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癌癥免疫療法已經(jīng)有30多年歷史了，這種療法直接針對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)，利用患者自身的抵抗力來殺滅腫瘤細(xì)胞達(dá)到抵御癌癥的目的，是近年來腫瘤治療的一個(gè)新方向，也是當(dāng)前癌癥研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)之一。目前，很多研究人員非常關(guān)注癌癥免疫療法到底是否真的能夠發(fā)揮預(yù)期療效，有效幫助治療癌癥患者，本文中谷君盤點(diǎn)了近期和癌癥免疫療法治療效果相關(guān)的研究成果，分享給大家，與大家一起學(xué)習(xí)！

[1]Neoplasia：“益生菌”促進(jìn)癌癥免疫療法治療效果

DOI：10.1016/j.neo.2017.08.004

最近，來自Harold C. Simmons癌癥綜合研究中心的研究者們針對(duì)惡性黑色素瘤患者的研究成果表明，腸道內(nèi)存在特定微生物的患者會(huì)對(duì)癌癥免疫療法產(chǎn)生較好的反應(yīng)。

過去40年來，癌癥黑色素瘤的病例有著顯著的增加，同時(shí)，癌癥免疫療法的問世也提高了惡性黑色素瘤患者的存活時(shí)間。然而，仍有一半左右的患者在治療之后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。

研究者們通過對(duì)39名接受免疫療法的癌癥患者的腸道微生物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中一類微生物的含量與患者接受免疫治療之后的反應(yīng)存在明顯的相關(guān)性。

[2]Immunity：重磅！科學(xué)家成功鑒別出能限制癌癥免疫療法治療效果的特殊“制動(dòng)機(jī)制”

DOI：10.1016/j.immuni.2017.09.012

新型的免疫療法能夠增強(qiáng)機(jī)體抵御癌細(xì)胞的免疫防御力，而對(duì)晚期疾病患者進(jìn)行治療常常會(huì)促進(jìn)患者機(jī)體部分腫瘤，甚至全部腫瘤復(fù)發(fā)，然而諸如這樣的策略在治療晚期癌癥患者上常常會(huì)以失敗告終，但其背后所涉及的機(jī)制研究人員并不清楚；近日，來自馬格德堡大學(xué)和波恩大學(xué)醫(yī)院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了一種此前并未鑒別出“制動(dòng)機(jī)制”，這種機(jī)制能夠限制癌癥免疫療法的效率，相關(guān)研究結(jié)果刊登于國際雜志Immunity上，該研究或?yàn)楹笃谘芯咳藛T開發(fā)新型癌癥免疫療法提供新的思路和機(jī)制。

在正常情況下，免疫系統(tǒng)中的T淋巴細(xì)胞能夠檢測并且破壞病毒和細(xì)菌，而且其還能消滅發(fā)生突變的癌細(xì)胞，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的新型療法能夠調(diào)整細(xì)胞免疫力，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和殺滅作用，這種新型療法常常被用來治療惡性黑色素瘤患者，而最近這種療法也被用于治療其它實(shí)體瘤患者，而且取得了一定的成效。然而，在很多癌癥患者中，免疫療法往往并不會(huì)或只會(huì)顯示出暫時(shí)的治療效應(yīng)，如今全球的研究人員都在努力研究理解其背后所隱藏的機(jī)制。

[3]Cancer Cell：調(diào)節(jié)T細(xì)胞的代謝或有望增強(qiáng)癌癥免疫療法的作用效果

doi：10.1016/j.ccell.2017.08.004

近日，來自美國費(fèi)城威斯達(dá)研究所(The Wistar Institute)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中發(fā)現(xiàn)的能夠參與腫瘤細(xì)胞殺滅的T淋巴細(xì)胞能夠通過利用脂肪來作為主要的能量來源應(yīng)對(duì)腫瘤微環(huán)境中氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的缺失，推動(dòng)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸或能幫助產(chǎn)生更多能量來增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。相關(guān)研究刊登于國際雜志Cancer Cell上。

實(shí)體瘤中腫瘤浸潤性T淋巴細(xì)胞（TILs）的存在和患者較好的臨床預(yù)后及患者對(duì)某些免疫療法反應(yīng)較好直接相關(guān)，這些細(xì)胞常常能從癌癥患者機(jī)體中分離出來，同時(shí)能夠在體外被改造后再次輸入相同患者機(jī)體中用來治療疾?。蝗欢鳷ILs的抗腫瘤效應(yīng)的有效性常常會(huì)因細(xì)胞的功能不斷喪失而受限，隨著T細(xì)胞同腫瘤細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中競爭氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，代謝性的壓力在T細(xì)胞的耗竭上扮演著重要的作用；在某些不利的條件下，TILs的功能也會(huì)受損，從而就會(huì)降低其抵御腫瘤的潛力以及基于T細(xì)胞的免疫療法的作用效果。

[4]Cell：重大突破！溶瘤病毒療法有效改善癌癥免疫療法的療效，總體反應(yīng)率高達(dá)62%

免疫療法有望治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（一種侵襲性的致命性的皮膚癌）；但是對(duì)大多數(shù)患者而言，免疫治療藥物迄今為止辜負(fù)了人們的期望，提供很少的益處，甚至并不提供益處。在一項(xiàng)針對(duì)21名患者的1b期臨床試驗(yàn)中，來自美國、瑞士、西班牙和澳大利亞的研究人員測試了免疫治療藥物派姆單抗（pembrolizumab）和一種被稱作T-VEC的溶瘤病毒組合使用時(shí)的安全性和療效。結(jié)果提示著這種組合療法獲得62%的反應(yīng)率，而且可能要比單獨(dú)治療時(shí)表現(xiàn)得更好。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月7日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy”。論文通信作者為美國加州大學(xué)洛杉磯分校瓊森癌癥中心免疫學(xué)項(xiàng)目主任Antoni Ribas。

派姆單抗屬于一類被稱作免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物。免疫檢查點(diǎn)抑制劑旨在繞過癌癥保護(hù)自身免受免疫系統(tǒng)攻擊的途徑之一：腫瘤能夠利用免疫檢查點(diǎn)激活體內(nèi)的天然保護(hù)性反應(yīng)，因而抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)起的攻擊。這些藥物的作用機(jī)制是取消對(duì)免疫檢查點(diǎn)的剎車，從而允許T細(xì)胞攻擊腫瘤。

[5]阻斷c-Rel蛋白有望增加癌癥免疫療法的療效

doi：10.1016/j.cell.2017.08.004等

一項(xiàng)由來自美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員開展的新研究提示著盡管癌癥免疫治療藥物僅適合于治療一小部分患者，但是一種如今被用來增加血液流動(dòng)的仿制藥可能能夠提高這種治療比例。

在黑色素瘤模式小鼠中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)藥物己酮可可堿（pentoxifylline）增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（也被稱作免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物）的療效。免疫檢查點(diǎn)抑制劑如今經(jīng)常被用來治療黑色素瘤和其他的癌癥。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月7日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“NF-κB c-Rel Is Crucial for the Regulatory T Cell Immune Checkpoint in Cancer”。

免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物靶向腫瘤細(xì)胞或免疫系統(tǒng)細(xì)胞表面上的阻斷殺傷性T細(xì)胞攻擊癌癥的蛋白。這些藥物引發(fā)癌癥治療變革，但是并不適合于治療所有患者。論文通信作者、哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心微生物學(xué)與免疫學(xué)教授Sankar Ghosh博士說，“比如，在晚期黑色素瘤中，它們的治愈率大約僅為20%。相比于之前的療法，這是一種顯著的進(jìn)步。但是為什么它們并不適合于治療剩下的80%的患者？肯定存在另一種有助于抑制免疫反應(yīng)的機(jī)制?！?/p>

[6]J Clin Invest：新技術(shù)能夠提高癌癥免疫療法與癌癥疫苗的治療效果

DOI：10.1172/JCI90895

疫苗與癌癥免疫治療的核心是相同的：即通過增強(qiáng)人體的免疫系統(tǒng)，使其能夠更好地清除靶向物質(zhì)，不管是微生物還是癌細(xì)胞。這兩種治療手段均依賴于CD8+ T細(xì)胞，即一種能夠發(fā)揮殺傷性作用的T細(xì)胞類型。最近，來自加州圣地亞哥分校的研究者們通過小鼠試驗(yàn)證明激活細(xì)胞蛋白酶體的藥物能夠促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞向記憶性細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化。這一發(fā)現(xiàn)將有助于提高疫苗以及免疫療法的治療效果與維持時(shí)間。

相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Journal of Clinical Investigation》雜志上。

'我們已經(jīng)知道激活后的CD8 T細(xì)胞能夠發(fā)生定向分化，形成殺傷性T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞'，該研究的通訊作者，來自UCSD的副教授John T. Chang說道：'然而，我們并不清楚CD8+ T細(xì)胞分裂過程中細(xì)胞成分的分布情況'。

[7]Nature：預(yù)測癌癥免疫療法療效？這個(gè)簡單數(shù)值是關(guān)鍵

盡管基于阻斷 PD- 1 受體蛋白的癌癥免疫療法在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的已經(jīng)取得了顯著成功，但仍有一半以上的患者無法獲得持續(xù)的療效。出現(xiàn)該現(xiàn)象的一種可能原因，是這些抗 PD- 1 抗體藥物在許多患者體內(nèi)未能起到生物學(xué)效應(yīng)。然而，一項(xiàng)最新研究表明，這些治療無效的患者中，有 80% 實(shí)際上在接受治療后產(chǎn)生了 T 細(xì)胞響應(yīng)。

Pembrolizumab（商品名 Keytruda）就是這樣的一種已上市抗 PD- 1 檢查點(diǎn)抑制劑抗體藥物，其可將 PD- 1 受體這一限制 T 細(xì)胞活性的“閥門”打開，以允許 T 細(xì)胞增殖并更強(qiáng)烈地對(duì)癌細(xì)胞做出免疫反應(yīng)。

活化 T 細(xì)胞數(shù)量的增多為什么沒有在這個(gè)患者群體中帶來相應(yīng)的腫瘤縮小呢？最近，賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）研究人員在《自然》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究提供了新的線索，可以幫助醫(yī)生實(shí)時(shí)確定哪些患者會(huì)對(duì)治療無效，并決定可以如何施以額外的療法來提高抗腫瘤效果。

[8]Science子刊：靶向腫瘤血管可提高癌癥免疫療法功效

最近，洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，通過阻斷調(diào)節(jié)腫瘤血管生長的兩種蛋白質(zhì)，可改善癌癥免疫療法的功效。

癌癥免疫療法旨在增強(qiáng)或恢復(fù)患者的免疫系統(tǒng)（主要就是T細(xì)胞）識(shí)別和攻擊腫瘤的能力。然而，腫瘤可以采取數(shù)種策略來抵抗免疫攻擊，使得癌癥免疫療法僅在少數(shù)患者中有效。例如，腫瘤可促使血管新生，以阻止T細(xì)胞到達(dá)腫瘤?，F(xiàn)在，EPFL的科學(xué)家可通過兩個(gè)蛋白靶點(diǎn)，重新編程腫瘤血管，來改善針對(duì)不同癌癥類型的免疫療法的療效。這一研究以封面文章的形式，發(fā)表在《科學(xué)》子刊《Science Translational Medicine》。

這兩個(gè)重要的靶點(diǎn)就是血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）和血管生成素2（ANGPT2）。腫瘤可產(chǎn)生這兩種蛋白質(zhì)，以刺激新血管的生長。因此，如果將VEGFA和ANGPT2阻斷，則可抑制腫瘤血管的新生，限制腫瘤獲取氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。

[9]納米藥物聯(lián)合療法增強(qiáng)癌癥免疫療法療效！

新聞閱讀：Nanoparticle treatment could improve immunotherapy against cancer

來自北卡羅來納大學(xué)（UNC）萊恩伯格綜合癌癥中心的研究人員已經(jīng)發(fā)明了一種幫助釋放免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的藥物療效的新策略——他們將兩種化合物結(jié)合在了一個(gè)納米顆粒上。

“我們的數(shù)據(jù)顯示兩種化合物結(jié)合在一個(gè)納米顆粒中將使免疫治療更有效?！盪NC萊恩伯格綜合癌癥中心成員、UNC醫(yī)學(xué)院放射科學(xué)系副教授、研究通訊作者Andrew Wang博士說道。

研究人員在美國癌癥研究協(xié)會(huì)2017年年會(huì)上展示了這項(xiàng)初步研究的結(jié)果，他們使用納米顆粒提高了免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑藥物的免疫治療療效。他們使用納米顆粒將檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑與T細(xì)胞激動(dòng)劑結(jié)合在一起治療癌癥。

T細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，但是它們?cè)谧匀磺闆r下不會(huì)攻擊癌細(xì)胞，因?yàn)樗鼈儫o法識(shí)別癌細(xì)胞是入侵者。T細(xì)胞有檢驗(yàn)點(diǎn)，就像紅燈一樣可以保證T細(xì)胞不會(huì)攻擊體內(nèi)的組織。檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑可以去掉紅燈，這樣T細(xì)胞就不會(huì)攻擊癌細(xì)胞，但是這并不足以幫助免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。為了提高T細(xì)胞攻擊癌癥的反應(yīng)，研究人員正在關(guān)注一種叫做T細(xì)胞激動(dòng)劑的潛在藥物，這種藥物可以增加T細(xì)胞的活化，幫助免疫系統(tǒng)更有效地殺傷癌細(xì)胞。

[10]Nanoscale：新型納米疫苗可增強(qiáng)癌癥免疫療法的效應(yīng) 降低副作用

doi：10.1039/C5NR08821F

最近，一項(xiàng)刊登于國際雜志Nanoscale上的研究報(bào)告中，來自美國國家生物醫(yī)學(xué)成像和生物工程研究所的研究人員通過研究開發(fā)出了一種新型納米疫苗，其可以幫助開發(fā)出治療癌癥免疫療法的新方法而且降低療法的副作用；這種納米疫苗可以有效運(yùn)輸特殊的DNA序列至免疫細(xì)胞中，這種來源于細(xì)菌DNA中的序列可以被用來誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，同時(shí)該疫苗還可以保護(hù)機(jī)體中的DNA免于被破壞。

腫瘤可以通過抑制免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺滅癌細(xì)胞的能力來逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊，而免疫療法的目的就是調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)以便其可以更加有效地對(duì)腫瘤發(fā)起攻擊。免疫療法的其中一種方法就是將未甲基化的胞嘧啶-鳥嘌呤寡聚脫氧核苷酸（CpG）的外源序列引入到機(jī)體中，CpGs是一種存在于細(xì)菌中但在哺乳動(dòng)物機(jī)體中非常罕見的不同于DNA序列的模式，當(dāng)其被注射到人類機(jī)體中時(shí)，CpGs可以扮演一種危險(xiǎn)的信號(hào)來誘發(fā)免疫反應(yīng)；近日多項(xiàng)臨床試驗(yàn)都將CpGs直接注射到腫瘤中來作為一種方法，去激活附近的免疫細(xì)胞使得免疫細(xì)胞可以攻擊腫瘤組織