阜外ACS課程｜鄭磊：替格瑞洛與高尿酸血癥

竹韻清風61 2019-02-21

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新型口服抗血小板藥物P2Y₁₂受體抑制劑替格瑞洛已被臨床和各大指南廣泛認可與推薦，為ACS患者抗血小板治療提供了更好的選擇。而對其藥物不良反應(yīng)方面如出血、呼吸困難、血尿酸升高、肌酐升高等機制的深入研究，也為臨床應(yīng)用替格瑞洛起到指導(dǎo)性作用。在近期舉辦的由中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院顏紅兵教授擔任課程總監(jiān)的阜外ACS課程上，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院鄭磊醫(yī)師圍繞替格瑞洛與高尿酸血癥的問題進行了詳細闡述。

高尿酸對心血管的影響

高尿酸血癥（HUA）定義為：非同日兩次空腹血尿酸 SUA>420 μmol/L（男性），SUA>360 μmol/L（女性）。2013年國內(nèi)專家共識中明確高尿酸血癥控制目標：SUA<360 μmol/L，（對于有痛風發(fā)作的患者，SUA<300 μmol/L）。

一項納入2280例健康男性，持續(xù)21年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，SUA>416 μmol/L的人群發(fā)生高血壓的風險與SUA< 297 μmol/L人群相比，增加63%。針對高尿酸與高血壓，另一項納入18個前瞻性隊列研究，共55,607例參試者的Meta分析顯示：高尿酸血癥明顯增加高血壓發(fā)生的風險41%（校正RR 1.14，95% CI 1.23-1.58）；SUA水平每增加60 μmol/L，高血壓發(fā)生的相對危險增加13%（95 %CI 1.06-1.20）。

一項針對高尿酸與冠心病的Meta分析，共納入26個研究，402,997例患者。在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和高膽固醇血癥因素后，HUA患者的冠心病總體發(fā)生風險為1.09，HUA患者冠心病死亡的風險為1.16；SUA每增加60 μmol/L，冠心病死亡的風險增加12%，女性的相關(guān)性更為顯著。我國臺灣一項前瞻性隊列研究顯示，血尿酸是心血管疾病高危人群（高血壓和糖尿?。┮约暗臀Ｈ巳海═C<150 mg/dl；Glu<100 mg/dl，BMI<27 kg/m²，SBP<130 mmHg，DBP>85 mmHg，無降糖和降壓用藥史）患者的全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨立危險因素。研究結(jié)果如Figure 1，SUA可預(yù)測心血管事件及全因死亡。因此HUA應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)，將SUA控制在<360μmol/L（6 mg/dl），改善患者預(yù)后。

Figure 1

血尿酸是心血管疾病的全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨立危險因素

替格瑞洛升高血尿酸機制

PLATO研究中相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，替格瑞洛組血尿酸在研究第一個月升高14%，第12個月升高15%。PEGASUS-TIMI54研究中，替格瑞洛主要終點均顯著優(yōu)于安慰劑，但替格瑞洛組痛風發(fā)生分別增高1.77（90 mg）和1.48倍（60 mg）；大禹研究中發(fā)生高尿酸血癥130例（6.5%），痛風8例（0.4%），其中和研究相關(guān)為86例。

替格瑞洛是如何對血尿酸產(chǎn)生影響的？1. 替格瑞洛是以內(nèi)源性P2Y₁₂受體抑制劑ATP為母體對其酸性側(cè)鏈、嘌呤核和疏水取代基進行結(jié)構(gòu)修飾發(fā)現(xiàn)的選擇性P2Y₁₂受體抑制劑。國外一項健康志愿者研究，針對替格瑞洛對血尿酸水平的影響。研究將24名健康志愿者交叉分組，服用5天替格瑞洛（90 mg bid）后，換為服用安慰劑5天，然后停藥3天。結(jié)果在健康受試者的血清中，發(fā)現(xiàn)服用替格瑞洛后次黃嘌呤和黃嘌呤水平明顯升高。從服藥出入途徑推測，替格瑞洛進入人體在一定程度上相當于增加外源性嘌呤，而尿酸清除發(fā)揮主要作用的場所——腎臟對替格瑞洛的排泄比例甚小，導(dǎo)致嘌呤水平在治療窗內(nèi)蓄積，也許是服藥后血尿酸水平有一定幅度增加的原因之一。2. 腺苷以次黃嘌呤核苷酸為底物，參與嘌呤氧化形成尿酸的過程，在ACS急性局部缺血、缺氧及炎癥等刺激下腺苷水平升高（Figure 2）。腺苷增高是引起服藥后血尿酸水平升高的另一個原因。

Figure 2

腺苷轉(zhuǎn)化示意圖

①血漿膜轉(zhuǎn)運蛋白（plasma membrane nucleoside transporter）；一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）；三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）

3. 尿酸的重吸收是由位于近曲小管頂膜的尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1（URAT1）和有機離子轉(zhuǎn)運蛋白4（OAT4）調(diào)節(jié)，通過位于基底外側(cè)膜上的OAT1和OAT3吸收，依賴磷酸腺苷-5′-三磷酸鹽-依賴性尿酸鹽排泄轉(zhuǎn)運蛋白（MRP4）分泌（Figure 3）。研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛對尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1（URAT1）有弱抑制作用。因此，腎尿酸清除下降是另一個不容忽視的尿酸增高的原因之一。

Figure 3

尿酸在近曲小管的代謝

尿酸轉(zhuǎn)運蛋白4（urate transporter 1，URAT1）；有機離子轉(zhuǎn)運體1，3，4（organic ion transporter 1，3，4，OAT1，3，4）；磷酸腺苷-5′-三磷酸鹽-依賴性尿酸鹽排泄轉(zhuǎn)運蛋白（adenosine-5′-triphosphate-dependent urate export transporter，MRP4）

尿酸對血小板的影響

2016年意大利一項研究納入了493例患者，將服用抗血小板藥物的患者根據(jù)尿酸水平分為四組?？梢姼吣蛩峄颊哂懈啐g、高血壓、吸煙史、CABG史、腎功能不全的特點。檢測四組患者ADP誘導(dǎo)之后殘余的高反應(yīng)性血小板的百分比，結(jié)果表明尿酸增高與血小板反應(yīng)沒有明顯相關(guān)性。

另外一項研究納入318例接受雙抗治療的患者，結(jié)果顯示替格瑞洛組與氯吡格雷組相比，尿酸顯著增高（替格瑞洛6.26% vs.氯吡格雷-0.05%，P =0.018）。而肌酐水平兩組無顯著差異，說明該結(jié)果并非腎功能造成的差異。另外，替格瑞洛與氯吡格雷組血尿酸變化對ADP檢測的影響無明顯差異（替格瑞洛13%vs.氯吡格雷12%）。分析以上數(shù)據(jù)可推斷，服用替格瑞洛組血尿酸的升高不影響血小板聚集。

總結(jié)

（1）應(yīng)用替格瑞洛可引起血尿酸升高或痛風；（2）血尿酸升高與替格瑞洛引起內(nèi)源性嘌呤升高和抑制尿酸的排泄相關(guān)，停藥可改善；（3）血尿酸升高不影響血小板聚集功能；（4）既往有痛風病史者應(yīng)降尿酸治療，避免因痛風發(fā)作而影響治療。