vQTL(紅色條形圖)和QTL(藍(lán)色條形圖)分析的常見SNP的測試統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[log10(P值)]根據(jù)它們的物理位置繪制。頂部的vQTL SNP由一個橙色菱形表示，每個重要的vQTL位點(diǎn)(PvQTL < 2.0×10^?9)都表示最近的蛋白編碼基因的名稱。

圖5 |與隨機(jī)QTLs組比較75個vQTLs中GEI效應(yīng)的富集。在GEI分析中包含五個環(huán)境因素/協(xié)變量即性別、年齡、身體活動（PA）、久坐行為（SB）和吸煙。（A）75個頂級vQTL SNPs的GEI測試統(tǒng)計(jì)量[?log10(PGEI)]的熱圖。“*” 表示Bonferroni校正后GEI效果顯著[PGEI < 1.33 × 10?4 = 0.05/(75 × 5)]。（B）從所有重復(fù)1000次的頂級QTL SNPs中隨機(jī)抽取75個頂級QTL SNPs的顯著GEI效應(yīng)數(shù)量分布(均值, 2.25; 標(biāo)準(zhǔn)差, 1.49)。紅線表示75個頂級vQTL snp的顯著GEI效應(yīng)的數(shù)量（即16）。