近年來(lái)，以PD-1為代表的免疫療法是一種新型的抗癌療法。PD-1免疫治療主要通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞PD-1/PD-L1信號(hào)通路，讓免疫系統(tǒng)直接殺死癌癥細(xì)胞，這種免疫療法具有針對(duì)性，能抗擊多種類型的腫瘤。本文中，小編整理了多篇研究報(bào)道，共同聚焦PD-1/L1的重要研究成果。

【1】Nat Med：一次抗PD-1治療可以預(yù)測(cè)黑色素瘤病人預(yù)后！

doi：10.1038/s41591-019-0357-y

黑色素瘤病人對(duì)抗PD-1的療法的免疫反應(yīng)在治療后很快就會(huì)發(fā)生，3周后就可以在血液中檢測(cè)到反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。但是研究人員并不清楚這種早期的基于血液的檢測(cè)是否可以代表腫瘤微環(huán)境的變化。為此，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)等單位的研究人員在III/IV期黑色素瘤病人身上進(jìn)行了一項(xiàng)新輔助抗PD-1治療的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在手術(shù)前進(jìn)行一次輔助性抗PD-1治療可以預(yù)測(cè)可手術(shù)切除的黑色素瘤病人的臨床治療效果，相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在Nature Medicine上。

在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始之前研究人員猜想抗PD-1治療后3周應(yīng)該可以檢測(cè)到腫瘤組織中的免疫系統(tǒng)的恢復(fù)，因此這種響應(yīng)將與無(wú)疾病生存期相關(guān)。研究人員在手術(shù)前給27名病人進(jìn)行了一次抗PD-1治療，結(jié)果所有人體內(nèi)都檢測(cè)到了快速、強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)，其中8個(gè)病人甚至經(jīng)歷了完全有或者主要病理學(xué)響應(yīng)，他們都處于無(wú)腫瘤的狀態(tài)。

【2】Nat Med：肥胖竟可促進(jìn)PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療癌癥

doi：10.1038/s41591-018-0221-5

在一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的新研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)戴維斯分校的研究人員揭示了為什么肥胖會(huì)促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)，并同時(shí)又允許新的重磅炸彈免疫治療藥物更好地對(duì)抗相同的癌癥。這些充滿矛盾的發(fā)現(xiàn)為癌癥醫(yī)生在給癌癥患者選擇藥物和其他治療方法時(shí)提供了重要的新信息。相關(guān)研究結(jié)果于2018年11月12日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上。

Murphy說(shuō)，“這是違反直覺(jué)的，這是因?yàn)榈侥壳盀橹?，我們所有的研究都已顯示肥胖導(dǎo)致更多的與免疫治療相關(guān)的毒性。這會(huì)引發(fā)觀念變革，這是因?yàn)楫?dāng)我們開(kāi)展個(gè)人化治療和研究身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）時(shí)，它在某些情況下可能是不好的，在某些情況下可能是有益的?！?/p>

肥胖正達(dá)到大流行水平并成為多種癌癥的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。眾所周知，它會(huì)加快癌癥生長(zhǎng)，促進(jìn)癌癥復(fù)發(fā)并惡化生存機(jī)會(huì)。肥胖也與免疫系統(tǒng)受損有關(guān)。之前利用免疫刺激性免疫治療藥物開(kāi)展的研究已表明在肥胖動(dòng)物模型和肥胖的人中，這些藥物過(guò)度刺激免疫系統(tǒng)并引起嚴(yán)重的副作用。

【3】Cancer Res：聯(lián)合靶向miR-146a和PD-1可增強(qiáng)抗腫瘤免疫有效治療黑色素瘤

doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-1397

microRNA是細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的一些小的非編碼RNA，能夠在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并在多種癌癥類型中調(diào)控免疫應(yīng)答反應(yīng)。最近來(lái)自德國(guó)弗萊堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員在黑色素瘤微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了一種microRNA能夠抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，同時(shí)提出了治療黑色素瘤的新策略。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)miR-146a能夠作為免疫激活的負(fù)調(diào)控因子發(fā)揮類似免疫檢查點(diǎn)分子的作用。研究表明miR-146a在黑色素瘤微環(huán)境組織中存在表達(dá)水平增加，miR-146a敲除小鼠存活更久并且相比野生型黑色素瘤荷瘤小鼠形成的轉(zhuǎn)移灶更少。

【4】Science：用于評(píng)估PD-1免疫檢查點(diǎn)阻斷療法臨床反應(yīng)的通用生物標(biāo)志物

靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1， PD-1）軸的免疫療法在多種癌癥類型中引發(fā)持久的抗腫瘤反應(yīng)。然而，不同癌癥患者的臨床反應(yīng)各不相同，而且預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)志物可能有助于鑒定出獲得最大治療益處的患者。經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的預(yù)測(cè)患者對(duì)抗PD-1單抗藥物派姆單抗（pembrolizumab）作出反應(yīng)的生物標(biāo)志物包括特定癌癥中的PD-1配體1（PD-L1）表達(dá)和與腫瘤類型無(wú)關(guān)的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（high microsatellite instability， MSI-H）。

腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden， TMB）和T細(xì)胞炎性基因表達(dá)譜（gene expression profile， GEP）是新出現(xiàn)的預(yù)測(cè)派姆單抗療效的生物標(biāo)志物。PD-L1和GEP都是指示T細(xì)胞炎性腫瘤微環(huán)境（TME）的炎性生物標(biāo)志物，而TMB和MSI-H是由體細(xì)胞腫瘤突變產(chǎn)生的腫瘤抗原性的間接評(píng)價(jià)指標(biāo)。然而，這兩類生物標(biāo)志物之間的關(guān)系尚未得到很好的描述。

【5】Nature：NK細(xì)胞能夠顯著提高PD-1免疫治療應(yīng)答率和癌癥生存率

發(fā)表在Nature Medicine上的一項(xiàng)重量級(jí)研究中，加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)的Matthew F Krummel教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了人類癌癥患者的一個(gè)關(guān)鍵生物學(xué)通路，而這一通路似乎可以引發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑治療的成功應(yīng)答。研究包括人類腫瘤樣本的初步觀察結(jié)果，小鼠模型中的機(jī)制研究以及其他患者樣本的確認(rèn)，可以更好地幫助臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)哪些患者自然會(huì)從這些有前途的新療法中受益，更重要的是，還可能改變另外一部分患者的免疫應(yīng)答，讓更多的人從這類免疫療法中受益。

正常情況下，T細(xì)胞中的“剎車”是為了阻止它們攻擊自身組織的，但癌細(xì)胞通常會(huì)通過(guò)激活T細(xì)胞中的“剎車”來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的追蹤。檢查點(diǎn)抑制劑藥物通過(guò)切斷這些“剎車”，則可以“喚醒”免疫系統(tǒng)，對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊，并成功地消除了大約20 - 40 %的黑色素瘤和某些其他癌癥類型患者的惡性腫瘤。

【6】Nature：重磅！揭示癌細(xì)胞抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)新機(jī)制-從遠(yuǎn)處釋放攜帶PD-L1的外泌體

doi：10.1038/s41586-018-0392-8

癌細(xì)胞并不僅僅是一群生長(zhǎng)失去控制的細(xì)胞；為了自身的生存，它們積極地參與與免疫系統(tǒng)之間的斗爭(zhēng)。能夠逃避免疫系統(tǒng)檢測(cè)是癌癥的一種特征。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞釋放生物“無(wú)人機(jī)”---在血液中循環(huán)的被稱作外泌體（exosome）的小囊泡，這些小囊泡攜帶著PD-L1蛋白，這種蛋白導(dǎo)致T細(xì)胞在到達(dá)腫瘤并進(jìn)行戰(zhàn)斗之前精疲力竭---來(lái)協(xié)助這種斗爭(zhēng)。盡管這項(xiàng)研究主要針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，但是這些研究人員發(fā)現(xiàn)乳腺癌和肺癌也會(huì)釋放攜帶著PD-L1的外泌體。

這項(xiàng)研究以一種顛覆現(xiàn)有觀念的方式展示了癌癥如何采取一種系統(tǒng)性方法來(lái)抑制免疫系統(tǒng)。此外，它還指出了一種新方法來(lái)預(yù)測(cè)哪些癌癥患者會(huì)對(duì)通過(guò)破壞免疫抑制來(lái)抵抗腫瘤的抗PD1療法（anti-PD1 therapy）作出反應(yīng)，并提供一種追蹤這類療法治療效果的方法。

Guo說(shuō)，“對(duì)許多轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者來(lái)說(shuō)，免疫療法可以挽救生命，但是大約70%的這些患者沒(méi)有作出反應(yīng)。這類療法費(fèi)用昂貴并且具有毒副作用，因此了解哪些患者會(huì)作出反應(yīng)將是有幫助的。鑒定血液中的生物標(biāo)志物可能有助于及早預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)作出反應(yīng)，以及隨后可能為患者及其醫(yī)生提供一種監(jiān)測(cè)治療效果的方法?！?/p>

【7】Front Immuno：突破性研究或解釋了為什么PD-1腫瘤免疫治療事與愿違

doi：10.3389/fimmu.2018.00012

來(lái)自阿爾伯塔大學(xué)的科學(xué)家關(guān)于PD-1的研究也許解釋了為什么它會(huì)發(fā)生錯(cuò)亂導(dǎo)致1型糖尿病這樣的自身免疫疾病?！癙D-1在近年來(lái)吸引了大量的注意力，是癌癥免疫治療的新靶標(biāo)——理論就是通過(guò)關(guān)閉PD-1，就可以釋放免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞，但是對(duì)于它如何發(fā)揮作用卻沒(méi)有深入的研究。”來(lái)自阿爾伯塔大學(xué)的Colin Anderson醫(yī)生說(shuō)道，他是阿爾伯塔糖尿病和移植研究所外科醫(yī)生。

他的研究團(tuán)隊(duì)的第一項(xiàng)研究表明在胎兒或者新生兒期PD-1就可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)（T細(xì)胞）?！霸谖覀兊难芯恐?，我們發(fā)現(xiàn)PD-1在T細(xì)胞經(jīng)過(guò)兩個(gè)不攻擊機(jī)體自身健康細(xì)胞的學(xué)習(xí)階段也是很重要的?！钡谝粋€(gè)階段是T細(xì)胞在胸腺中被創(chuàng)造的時(shí)候，第二個(gè)階段發(fā)生在它們遷移至全身的時(shí)候，會(huì)經(jīng)歷一個(gè)叫做外周耐受的階段。

【8】Cancer Res：聯(lián)合阻斷VEGF和PD-L1或可增強(qiáng)肺癌治療效果

doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-2176

小細(xì)胞肺癌是肺部腫瘤的重要組成部分，具有惡性程度高，倍增時(shí)間短，轉(zhuǎn)移早而廣泛等特點(diǎn)，雖然對(duì)化療等方法敏感但極易發(fā)生耐藥和復(fù)發(fā)，并且這種疾病常在發(fā)展到晚期才被診斷出來(lái)，導(dǎo)致病人的生存受到嚴(yán)重限制。在過(guò)去幾十年里，對(duì)小細(xì)胞肺癌發(fā)生的分子機(jī)制研究較多，提示可能存在多種基因參與小細(xì)胞肺癌的發(fā)生。如何提高對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療效果成為困擾醫(yī)生和科學(xué)家們的一個(gè)難題，最近來(lái)自德國(guó)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種聯(lián)合靶向療法能夠達(dá)到提高治療效果的目的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在一個(gè)小細(xì)胞肺癌的小鼠模型中，抗VEGF和抗PD-L1靶向藥物聯(lián)合使用比單獨(dú)使用抗PD-L1和抗VEGF藥物具有更好的效果。接受抗PD-L1藥物單獨(dú)治療的小鼠在治療后三周出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這些小鼠還伴隨著腫瘤相關(guān)PD-1/TIM-3雙陽(yáng)性T細(xì)胞疲勞的表型。因阻斷PD-L1而出現(xiàn)的T細(xì)胞疲勞表型在給予抗VEGF靶向治療后得到減弱。

【9】Nature：重磅！僅利用抗PD-1療法就能有效治療罕見(jiàn)類型的黑色素瘤

doi：10.1038/nature25187

促纖維增生性黑色素瘤（Desmoplastic Melanoma）是日光照射地區(qū)人群中最常見(jiàn)的一種罕見(jiàn)的亞型黑色素瘤，這類黑色素瘤通常很難治療，因?yàn)槟[瘤會(huì)對(duì)化療產(chǎn)生耐受性，而且其還缺少一些常見(jiàn)的可靶向作用的突變，而這類突變?cè)谄渌愋偷暮谏亓鲋斜容^常見(jiàn)。近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來(lái)自莫非特癌癥研究中心（Moffitt Cancer Center）的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，促纖維增生性黑色素瘤患者或許會(huì)對(duì)免疫激活的抗PD-1/PD-L1療法表現(xiàn)更為敏感。

重新激活患者自身免疫系統(tǒng)來(lái)靶向作用癌細(xì)胞的藥物通常會(huì)快速變革癌癥療法，派姆單抗和納武單抗就被批準(zhǔn)用來(lái)治療黑色素瘤，而其它治療性藥物正在開(kāi)發(fā)之中，這些藥物能夠阻斷蛋白PD-1和PD-L1之間的相互作用，在癌癥發(fā)生期間，PD-1和PD-L1能夠抑制免疫系統(tǒng)的功能，并且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃離機(jī)體免疫系統(tǒng)的檢測(cè)，進(jìn)而繼續(xù)快速生長(zhǎng)；通過(guò)阻斷這種相互作用，激活免疫系統(tǒng)的藥物或許就能再度刺激免疫系統(tǒng)來(lái)檢測(cè)并且破壞癌細(xì)胞。

【10】Science重磅：腫瘤MMR基因缺陷可以預(yù)測(cè)PD-1抑制劑抗癌療效

doi：10.1126/science.aan6733

直到最近，PD-1抑制劑僅僅被批準(zhǔn)用于治療一少部分癌癥，如直腸癌等。但是一項(xiàng)最新的臨床研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的某些特定基因缺陷可以作為預(yù)測(cè)癌癥病人對(duì)PD-1抑制劑免疫療法反應(yīng)程度的臨床標(biāo)記物。

作者解釋說(shuō)，由于臨床上關(guān)于這些基因缺陷的檢測(cè)非常容易進(jìn)行，因此這些結(jié)果表明這些基因缺陷可以作為預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)免疫療法反應(yīng)程度的新型護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，可以幫助醫(yī)生更高效地找到可能對(duì)這些免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)的病人。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)含有86名患12種不同癌癥的病人，Dung Le等人發(fā)現(xiàn)免疫治療藥物派姆單抗（抗PD-1抗體）對(duì)多種癌癥都有療效。

派姆單抗的治療成功控制了66名病人的病情進(jìn)展，甚至有18名病人的腫瘤完全消失。而這些產(chǎn)生響應(yīng)的病人腫瘤組織中的錯(cuò)配修復(fù)（MMR）這種基因組修復(fù)通路均存在基因缺陷。PD-1抑制劑能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)攻擊惡性腫瘤細(xì)胞表面多種叫做腫瘤抗原的異常蛋白，這些蛋白都由于腫瘤固有的不穩(wěn)定基因組而產(chǎn)生的并富集在腫瘤細(xì)胞表面。