IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一種原因不明的慢性自身免疫介導(dǎo)的炎癥性、纖維化性疾病，最早于2001年由學(xué)者在自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）與IgG4陽性漿細胞的關(guān)系中被提出。2003年Kamisawa等發(fā)現(xiàn)在AIP患者中，IgG4＋漿細胞不僅存在于胰腺，也出現(xiàn)在膽管、胃腸黏膜、涎腺和淋巴結(jié)等部位，從而認識到IgG4-RD是一種全身性疾病，并首次引入了IgG4系統(tǒng)性疾病的概念。2010年Autoimmun Rev雜志將其正式命名為IgG4-RD。IgG4-RD以組織及器官中廣泛IgG4＋淋巴細胞大量增生浸潤、硬化和纖維化為特點，伴或不伴有血清IgG4水平升高，可累及多個器官或系統(tǒng)，造成器官腫大、組織破壞，從而表現(xiàn)為AIP、硬化性涎腺炎、肝臟及乳腺的炎性假瘤、腹膜后纖維化、米庫利奇病等。

有關(guān)IgG4-RD的發(fā)病機制目前尚未明確，但大多研究主要集中在AIP、涎腺炎和淚腺炎的遺傳、感染、自身免疫反應(yīng)等方面，其中關(guān)于自身免疫反應(yīng)和感染的研究較多，其機制有可能是一種抗原介導(dǎo)的T細胞和B細胞活化，以及不明原因的IgG4過度表達。有研究者發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD的病理生理基礎(chǔ)可能是輔助性T細胞2型（Th2）介導(dǎo)或其聯(lián)合調(diào)節(jié)性T細胞驅(qū)動的免疫應(yīng)答反應(yīng)。

近年來，有關(guān)IgG4-RD的流行病學(xué)研究報道較少，其中大部分是日本學(xué)者關(guān)于AIP的研究。IgG4-RD的發(fā)病率為（0.28-1.08）/10萬，各器官受累比例不同，以胰腺受累最多（60％），其次為涎腺（34％）、腎臟、淚腺等。器官受累在男女比例可能會有輕微差異，男性患者易患主動脈周圍炎和胰腺炎，而女性患者則傾向于涎腺炎和淚腺炎。雖然腦實質(zhì)的直接損害、繼發(fā)性的血管源性水腫和炎癥性假瘤已有報道，但神經(jīng)系統(tǒng)最為常見病變?yōu)榉屎裥杂材X膜炎、眼眶受累和垂體病變。無論何種病變，累及神經(jīng)系統(tǒng)均非常少見。以下我們就文獻中IgG4相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病做一綜述。

1. IgG4相關(guān)性肥厚性硬腦（脊）膜炎：異常的硬腦膜增厚常出現(xiàn)在腦膜瘤、腦膜癌瘤病、低顱內(nèi)壓和結(jié)核等疾病中，其他少見的病因包括系統(tǒng)性自身免疫性疾?。ㄈ缛庋磕[性多血管炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和結(jié)節(jié)病等）、真菌感染、囊蟲病、梅毒等。近年來，隨著人們對IgG4-RD的不斷認識，IgG4相關(guān)性肥厚性硬腦膜炎（immunoglobulin-G4-related hypertrophic pachymeningitis，IgG4-RHP）于2009年首次被提出。該病為一種以局部或彌漫性炎癥和腦膜增厚（主要是硬腦膜）為特征的肥厚性硬腦膜炎，很少累及大腦和脊髓。IgG4-RHP從本質(zhì)上考慮是一種自身免疫相關(guān)性疾病，主要是由B淋巴細胞和T淋巴細胞介導(dǎo)的慢性炎性激活成纖維細胞，出現(xiàn)膠原沉積，從而導(dǎo)致的硬膜肥厚。在日本進行的一項調(diào)查中，肥厚性硬腦膜炎的患病率為0.949/10萬，其中由IgG4-RD引起的肥厚性硬腦膜炎占8.8％，僅次于與嗜中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)的硬腦膜炎。臨床上，IgG4-RHP較為罕見，多分布在亞洲國家，有數(shù)據(jù)表明在所有IgG4-RD中IgG4-RHP不足1％。也有學(xué)者統(tǒng)計了從2009年開始的IgG4-RHP患者例數(shù)，共報道33例，包括廣泛靜脈竇受累、大腦表面、鐮區(qū)和顱底等，但不除外其發(fā)病率被低估的可能。IgG4-RHP多呈亞急性起病，在男性中更為常見（男∶女＝1∶0.17），平均發(fā)病年齡為56.7歲。

IgG4-RHP的癥狀多無明顯特異性，主要因病灶局灶性或彌漫性累及硬腦膜，壓迫鄰近神經(jīng)或血管所致，可引起局部壓迫癥狀（如腦神經(jīng)麻痹）或更多彌漫性癥狀（如頭痛、癲癇發(fā)作及認知衰退等）。其中，頭痛（50％）和腦神經(jīng)功能障礙（45％）是最常見的癥狀，癲癇發(fā)作也較為常見（18％）。IgG4-RHP的局部壓迫癥狀取決于解剖位置，幾乎所有的腦神經(jīng)均可受累：累及海綿竇或眶上裂，可能表現(xiàn)為腦神經(jīng)麻痹、視力改變等；累及顱中窩、大腦鐮、小腦幕和后顱窩等部位時，會導(dǎo)致相應(yīng)腦神經(jīng)受損或小腦性共濟失調(diào)等癥狀；椎管內(nèi)病變多出現(xiàn)在頸椎和胸椎水平，可出現(xiàn)神經(jīng)根病變、肢體麻木或括約肌功能障礙。在2014年，Lu等回顧性分析了33例經(jīng)活體組織檢查確診的IgG4-RHP病例，其臨床表現(xiàn)為：頭痛（67％）、腦神經(jīng)麻痹（33％）、視力障礙（21％）、運動障礙（15％）、肢體麻木（12％）、聽力下降、癲癇發(fā)作和認知功能下降等。其中48％的患者有全身受累，主要累及骨、唾液腺、肺、腎臟、眼眶假瘤和腹膜后纖維化等組織或器官，而表現(xiàn)出多種多樣的臨床癥狀，提示癥狀學(xué)對該病的診斷鑒別作用有限。

IgG4相關(guān)性硬脊膜炎報道較少，病理表現(xiàn)為局部或彌漫性硬脊膜增厚，多發(fā)生在頸椎和胸椎，可壓迫鄰近組織；常見于老年男性患者，臨床癥狀無特異性，以局部疼痛和脊髓受壓為主，病理學(xué)檢查是診斷該病的“金標準”，MRI檢查對該病有一定診斷作用。大多數(shù)患者對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好。

2. IgG4相關(guān)性垂體炎（IgG4-related hypophysitis）：垂體炎是一種復(fù)雜的腦垂體腺慢性炎癥，以垂體炎癥和細胞浸潤為特征，主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性垂體炎，按組織學(xué)分類可分為淋巴細胞性垂體炎（自身免疫性垂體炎）、肉芽腫性垂體炎、黃瘤性垂體炎、壞死性垂體炎等。在過去幾年里，研究中報道的垂體炎有1/5是以大量IgG4陽性漿細胞浸潤為特點，從而提出IgG4相關(guān)性垂體炎的概念。該疾病于2004年在一個唾液腺、胰腺、腹膜后多發(fā)腫瘤的66歲老年女性患者身上被首次診斷。2007年，因淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞明顯浸潤，引起的唾液腺腫大患者也被報道。目前國內(nèi)對該病的病例報道較少，其具體的發(fā)病機制尚不明確，但大多數(shù)學(xué)者認為，自身免疫反應(yīng)在IgG4相關(guān)性垂體炎的發(fā)展中起重要作用。Bando等的研究發(fā)現(xiàn)IgG4相關(guān)性垂體炎占垂體炎患者的30％，占垂體功能低下和（或）中樞性尿崩總?cè)藬?shù)的4％。有回顧性分析表明IgG4相關(guān)性垂體炎在以前常被診斷為原發(fā)性垂體炎（如淋巴細胞性垂體炎、肉芽腫性垂體炎等），并且在確診為原發(fā)性垂體炎的患者中有41.4％符合IgG4相關(guān)性垂體炎的診斷標準，提示IgG4相關(guān)性垂體炎的發(fā)病率有可能被低估。IgG4相關(guān)性垂體炎好發(fā)于中老年男性（男∶女＝2.9∶1），垂體前葉、后葉以及垂體柄均可受累，其具體流行病學(xué)尚有待更多分析研究。

IgG相關(guān)性垂體炎最常見癥狀為垂體功能減退，包括促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏所致的全身不適、食欲不振、體重減輕、閉經(jīng)、性欲下降等癥狀；當(dāng)垂體和（或）垂體柄腫脹時，也可引起頭痛、視力障礙、眼球運動障礙等占位效應(yīng)；部分患者還可因多器官受累，出現(xiàn)垂體外癥狀，如腹膜后纖維化、間質(zhì)性肺炎、米庫利奇病等。其中多數(shù)患者在出現(xiàn)垂體炎的癥狀之前就已經(jīng)出現(xiàn)其他器官受累，但也有少部分患者垂體炎出現(xiàn)較晚，需要長期隨訪評估。

3. 炎性假瘤（inflammatory pseudotumour）：炎性假瘤是一種特發(fā)的非特異性慢性增殖性炎癥，指炎性增生時形成境界清楚的瘤樣腫塊，是隨著IgG4陽性漿細胞和淋巴細胞浸潤外分泌腺等器官而形成，其實質(zhì)上為炎癥，并非真的腫瘤。組織學(xué)上炎性假瘤由肉芽組織、炎細胞（淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞）、增生的實質(zhì)細胞及纖維組織構(gòu)成。其發(fā)病機制尚未明確。該病在臨床上較為常見，大多累及淚腺、唾液腺、甲狀腺、腎臟和腹膜后等器官，神經(jīng)系統(tǒng)受累較少，不過已有報道發(fā)現(xiàn)了炎性假瘤累及腦膜、腦室、垂體、腦神經(jīng)和脊髓等部位，其臨床癥狀無特異性，多取決于病變部位。如累及眼眶者可發(fā)生于任何年齡，多見于40歲以上男性，臨床表現(xiàn)主要有眼痛、眼瞼和結(jié)膜紅腫、眼球突出、眼球運動障礙及視力下降等。

4. IgG4相關(guān)性周圍神經(jīng)病變：IgG4-RD很少累及周圍神經(jīng)，在Inoue等回顧性研究的106例IgG4-RD中，共發(fā)現(xiàn)7例患者有周圍神經(jīng)病變。其他IgG4相關(guān)性周圍神經(jīng)疾病也相繼被報道，受累的周圍神經(jīng)多是三叉神經(jīng)和視神經(jīng)的分支，這可能與這些腦神經(jīng)的解剖位置有關(guān)，因為IgG4相關(guān)性眼部損害比其他器官受損更易出現(xiàn)神經(jīng)損傷，也與其他遠端神經(jīng)過于細小，難于辨認有關(guān)。有學(xué)者描述了1例55歲中年男性患者，組織病理學(xué)證實其患有IgG4相關(guān)性多發(fā)性單神經(jīng)炎，且電生理學(xué)檢查提示存在軸索神經(jīng)病變，在其神經(jīng)外膜中存在大量膠原纖維和IgG4陽性漿細胞浸潤，但沒有發(fā)現(xiàn)血管炎證據(jù)。也偶有IgG4相關(guān)性血管炎的案例被報道。但這些均需要與惡性淋巴瘤白血病和非IgG4相關(guān)的炎癥性疾病（結(jié)節(jié)病或特發(fā)性炎性假瘤）等其他多種疾病相鑒別。在該類患者中，IgG4陽性漿細胞通常浸潤神經(jīng)周圍的結(jié)締組織，很少直接浸潤神經(jīng)纖維。

5. 其他：IgG4-RD的神經(jīng)系統(tǒng)損害還包括腦實質(zhì)受損。Regev等報道了1例腦實質(zhì)病變患者的腦組織活體組織檢查（活檢）結(jié)果，該患者表現(xiàn)出了IgG4相關(guān)性全身癥狀。其MRI也可見多發(fā)性異常高信號。但IgG4-RD腦實質(zhì)受累的病例報道較少，相關(guān)的發(fā)病機制無法明確，有待進一步研究。國內(nèi)也有過對椎管內(nèi)占位的IgG4-RD的相關(guān)報道。目前尚有更多的IgG4-RD在等待著被發(fā)現(xiàn)和了解。

IgG4-RD的主要臨床特點如下：（1）一個或多個器官或組織腫脹增大，形似腫瘤；（2）IgG4陽性漿細胞大量增生導(dǎo)致淋巴細胞增生性浸潤與硬化；（3）血清IgG4細胞水平顯著升高（＞1350mg/L），IgG4陽性漿細胞在相關(guān)受累組織中占總淋巴細胞的50％以上；（4）對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。

1. 實驗室檢查：早在2001年日本學(xué)者就在AIP患者的血清中發(fā)現(xiàn)了IgG4濃度升高，因此將血清IgG4濃度視為該類疾病的診斷標志物。但隨著對IgG4-RD認識的不斷加深，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)僅有70％-80％的IgG4-RD患者存在血清IgG4水平升高，但是IgG4水平正常也不能除外該病。與此同時，IgG4水平升高也可見于炎癥性、過敏性疾病、癌癥、感染，以及5％的健康人群。研究發(fā)現(xiàn)，在多器官受累的IgG4-RD患者血清中IgG4濃度往往更高，當(dāng)血清IgG4＞270mg/L時，基本不考慮惡性腫瘤可能。因此IgG4-RD與血清IgG4水平并不一致，現(xiàn)已不將血清IgG4水平作為該病診斷的必要指標。關(guān)于IgG4在疾病中的作用尚不明確，但IgG4的濃度可能與疾病的活動相關(guān)，因此其可以作為判斷疾病活動度和預(yù)測早期復(fù)發(fā)的指標。由此我們可知，除IgG4-RD外，還有多種疾病可以出現(xiàn)血清IgG4水平升高、組織病理IgG4＋漿細胞浸潤，在臨床工作中對于IgG4-RD患者，我們必須進行全面、系統(tǒng)的評估，同時盡量建議完善活檢，以除外惡性腫瘤和其他模擬IgG4-RD的疾病，為疾病的早期診斷與治療做好準備。除了血清IgG4水平外，血清總IgG、IgE、嗜酸性粒細胞、紅細胞沉降率、超敏C反應(yīng)蛋白等炎性標志物也與IgG-RD相關(guān)，但無特異性。

2. 腦脊液檢查：腦脊液分析對IgG4-RD的診斷具有特別意義，它可以提供關(guān)于IgG4鞘內(nèi)合成的具體信息，為疾病的鑒別診斷提供可能性。在IgG4-RHP患者的腦脊液檢查結(jié)果中，葡萄糖濃度通常正常，蛋白水平正常或輕度增高，同時伴有不同程度的淋巴細胞增多。然而這樣的結(jié)果并不能區(qū)分原發(fā)性或IgG4相關(guān)性繼發(fā)性硬腦膜炎。Della-Torre等研究了3例確診為IgG4相關(guān)性硬腦膜炎患者的腦脊液，發(fā)現(xiàn)所有腦脊液標本均帶有以高IgG4指數(shù)為基準的寡克隆區(qū)帶，并且這個IgG4水平在經(jīng)治療后均恢復(fù)正常。Della-Torre等又將這3例患者的檢查結(jié)果與9名健康人和21例肥厚性硬腦膜炎患者進行比對，最終認為腦脊液IgG4的水平可作為診斷工具，當(dāng)血腦屏障破壞時，血清和腦脊液的IgG4水平一致。

3. 組織病理學(xué)：特征性的病理學(xué)改變是診斷IgG4-RD最可靠的證據(jù)，因此活檢才是IgG4-RD診斷的“金標準”。有共識指出，IgG4-RD的主要特征包括：（1）大量淋巴漿細胞浸潤：其中浸潤的淋巴細胞主要為T細胞；（2）席狀纖維化：是指成纖維細胞或肌成纖維細胞由中心向四周呈放射狀排列；（3）閉塞性靜脈炎：是指由于大量淋巴細胞和漿細胞浸潤導(dǎo)致靜脈管腔閉塞。診斷IgG4-RD主要依靠上述病理學(xué)特征，而組織中IgG4漿細胞計數(shù)及IgG4^＋/IgG^＋漿細胞比值為次要但必備條件，當(dāng)具備2個及2個以上主要標準，且IgG4^＋漿細胞明顯增多時，高度提示IgG4-RD。

4. 影像學(xué)：IgG-RD的影像學(xué)表現(xiàn)因受累器官不同而異，且不具有特異性，頭MRI檢查是IgG4-RHP的首選檢查，病灶在T1上表現(xiàn)為等信號或稍低信號，在T2加權(quán)像上呈相對低信號，周圍可見散在高信號，提示淋巴漿細胞浸潤型炎癥。IgG4相關(guān)性垂體炎的MRI顯示鞍區(qū)腫物和（或）垂體柄增粗，而激素治療后垂體腫物會縮小，臨床癥狀改善。IgG4-RD累及眼附屬器時，典型的影像表現(xiàn)為雙側(cè)淚腺彌漫性對稱性腫大，或眶內(nèi)出現(xiàn)邊界清晰的軟組織腫塊，密度、信號均勻，多伴有雙側(cè)眼外肌和（或）眶周神經(jīng)的受累增粗。也有報道稱18氟-氟代脫氧葡萄糖（F-FDG）正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）對IgG4-RD存在潛在的診斷作用，與CT相比，其檢查率近70％。但PET對于微小病灶、顱內(nèi)病變和肺部彌漫性疾病等疾病的敏感度較低，而對大唾液腺、淋巴結(jié)以及大血管病變的檢測更為敏感。

IgG4-RD的診斷標準于2011年由日本小組提出（表1-3）。

目前對于臨床IgG4-RD的發(fā)病機制仍不完全了解，因此尚無統(tǒng)一的診治指南。歸納總結(jié)已有報道，對于所有有癥狀的、活動性IgG4-RD患者臨床上均需進行治療，部分無癥狀的患者也需進行治療。糖皮質(zhì)激素是治療IgG4-RD的一線用藥，對于多數(shù)早期患者有效，有助于縮短癥狀緩解的時間，同時可以改善外分泌腺的功能，其治療AIP的推薦方案是：起始潑尼松龍劑量為30-40mg/d，或0.67mg·kg^-1·d^-1，維持2-4周后開始減量，每2周減10-20mg/d，20mg/d維持2周后每2周減5mg，同時建議小劑量激素維持3年，同時動態(tài)監(jiān)測患者癥狀、血清學(xué)、影像學(xué)指標以調(diào)整劑量。對于IgG4-RHP的治療，美國采用甲潑尼龍40-80mg/d，共4周，然后逐漸減量。日本則是甲潑尼龍0.6mg·kg^-1·d^-1，共2-4周，此后改為口服，并每2周減5mg，最終以2.5-5mg維持3年。也有術(shù)后使用甲潑尼龍琥珀酸鈉500mg沖擊治療IgG4相關(guān)性硬脊膜炎，并逐步減量，最終患者癥狀有所緩解的案例。

對于部分患者，糖皮質(zhì)激素單藥治療可能無法控制病情，且長期使用激素會造成嚴重的不良反應(yīng)，有關(guān)長期類固醇的使用、激素抵抗、激素減量后疾病復(fù)發(fā)所導(dǎo)致的并發(fā)癥均已被報道，所以建議部分患者在疾病早期聯(lián)合使用免疫抑制劑治療；而對于部分復(fù)發(fā)或難治性患者，臨床可選擇B細胞清除劑（利妥昔單抗）治療，該藥可與體內(nèi)B細胞結(jié)合，引起Fc受體介導(dǎo)的細胞溶解，從而耗盡體內(nèi)的B細胞，使患者臨床緩解，并快速降低血清IgG4水平。如果患者疾病復(fù)發(fā)，可再次給藥起始劑量糖皮質(zhì)激素治療，對于單純復(fù)發(fā)者，再次治療應(yīng)聯(lián)合免疫抑制劑。

藥物的治療效果也因受累器官的病變時期而異，尤其是受累器官的纖維化程度。故對于已經(jīng)形成纖維化的患者，對糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的反應(yīng)較差，因為未經(jīng)治療的IgG4-RD的發(fā)展趨勢通常是從淋巴漿細胞炎癥發(fā)展到廣泛纖維化，這也是激素早期治療有效的原因所在。但也有研究顯示，組織病理類型與治療反應(yīng)無關(guān)，激素對廣泛纖維化病變的患者也有效。

IgG4-RD是近年來新認識的一類疾病，其發(fā)病機制尚不清楚，相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床少見，但臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難，因此臨床上誤診、漏診率極高。該病對激素的治療反應(yīng)好，尤其是在疾病早期，這就更需要臨床醫(yī)生提高對此病的認識，做到早期診斷、早期治療。期待不久的將來有更多IgG4-RD和其神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的有關(guān)指南推出。

中華神經(jīng)科雜志  2018年3月第51卷第3期

作者：張微觀劉 崔俐 劉靜怡 張海寧（吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心）