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專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療風(fēng)濕病的藥物及其制備方法 技術(shù)領(lǐng)域： 本發(fā)明涉及治療風(fēng)濕病的藥物及其制備方法。 背景技術(shù)： 風(fēng)濕病是一類(lèi)涉及骨、關(guān)節(jié)、肌肉及其軟組織的疾病。其中，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)、強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing Spondilitis，AS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)和骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)是最常見(jiàn)的幾種風(fēng)濕病，均有肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)疼痛以及關(guān)節(jié)腫脹等臨床表現(xiàn)，正影響著全球所有種族數(shù)以?xún)|計(jì)的人口，造成個(gè)人、家庭和社會(huì)的巨大損失，世界各國(guó)都在為尋求特異性療法和藥物而努力。非甾體類(lèi)消炎藥(如消炎痛等)是治療各種風(fēng)濕病的一線藥，但在改善病情、抑制關(guān)節(jié)破壞方面無(wú)明顯作用，而且其引起消化道潰瘍等方面的毒副作用也屢見(jiàn)不鮮。在改善風(fēng)濕病病情的藥物中，甲氨喋呤(MTX)是最常用、療效最確切的西藥之一，MTX能減緩骨質(zhì)破壞和控制風(fēng)濕活動(dòng)，但不能完全阻止持續(xù)的軟骨和骨喪失，而且其具有骨髓抑制、肝損害等毒副作用，迫使一部分患者中斷治療。中醫(yī)藥治療風(fēng)濕病歷史悠久，取得了較好的臨床療效，其中，雷公藤屬植物及其有效成分是公認(rèn)的，有效的抗風(fēng)濕病中藥之一。目前廣泛運(yùn)用于臨床的主要包括有效成分制劑，以雷公藤多甙為代表；單味藥物制劑，以昆明山海棠為代表；復(fù)方制劑，以二藤通痹合劑(由南蛇藤和雞血藤配伍組方)為代表。研究表明，這三種雷公藤藥物制劑可明顯減輕關(guān)節(jié)疼痛，消除關(guān)節(jié)腫脹，但對(duì)改善關(guān)節(jié)功能障礙、關(guān)節(jié)破壞和畸形效果仍不滿意，其抑制性腺功能，胃腸道反應(yīng)和肝功能損害等方面的副作用也影響了進(jìn)一步的應(yīng)用。 發(fā)明內(nèi)容 本發(fā)明的目的一是提供一種標(biāo)本兼治、療效好、毒副作用小的治療RA、AS、SLE和OA等風(fēng)濕病的藥物。 本發(fā)明的目的二是提供上述藥物的制備方法。 本發(fā)明的技術(shù)方案是基于中醫(yī)對(duì)風(fēng)濕病的辨證的基礎(chǔ)上，采用兩種中藥配伍，標(biāo)本兼治療，比單味中藥或中藥有效成份制劑具有起效快，作用強(qiáng)，毒副作用小的優(yōu)勢(shì)，而且原料為天然植物，分布廣，價(jià)格低廉，用藥安全，便于患者長(zhǎng)期服用。 風(fēng)濕病在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬“痹證”的范疇，痹是閉阻不通之意。病因有內(nèi)因、外因兩個(gè)方面，在內(nèi)為肝腎虧損，氣血不足，腠理空虛，在外由風(fēng)、寒、濕、熱邪侵襲人體，如《素問(wèn)·痹論》曰“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！备文I不足，風(fēng)寒濕邪乘虛侵襲人體導(dǎo)致了痹證的發(fā)生。風(fēng)濕病患者經(jīng)常有腰膝酸軟，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，痛有定處或呈全身游走性，關(guān)節(jié)周?chē)Y(jié)節(jié)或皮膚瘀斑，或伴有神疲乏力，閉經(jīng)、痛經(jīng)，舌質(zhì)紫暗有瘀點(diǎn)，脈沉遲，或兼澀或結(jié)代，均為肝腎不足，風(fēng)寒濕侵襲人體，痹阻于關(guān)節(jié)、肌肉和經(jīng)絡(luò)所致。因此，無(wú)論從中醫(yī)病因病機(jī)，還是從臨床癥狀分析，肝腎不足，風(fēng)寒濕痹阻與風(fēng)濕病的關(guān)系都是十分密切的，這為祛風(fēng)除濕，活血止痛，補(bǔ)益肝腎法運(yùn)用于風(fēng)濕病的治療提供了理論依據(jù)。 本發(fā)明由昆明山海棠和續(xù)斷兩味中藥配伍制成，昆明山海棠又名粉背雷公藤，火把花，南蛇藤，屬衛(wèi)矛科，味苦，性溫，具有祛風(fēng)勝濕，行氣活血止痛，消腫解毒的功效(江蘇新醫(yī)學(xué)院編.中藥大詞典，第1版，上海人民出版社，19771567)。續(xù)斷味苦辛，微溫，具有補(bǔ)肝腎，續(xù)筋骨，調(diào)血脈的功效(江蘇新醫(yī)學(xué)院編，中藥大詞典，第1版，上海人民出版社，19942268)，二藥配伍具有祛風(fēng)除濕、活血止痛和補(bǔ)益肝腎的功效，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。 本發(fā)明采取以下重量份的原料藥制成昆明山海棠1～7份，續(xù)斷1份。 本發(fā)明優(yōu)選采用以下重量份的原料藥制成昆明山海棠2份，續(xù)斷1份。 中藥昆明山海棠通常以干燥的根入藥，經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)昆明山海棠干燥的莖與昆明山海棠干燥的根(即通常所稱(chēng)的中藥昆明山海棠)具有相同的藥效，可以完全替代相同重量的昆明山海棠干燥的根(即通常所稱(chēng)的中藥昆明山海棠)。其制備工藝不變。 本發(fā)明的昆明山海棠可采用等量的雷公藤代替。制備工藝不變。 本發(fā)明的治療風(fēng)濕病的藥物，其藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的劑型。 本發(fā)明的風(fēng)濕病的藥物，其劑型可以是丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、膠囊、滴丸、糖漿劑、酒劑、口服液劑、注射劑。 本發(fā)明的藥物的制備方法包括下列步驟按配方取昆明山海棠加水浸沒(méi)，煎煮3.5-7小時(shí)，再加續(xù)斷，共煎0.5-1小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮，加入0.1％尼泊金乙酯，0.3％苯甲酸鈉攪拌溶解，放冷，調(diào)整藥液至全量，過(guò)濾，送檢合格后分裝。制備成口服液(合劑)。 本發(fā)明的藥物的制備方法在昆明山海棠、續(xù)斷水提取液過(guò)濾后，濾液可進(jìn)一步濃縮，烘干，制成浸膏，進(jìn)一步加工成膠囊劑、顆粒劑、或添加輔料制成片劑、糖漿、滴丸等劑型；也可以采用本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)進(jìn)一步加工成其他的口服劑型或注射劑型。 本發(fā)明的藥物的制備方法在昆明山海棠、續(xù)斷水提取液過(guò)濾后，可進(jìn)一步加水再提取1～2次，過(guò)濾，合并濾液，再濃縮。進(jìn)一步加工成各種劑型。 成年人使用本發(fā)明的劑量為每次相當(dāng)于10～30克中藥材，每日2～3次。 本發(fā)明經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)AA大鼠是急性關(guān)節(jié)炎癥的經(jīng)典模型，本發(fā)明抗急性關(guān)節(jié)炎癥的起效快，作用強(qiáng)度要優(yōu)于單味昆明山海棠和二藤通痹合劑。病理結(jié)果表明，本發(fā)明可明顯抑制AA大鼠急性關(guān)節(jié)炎癥的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，滑膜組織增生和血管翳增生。CIA大鼠是經(jīng)典的慢性自身免疫性關(guān)節(jié)炎癥的模型，本發(fā)明在給藥后可以抑制CIA大鼠兩次炎癥高峰，與雷公藤多甙以及MTX比較，本發(fā)明抑制慢性關(guān)節(jié)炎癥作用起效快、作用強(qiáng)。在病理上，本發(fā)明可明顯抑制CIA大鼠炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，滑膜組織增生和纖維組織增生，保護(hù)軟骨，比雷公藤多甙和MTX作用更強(qiáng)。在保護(hù)關(guān)節(jié)，抑制骨質(zhì)破壞方面，本發(fā)明的作用也強(qiáng)于雷公藤多甙和MTX。 毒副作用觀察表明，在急性關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明灌胃后大鼠的毛發(fā)飲食平順，有光澤與正常組比較無(wú)明顯差異，而且飲食正常。二藤通痹合劑組，消炎痛組和昆明山海棠組出現(xiàn)毛發(fā)松亂，爪甲蒼白，食欲減退的現(xiàn)象。卵巢和睪丸病理結(jié)果顯示，本發(fā)明對(duì)于卵巢和睪丸無(wú)明顯影響。 實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明抑制急性關(guān)節(jié)炎癥的藥效優(yōu)于昆明山海棠和二藤通痹靈合劑，抑制慢性關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)破壞的藥效優(yōu)于雷公藤多甙，而且具有標(biāo)本兼治、毒副作用小的特點(diǎn)，可用于治療RA、AS、SLE和OA等風(fēng)濕病。 下面結(jié)合附圖及具體實(shí)施方式 對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。 圖1為弗氏完全佐劑造模大鼠(AA大鼠，急性關(guān)節(jié)炎模型)后肢足腫脹度時(shí)間曲線圖。其中分為六組，即正常組，造模+生理鹽水組(造模對(duì)照組)，造模+消炎痛組(MTX組)，造模+本發(fā)明組，造模+昆明山海棠組，造模+二藤通痹合劑組。 圖2為牛II型膠原造模大鼠(慢性關(guān)節(jié)炎模型)后肢足腫脹度時(shí)間曲線圖，其中分為六組，造模+生理鹽水組(造模對(duì)照組)，造模+消炎痛組(MTX組)，造模+本發(fā)明組，造模+昆明山海棠組，造模+二藤通痹合劑組。 具體實(shí)例方式以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，這些實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容所作的進(jìn)一步的具體表述，而非對(duì)本發(fā)明實(shí)施方式的任何限制。 實(shí)施例1配方昆明山海棠40kg，續(xù)斷20kg。 制備方法(合劑)昆明山海棠加水浸沒(méi)，先煎3.5-7小時(shí)，再加續(xù)斷同煎0.5-1小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至約9萬(wàn)毫升，加入0.1％尼泊金乙酯，0.3％苯甲酸鈉攪拌溶解，放冷，調(diào)整藥液至全量，過(guò)濾，送檢合格后分裝。制備成9萬(wàn)毫升的口服液(合劑)。 實(shí)施例2配方昆明山海棠60kg，續(xù)斷20kg。 制備方法(膠囊)昆明山海棠加水浸沒(méi)，先煎3.5-7小時(shí)，再加續(xù)斷同煎0.5-1小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮，壓力是-0.08Mpa，溫度是50℃-80℃，濃縮測(cè)定相對(duì)密度1.18-1.20的清膏，于65℃烘干，得干浸膏，粉碎，過(guò)60目篩，裝0號(hào)膠囊。制備成膠囊劑。 實(shí)施例3配方昆明山海棠20kg，續(xù)斷20kg。 制備方法(片劑)昆明山海棠加水浸沒(méi)，先煎3.5-7小時(shí)，再加續(xù)斷同煎0.5-1小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮，壓力是-0.08Mpa，溫度是50℃-80℃，濃縮測(cè)定相對(duì)密度1.18-1.20的清膏，于65℃烘干，得干浸膏，粉碎，過(guò)100目篩，稱(chēng)量，加入適當(dāng)比例羧甲基淀粉鈉，混勻，乙醇制粒，干燥，整粒，稱(chēng)重，加入適當(dāng)比例的硬脂酸鎂，壓片，包水溶性薄膜衣，包裝貯存。制備成片劑。 實(shí)施例4配方昆明山海棠70kg，續(xù)斷10kg制備方法(顆粒)昆明山海棠加水浸沒(méi)，先煎3.5-7小時(shí)，再加續(xù)斷同煎0.5-1小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮，壓力是-0.08Mpa，溫度是50℃-80℃，濃縮測(cè)定相對(duì)密度1.18-1.20的清膏，于65℃烘干，得干浸膏，粉碎，過(guò)100目篩，加入適當(dāng)?shù)牡矸?、糖粉及乙醇，槽式混合機(jī)混合均勻。顆粒機(jī)制粒，包裝貯存。制備成顆粒劑。 實(shí)施例5配方昆明山海棠80kg，續(xù)斷20kg。 制備方法(糖漿)昆明山海棠加水浸沒(méi)，先煎3.5-7小時(shí)，再加續(xù)斷同煎0.5-1小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至約8萬(wàn)毫升，加入0.1％尼泊金乙酯，0.3％苯甲酸鈉攪拌溶解，加適量蜂蜜，放冷，調(diào)整藥液至全量10萬(wàn)毫升，過(guò)濾，送檢合格后分裝。制備成糖漿劑。 實(shí)施例6配方昆明山海棠100kg，續(xù)斷20kg制備方法(膠囊)昆明山海棠加水浸沒(méi)，先煎3.5-7小時(shí)，再加續(xù)斷同煎0.5-1小時(shí)，過(guò)濾，進(jìn)一步加水再提取1～2次，合并濾液，減壓濃縮，壓力是-0.08Mpa，溫度是50℃-80℃，濃縮測(cè)定相對(duì)密度1.18-1.20的清膏，另取聚乙二醇6000約10kg，加熱溶化并與清膏混勻，用內(nèi)徑9.0mm的滴管，在50℃保溫下滴入10℃以下的液狀石蠟冷卻液中，冷凝成丸，即得滴丸劑。 以本發(fā)明的實(shí)施例1為實(shí)驗(yàn)材料，進(jìn)行實(shí)施例7、實(shí)施例8的藥效學(xué)試驗(yàn)。 實(shí)例例7急性關(guān)節(jié)炎癥的藥效實(shí)驗(yàn)7.1方法7.1.1造模無(wú)特定病原體(SPF)純種Wistar大鼠，雌性，體重(110g±20g)，購(gòu)自第一軍醫(yī)大學(xué)動(dòng)物中心，動(dòng)物合格證號(hào)2002A041。飼養(yǎng)環(huán)境廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院清潔級(jí)動(dòng)物房。先隨機(jī)分為造模組和正常對(duì)照組，造模用弗氏完全佐劑0.2ml于大鼠尾根部注射(每只0.2mL/次)。造模成功后再隨機(jī)分為造模+生理鹽水組9只(造模對(duì)照組)，造模+消炎痛組(MTX組)9只，造模+本發(fā)明組10只，造模+昆明山海棠組10只，造模+二藤通痹合劑組8只。足腫當(dāng)天即給藥，造模對(duì)照組和正常對(duì)照組按10ml·kg-1·d-1以生理鹽水灌胃，消炎痛為臨床常用劑量的1.6倍，其它藥物劑量均為臨床常用劑量的6.25倍，消炎痛2g·kg-1·d-1，本發(fā)明5g·kg-1·d-1，二藤通痹合劑5g·kg-1·d-1，昆明山海棠3.75g·kg-1·d-1。于給藥7天后用乙醚麻醉動(dòng)物后處死動(dòng)物，取左前和右后第2足趾關(guān)節(jié)進(jìn)行固定HE染色。 7.1.2足腫脹度的測(cè)量容積法測(cè)量雙后肢的足腫脹度。 7.1.3足趾關(guān)節(jié)HE病理片的評(píng)價(jià)取左前肢和右后肢近端第3足趾關(guān)節(jié)，固定、切片，HE染色，對(duì)中性粒、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)、滑膜細(xì)胞增生進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)。計(jì)分方法①中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度(急性炎癥情況)，0分無(wú)浸潤(rùn)；+1-5個(gè)/視野(HP)；2分6-10個(gè)/HP；3分11-15個(gè)/HP；4分形成小膿腫。②滑膜細(xì)胞增生程度，0分無(wú)浸潤(rùn)；1分腫脹增生(多)；2分增多相連；3分增多雙層；4分三層以上。③血管翳，0分無(wú)浸潤(rùn)；1分新生血管侵入1/3處；2分侵入1/2；3分侵入＞1/2；4分兩側(cè)血管翳互相融合。 7.2結(jié)果如圖1及表1所示，造模后AA大鼠后肢出現(xiàn)明顯腫脹，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，腫脹逐漸加重，第7天達(dá)到高峰。足腫后第一天各組無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。給藥后第3天，本發(fā)明于與造模組比較有顯著性差異(P＜0.05)，而二藤通痹合劑，昆明山海棠與造模組比較無(wú)顯著性差異(P＞0.01)。給藥后第7天，二藤通痹合劑，昆明山海棠于與造模組比較有顯著性差異(P＜0.05)。本發(fā)明，消炎痛與造模組比較有非常顯著性差異(P＜0.01)。 表1AA大鼠足腫比較表 與造模組比較*P＜0.05，**P＜0.01，與正常組比較△△P＜0.01(下同)。 表2顯示，造模后第7天取材的病理結(jié)果為造模組足趾關(guān)節(jié)出現(xiàn)明顯的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，滑膜組織增生和血管翳增生，與正常組比較有顯著性差異(P＜0.01)；消炎痛、二藤通痹合劑、昆明山海棠和本發(fā)明，均可明顯抑制AA大鼠的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，滑膜組織增生和血管翳增生(P＜0.01，P＜0.05)。本發(fā)明與二藤通痹合劑，昆明山海棠比較具有顯著性差異(P＜0.01)。 表2AA大鼠足趾關(guān)節(jié)病理計(jì)分 與造模組比較*P＜0.05，**P＜0.01，與正常組比較△△P＜0.01，與本發(fā)明組比較□P＜0.05。 7.3結(jié)論AA大鼠是急性關(guān)節(jié)炎癥的經(jīng)典模型，以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明抗急性關(guān)節(jié)炎癥的起效快，作用強(qiáng)度要優(yōu)于單味昆明山海棠和二藤通痹合劑。病理結(jié)果表明，本發(fā)明可明顯抑制AA大鼠急性關(guān)節(jié)炎癥的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，滑膜組織增生和血管翳增生，而且比二藤通痹合劑，昆明山海棠作用更強(qiáng)。 實(shí)例例8慢性關(guān)節(jié)炎癥及關(guān)節(jié)破壞藥效實(shí)驗(yàn)8.1方法8.1.1造模無(wú)特定病原體(SPF)純種Wistar大鼠，雌性，體重(110g±20g)，購(gòu)自第一軍醫(yī)大學(xué)動(dòng)物中心，動(dòng)物合格證號(hào)2002A041。飼養(yǎng)環(huán)境廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院清潔級(jí)動(dòng)物房。先隨機(jī)分為造模組和正常對(duì)照組，造模成功后再隨機(jī)分為造模+生理鹽水組8只(造模對(duì)照組)，造模+MTX組(MTX組)7只，造模+TBL總堿組9只。造模用牛II型膠原溶于0.1mmoL/L醋酸中，按2g/L比例與佐劑1∶1充分混和乳化，于大鼠尾根部注射(每只0.2mL/次)。足腫當(dāng)天即給藥，造模對(duì)照組和正常對(duì)照組按10ml·kg-1·d-1以生理鹽水灌胃，MTX劑量為7.6mg·kg-1·w-1，雷公藤多甙為45.5mg·kg-1·d-1，劑量為臨床常用劑量的30倍，本發(fā)明為5g·kg-1·d-1，劑量為臨床常用劑量的6.25倍。于給藥35天后用乙醚麻醉動(dòng)物后，肢體足掌心向下，足背向上膠帶固定于臺(tái)上。使用乳腺鉬靶機(jī)(意大利吉特公司產(chǎn)品)進(jìn)行全身X光照片，條件為30KV，0.6mAs。處死動(dòng)物后，取左前和右后第2足趾關(guān)節(jié)進(jìn)行固定HE染色。 8.1.2足腫脹度的測(cè)量容積法測(cè)量雙后肢的足腫脹度。 8.1.3足趾關(guān)節(jié)HE病理片的評(píng)價(jià)取左前肢和右后肢近端第3足趾關(guān)節(jié)，固定、切片，HE染色，對(duì)中性粒、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)、滑膜細(xì)胞增生進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)。計(jì)分方法①中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度(急性炎癥情況)，0分無(wú)浸潤(rùn)；1分1-5個(gè)/視野(HP)；2分6-10個(gè)/HP；3分11-15個(gè)/HP；4分形成小膿腫。②淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度，0分無(wú)浸潤(rùn)；1分少量存在；2分稀疏散在；3分大量存在；4分大量細(xì)胞，并形成淋巴濾泡。③漿細(xì)胞浸潤(rùn)程度，0分無(wú)浸潤(rùn)；1分1-5個(gè)/HP；2分6-10個(gè)/HP；3分11-15個(gè)/HP；4分＞16個(gè)/HP。④滑膜細(xì)胞增生程度，0分無(wú)浸潤(rùn)；1分腫脹增生(多)；2分增多相連；3分增多雙層；4分三層以上。⑤滑膜纖維組織增生程度，0無(wú)增生；+增生占1/3HP；++增生占1/2HP；+++增生占1HP；++++增生＞1HP。⑥關(guān)節(jié)軟骨破壞情況，0無(wú)破壞；+小灶狀破壞＜1/3；++1/2破壞；+++2/3破壞；++++全部破壞。 8.1.4四肢關(guān)節(jié)X光片的評(píng)價(jià)每只大鼠的關(guān)節(jié)破壞分骨侵蝕(erosion)和關(guān)節(jié)間隙改變(Joint spacenarrowing，JSN)兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。骨侵蝕評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)0分正常；1分可疑或有一個(gè)微小局部病灶；2分二個(gè)局部病灶或病灶總表面積≤50％；3分三個(gè)以上的病灶或病灶總表面積＞50％4分關(guān)節(jié)面完全破壞，或出現(xiàn)骨縮小。關(guān)節(jié)間隙0分正常；1分可疑或有一個(gè)微小局部病灶；2分關(guān)節(jié)出現(xiàn)狹窄；3分關(guān)節(jié)強(qiáng)直或關(guān)節(jié)間隙增寬。骨侵蝕共96塊骨，包括遠(yuǎn)端指間骨(16個(gè))，近端指間骨(18個(gè))，掌趾骨(18個(gè))，掌踝骨(16個(gè))，踝骨(24個(gè))前肢包括中央骨，頭狀骨，鉤狀骨，舟狀骨，月?tīng)罟?，三角骨。后肢包括中楔骨，外楔骨，骰骨，中央跗骨，距骨，跟骨?，橈骨(2個(gè))，尺骨(2個(gè))。關(guān)節(jié)間隙共100個(gè)，包括遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)(16個(gè))，近端指間關(guān)節(jié)(18個(gè))，掌趾關(guān)節(jié)(18個(gè))，掌踝關(guān)節(jié)(14個(gè))，踝關(guān)節(jié)(28個(gè))，前肢包括多角—中央骨關(guān)節(jié)，中央—頭狀骨關(guān)節(jié)，頭狀—鉤狀骨關(guān)節(jié)，鉤狀—三角骨關(guān)節(jié)，中央—舟狀骨關(guān)節(jié)，舟狀—月?tīng)罟顷P(guān)節(jié)，月?tīng)睢枪顷P(guān)節(jié)。后肢包括中央跗骨—中楔骨關(guān)節(jié)，中楔骨—外楔骨關(guān)節(jié)，外楔骨—骰骨關(guān)節(jié)，中央跗骨—距骨關(guān)節(jié)，跗骨—骰骨關(guān)節(jié)，跟—骰骨關(guān)節(jié)，距—跟關(guān)節(jié))，橈、踝關(guān)節(jié)(2個(gè))，尺、踝關(guān)節(jié)(2個(gè))，脛—距關(guān)節(jié)(2個(gè))。由影像學(xué)醫(yī)生盲法閱片后評(píng)分。 8.2結(jié)果8.2.1對(duì)CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥的影響圖2顯示后肢在炎癥發(fā)生的7d即出現(xiàn)高峰，然后逐漸消退，在第17d減到最輕，然后又逐漸腫脹，第19～25d出現(xiàn)第2個(gè)炎癥高峰。在后肢腫脹后的4～13d，前肢也會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性腫脹，在從開(kāi)始腫脹的15～17d炎癥逐漸消退，19d后又再次出現(xiàn)腫脹，逐漸出現(xiàn)第二個(gè)炎癥高峰。 表3顯示，足腫后第1天各治療給無(wú)顯著性差異，本發(fā)明組在給藥后第7天即開(kāi)始出現(xiàn)抑制CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥作用，與造模組以及其它治療組比較具有顯著性差異(P＜0.05)，雷公藤多甙組和昆明山海棠組在給藥后第19天后與造模組比較差異非常顯著(P＜0.01)，MTX在組藥后19天與造模組比較差異顯著(P＜0.05)，給藥后第35天，本發(fā)明、雷公藤多甙組和MTX組與造模組比較均差異顯著(P＜0.05)。 表3CIA大鼠足腫比較 與造模組比較*P＜0.05，**P＜0.01，與正常組比較△△P＜0.01(下同)，□與本發(fā)明組比較P＜0.05。 8.2.2對(duì)CIA大鼠關(guān)節(jié)病理的影響表4顯示，給藥35天后，CIA大鼠足趾關(guān)節(jié)出現(xiàn)明顯的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，漿細(xì)胞浸潤(rùn)，滑膜組織增生，纖維組織增生和軟骨破壞，與正常組比較有顯著性差異(P＜0.01)；本發(fā)明對(duì)以上指標(biāo)具有顯著抑制作用(P＜0.01)；雷公藤多甙和本MTX可明顯抑制滑膜組織增生，纖維組織增生和軟骨破壞(P＜0.01，P＜0.05)。雷公藤多甙以及MTX與本發(fā)明比較，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，滑膜組織增生、纖維組織增生和軟骨破壞均有明顯差異(P＜0.01，P＜0.05)。 表4-1CIA大鼠關(guān)節(jié)慢性炎癥病理評(píng)價(jià) 表4-2CIA大鼠關(guān)節(jié)慢性炎癥病理評(píng)價(jià) 與造模組比較*P＜0.05，**P＜0.01，與正常組比較△△P＜0.01，與本發(fā)明組比較□□P＜0.01。 8.2.3對(duì)CIA大鼠關(guān)節(jié)破壞的影響表5顯示，本發(fā)明、MTX和雷公藤多甙均可抑制CIA大鼠關(guān)節(jié)骨侵蝕和關(guān)節(jié)間隙變化(P＜0.01或P＜0.05)，與雷公藤多甙以及MTX比較，本發(fā)明抑制關(guān)節(jié)破壞作用更強(qiáng)(P＞0.05)。 表5CIA關(guān)節(jié)破壞X光片計(jì)分比較 注關(guān)節(jié)破壞總分由骨侵蝕分?jǐn)?shù)加關(guān)節(jié)間隙變化分?jǐn)?shù)與造模組比較*P＜0.05，**P＜0.01，與正常組比較△△P＜0.01，與本發(fā)明組比較□P＜0.058.3結(jié)論CIA大鼠是經(jīng)典的慢性自身免疫性關(guān)節(jié)炎癥的模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明給藥可以抑制CIA大鼠兩次炎癥高峰，與雷公藤多甙以及MTX比較，本發(fā)明抑制慢性關(guān)節(jié)炎癥作用具有起效快、作用強(qiáng)的特點(diǎn)。在病理上，本發(fā)明可明顯抑制CIA大鼠炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，滑膜組織增生和纖維組織增生，保護(hù)軟骨，比雷公藤多甙和MTX作用更強(qiáng)。在保護(hù)關(guān)節(jié)，抑制骨質(zhì)破壞方面，本發(fā)明的作用也強(qiáng)于雷公藤多甙和MTX。 實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明抑制急性關(guān)節(jié)炎癥的藥效優(yōu)于昆明山海棠和二藤通痹靈合劑，抑制慢性關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)破壞的藥效優(yōu)于雷公藤多甙，而且具有標(biāo)本兼治、毒副作用小的特點(diǎn)，可用于治療RA、AS、SLE和OA等風(fēng)濕病。 權(quán)利要求 1.一種治療風(fēng)濕病的藥物，其特征在于由以下重量份的原料藥制成昆明山海棠1-7份續(xù)斷1份。 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于昆明山海棠與續(xù)斷重量比為2∶1。 3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于昆明山海棠用等量的昆明山海棠干燥的根代替。 4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于昆明山海棠用等量的雷公藤代替。 5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于劑型為藥劑學(xué)上所說(shuō)的任何一種劑型。 6.根據(jù)權(quán)利4要求所述的藥物，其特征在于所說(shuō)的劑型是口服液。 7.權(quán)利要求1所述的治療風(fēng)濕病的藥物的制備方法，包括以下步驟取處方量的昆明山海棠和續(xù)斷，昆明山海棠加水浸沒(méi)先煎3.5-7小時(shí)，再加續(xù)斷同煎0.5-1小時(shí)，過(guò)濾，按常規(guī)方法進(jìn)一步制成所需劑型。 8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物的制備方法，其特征在于口服液的制備方法還包括過(guò)濾后，濾液濃縮，加入0.1％尼泊金乙酯，0.3％苯甲酸鈉攪拌溶解，放冷，調(diào)整藥液至全量，過(guò)濾，送檢合格后分裝。 9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物的制備方法，其特征在于昆明山海棠、續(xù)斷水提液過(guò)濾后，進(jìn)一步加水再提取1～2次，合并濾液，按常規(guī)方法進(jìn)一步制成所需劑型。 全文摘要 一種治療風(fēng)濕病的藥物及其制備方法，由以下重量份的原料藥制成昆明山海棠1～7份，續(xù)斷1份；制備方法包括以下步驟取處方量的昆明山海棠和續(xù)斷，昆明山海棠加水浸沒(méi)先煎3.5～7小時(shí)，再加續(xù)斷同煎0.5～1小時(shí)，過(guò)濾，按常規(guī)方法進(jìn)一步制成所需劑型。本發(fā)明是一種標(biāo)本兼治、療效好、毒副作用小的治療RA、AS、SLE和OA等風(fēng)濕病的藥物，其制備方法簡(jiǎn)單。 文檔編號(hào)A61K9/10GK1846719SQ20061003375 公開(kāi)日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2006年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月22日 發(fā)明者陳紀(jì)藩, 陳光星, 劉清平, 林昌松, 劉曉玲, 關(guān)彤 申請(qǐng)人:廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 |
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來(lái)自： 劉雁輝 > 《待分類(lèi)》
