▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯Bob Seibert坐在他最喜歡的西班牙飯店里，卻無心進食。他剛剛收到了醫(yī)生給他的報告。盡管他不怎么知道腹膜、右髂骨在人體中的具體位置，但這不影響他理解醫(yī)生想要傳遞的信息——腫瘤，全身都是。他給自己的妻子Amanda發(fā)了一條消息。Amanda是一名兒科重癥監(jiān)護的護士，應(yīng)該聽聽她的建議。過了45分鐘，妻子打來了電話?！八龥]有抽泣，但也和抽泣差不多了，”Bob說道，“在那一刻前，她從來沒向我展現(xiàn)出這樣的一面?！?/span>
Bob Seibert的治療經(jīng)歷主要整理自Endpoints的這篇文章，點擊文末“閱讀原文/read more”即可閱讀 Amanda的朋友推薦說，不如去MD安德森癌癥中心碰碰運氣。這是一所世界聞名的癌癥中心，也許他們能提供幫助。他們沒有別的選擇。Bob得的是黑色素瘤。經(jīng)過治療后，他的病情出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且腫瘤已經(jīng)擴散到了身體的其它位置。留給他的時間不多了。2020年12月12日，Bob在MD安德森癌癥中心的候診室里見到了Hussein Tawbi醫(yī)生。Tawbi醫(yī)生安慰Bob說，如果是在十年前，他肯定就讓Bob回家好好準備后事了。但今非昔比，至少，他還有兩個治療方案：要么接受單個免疫療法的治療，這可能起效，大概能稍微延長一點他的生命；要么接受兩種免疫療法的聯(lián)合治療，這種聯(lián)合療法的效果可能更好，但有著更嚴重的副作用。又或者，他可以選擇第三種治療方案。說實話，這可能都不算是嚴格意義上的治療方案，因為它還是一項尚處于臨床試驗階段的免疫療法。這種免疫療法有可能帶來和組合療法一樣的治療效果，但副作用要輕得多。如果Bob足夠幸運，他甚至還有可能得到治愈。即便最終治不好他的黑色素瘤，可能也會讓他多活上好幾年。從Bob目前的情況來看，這好像還不賴。
Bob決定參加臨床試驗，并在8周后接受了第一次治療。一個月后，是第二次治療。再過了一個月，在第三次治療前的一天，醫(yī)生們給他做了一次掃描，想看看階段性的治療效果。掃描結(jié)果好得不可思議——所有腫瘤都縮小了至少60%。一年后，Bob看起來依舊沒有癌癥復(fù)發(fā)的跡象。定期的復(fù)檢還能在他身體里檢測出病灶的痕跡，但醫(yī)生說這更像是腫瘤消退后留下的瘢痕。而治療Bob的試驗藥物，也有望在今年得到美國FDA的批準。它叫做relatlimab，是一種針對LAG-3的抗體。LAG-3是目前不少研究癌癥免疫療法的公司所關(guān)注的創(chuàng)新靶點，但它本身并不新穎，誕生至今已有約30年的歷史。1990年左右，當后來的諾獎得主Jim Allison教授開始研究癌癥免疫療法重要靶點CTLA-4時，巴黎的免疫學(xué)家Frédéric Triebel教授在NK細胞系中克隆出了一個受體，并給它取名為淋巴細胞激活基因3，即LAG-3。 在接下來的幾年里，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)LAG-3也是一個免疫檢查點蛋白。與PD-1和CTLA-4類似，LAG-3在幼稚T細胞（na?ve T cells）表面并不表達。但隨著抗原的刺激，它會在CD4和CD8陽性的T細胞上表達，而表達水平越高，其免疫抑制力也越強。在病毒和細菌等抗原的長期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受體會在這些T細胞表面持久表達，導(dǎo)致這些細胞的耗竭。也有一些研究發(fā)現(xiàn)，抑制LAG-3可以重塑耗竭T細胞的活力，但總體重塑活力的程度不如PD-1。“當然，你能用它來治療癌癥患者?！?Triebel教授在接受Endpoints的采訪時說道。然而在癌癥免疫療法尚未進入大眾視野的時代，這一概念實在太過新穎，并沒有得到廣泛看好。2001年，Triebel教授創(chuàng)立了一家名為Immutep的生物技術(shù)公司，開發(fā)靶向LAG-3的藥物，投資者寥寥無幾。2011年，當FDA批準百時美施貴寶的抗CTLA-4療法Yervoy后，更多人才開始真正意識到免疫療法的潛力。很快，兩款抗PD-1抗體的獲批，進一步表明了此類創(chuàng)新療法在癌癥治療上的顛覆性意義。諸多醫(yī)藥企業(yè)也紛紛布局這一領(lǐng)域，尋找新一代的免疫療法。同樣是Endpoints的報道提到，百時美施貴寶將LAG-3視為免疫療法的新前沿方向。2013年，研究人員們開始用relatlimab來治療黑色素瘤，但很快發(fā)現(xiàn)它不能縮小腫瘤的體積。Immutep在早期的數(shù)據(jù)也顯示靶向LAG-3的單獨療法活性非常有限。如果單獨治療不起效，組合療法會不會有好的結(jié)果？當時，研究人員們已經(jīng)知道將抗CTLA-4與抗PD-1抗體聯(lián)用，能取得更長久的效果。如果將抗PD-1抗體與抗LAG-3抗體聯(lián)用，會發(fā)生什么呢？2017年，百時美施貴寶宣布relatlimab與抗PD-1療法Opdivo的組合療法取得了一定的效果。如果腫瘤周圍的免疫細胞表達LAG-3的水平較高，組合療法取得的客觀緩解率就能達到18%。相反，如果周圍的免疫細胞幾乎不表達LAG-3，客觀緩解率就只有5%。這也使得百時美施貴寶決定推動該療法進入后期研發(fā)階段。
▲抗LAG-3抗體和抗PD-1抗體聯(lián)用，可能達到協(xié)同激活T細胞的效果（圖片來源：百時美施貴寶官網(wǎng)）2021年，百時美施貴寶又在ASCO的摘要中公布了其2/3期臨床試驗的結(jié)果，表明relatlimab與Opdivo的組合療法與Opdivo單藥相比，在既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤患者中，表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的無進展生存期（PFS）獲益。接受聯(lián)合治療的患者中位PFS顯著延長，為10.12個月（95% CI: 6.37-15.74），而接受Opdivo單藥的患者為4.63個月（95% CI: 3.38-5.62）。該公司的新聞稿也指出，這是在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，首個相對于抗PD-1抗體單藥治療還能具有統(tǒng)計學(xué)獲益的治療方案。同年9月，百時美施貴寶宣布FDA已授予relatlimab和Opdivo組合療法優(yōu)先審評資格。如果獲得批準，relatlimab有望成為首個問世的LAG-3抗體。 有意思的是，LAG-3并不是一個簡單的免疫檢查點蛋白。在不同的細胞上，它會具有截然不同的功能。在T細胞表面，LAG-3是一個與T細胞相關(guān)聯(lián)的共抑制性受體，對于激活的T細胞有著抑制作用。當CD8陽性的T細胞表面的LAG-3結(jié)合了II類MHC分子時，如果T細胞受體還結(jié)合了抗原呈遞細胞表面的I類MHC分子，那么LAG-3就會終止下游的鈣信號，導(dǎo)致細胞因子生產(chǎn)的減少，以及免疫反應(yīng)的衰退。這樣的負反饋機制能在不需要免疫反應(yīng)的時候很快將其關(guān)閉。也正是因為如此，針對LAG-3的抗體能抑制其抑制性功能，使得CD8陽性的T細胞能針對癌細胞產(chǎn)生更好的細胞毒性反應(yīng)。
▲LAG-3具有免疫激活和免疫抑制雙重作用（圖片來源：Immutep官網(wǎng)）但另一方面，LAG-3也能激活抗原呈遞細胞。當抗原呈遞細胞表面的II類MHC分子結(jié)合可溶性的LAG-3后，就會被激活。而這些抗原呈遞細胞的激活，又會進一步激活細胞毒性的CD8陽性T細胞，激活免疫反應(yīng)。基于這一點，Immutep開發(fā)了其主要在研療法IMP321（eftilagimod alpha）。這是一種可溶性的LAG-3融合蛋白，也是一種潛在“first-in-class”的抗原呈遞細胞激活劑。它同樣能提高抗PD-1免疫療法Keytruda的效果。去年6月，Immutep也獲得了約4500萬美元的融資，進一步開發(fā)其基于LAG-3的療法。在美國注冊臨床試驗的Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上，如果以LAG-3為關(guān)鍵詞，搜索正在招募患者的臨床試驗，一共能得到52個結(jié)果。其中8項試驗針對黑色素瘤，其它試驗則針對多種不同的癌癥，譬如胃癌、頭頸癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。顯然，不少研發(fā)人員期望它能在多種癌癥中證實自己的潛力，而非僅僅治療黑色素瘤。但業(yè)界也有一些不同的聲音。Endpoints的報道指出，目前關(guān)于LAG-3的一大疑問，在于它能否給其它癌癥帶來變革。再生元的臨床科學(xué)高級副總裁，腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化科學(xué)負責人Israel Lowy博士認為，從公開的信息來看，可能不會有其它適應(yīng)癥能像黑色素瘤那樣，受益于LAG-3抗體的治療。西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的精準免疫學(xué)研究所主任Miriam Merad博士有著類似的觀點。她認為LAG-3抗體的效果可能是高度腫瘤特異的——像黑色素瘤那樣適用LAG-3抗體治療的癌癥可能并不多。
即便是在黑色素瘤里，科學(xué)家們也還無法預(yù)測接受抗LAG-3治療后，患者的情況會怎樣。在Tawbi醫(yī)生看來，Bob的黑色素瘤得到了很好的控制，但他不知道為什么。他經(jīng)手的患者里，有人對治療壓根沒有響應(yīng)，有人的疾病在初步控制后，又會在10個月后復(fù)發(fā)。沒有人知道為什么Bob和他們不一樣。這或許就引申出一個更為龐大的問題——對于免疫療法，我們究竟了解多少？的確，在抗PD-1的治療中，科學(xué)家們知道那些腫瘤上具有更高水平PD-L1的患者，更容易從抗PD-1療法中起效。但這只是一個非常粗略的關(guān)聯(lián)。對于LAG-3，人們連這樣的關(guān)聯(lián)都沒觀察到。癌癥免疫療法在某些人群里取得了極大的成功。但在為合適的人群提供合適的療法上，還有很長的路要走。對于PD-1和LAG-3，Endpoints的報道做了一個形象的比喻。作者指出不同的免疫檢查點就像是T細胞表面的不同開關(guān)。如果腫瘤想要逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，首先要做的就是找到關(guān)閉T細胞的開關(guān)。PD-1是其中比較主要的那個，而PD-1抑制劑能卡住這個開關(guān)，使其無法被關(guān)閉。在這個情況下，腫瘤為了生存，才會去找其它小型開關(guān)，比如LAG-3。但不同腫瘤選擇的開關(guān)并不一致，所以針對LAG-3的抗體可能只會針對少數(shù)的腫瘤。對于Bob來說，他并不需要知道那么多。他的身體并沒有恢復(fù)到100%的狀態(tài)，每天起床后還會覺得疲勞。每隔四周也還要去接受治療，但他至少活了下來，偶爾還能去享受生活，每周釣上一兩次魚什么的。展望未來，他只期望輸注到身體里的LAG-3抗體能持續(xù)激活T細胞，或者至少堅持到下一個治療突破的到來。參考資料： [1] A new cancer immunotherapy brings cautious hope for a field long awaiting the next big breakthrough, Retrieved January 27, 2022, from https:///a-new-cancer-immunotherapy-brings-cautious-hope-for-a-field-long-awaiting-the-next-big-breakthrough/ [2] Takumi Maruhashi et al., (2020), LAG-3: from molecular functions to clinical applications, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, DOI: http://dx./10.1136/jitc-2020-001014 [3] Quentin Lecocq et al., (2020), The Next-Generation Immune Checkpoint LAG-3 and Its Therapeutic Potential in Oncology: Third Time’s a Charm, Int J Mol Sci, DOI: 10.3390/ijms22010075 [4] Colin G. Graydon et al., (2021), LAG3’s Enigmatic Mechanism of Action, Front. Immunol, DOI: https:///10.3389/fimmu.2020.615317 [5] Immutep官方網(wǎng)站, Retrieved January 27, 2022, from https://www./
|
