山西省中醫(yī)院 特需科 呂蕾 主任

摘要：到今年為止，

臨床應(yīng)用已達(dá)58年。二甲雙胍聽起來像是一個化學(xué)制劑，但它其實是來源于天然植物，所以在具有良好降糖療效的同時副作用很少。

二甲雙胍自1957年上市并應(yīng)用至今，已經(jīng)在治療糖尿病的征途上歷經(jīng)了無數(shù)風(fēng)雨。到今年為止，二甲雙胍臨床應(yīng)用已達(dá)59年，在這59年里，二甲雙胍也從地位微末走向黃袍加身，百轉(zhuǎn)千回的臨床應(yīng)用之路給予了二甲雙胍這個“老”藥一份獨特的魅力，使它在這個新藥研發(fā)風(fēng)起云涌的時代仍然保持全球使用量不斷增加，牢牢占據(jù)2型糖尿病首選全程用藥的“寶座”。而當(dāng)我們從頭講起二甲雙胍的應(yīng)用歷史，卻發(fā)現(xiàn)，它的前生竟然是“草藥”。

山羊豆中的奧秘

二甲雙胍聽起來像是一個化學(xué)制劑，但它其實是來源于天然植物。這就要追溯到古埃及和中世紀(jì)的歐洲大陸，那時的人們發(fā)現(xiàn)，將“山羊豆”這種植物當(dāng)茶飲可以緩解多尿和某種呼氣中帶有甜味的口臭，而這正是現(xiàn)在大家所熟悉的糖尿病的典型癥狀。隨后，經(jīng)過研究者的不斷探索，發(fā)現(xiàn)了能夠緩解癥狀的有效成分是其中的山羊豆堿，也就是異戊烯胍。

1918年Watanabe用山羊豆堿注射入大鼠，發(fā)現(xiàn)能降低大鼠血液中血糖的水平，但是山羊豆堿的毒性太強(qiáng)，不能用作臨床治療。經(jīng)過摸索，人們終于發(fā)現(xiàn)在其中真正起到降糖作用的是兩個相連的胍環(huán)，也就是大家所熟知的“雙胍”，它比單環(huán)形式的胍類毒性要小的多，也就是說可以用來滿足人類的降糖需要。

1921年，Werner和Bell在愛爾蘭都柏林三一學(xué)院首次合成了二甲基雙胍（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ，二甲雙胍），其后報道發(fā)現(xiàn)在伴有發(fā)熱的動物模型中使用這種化合物具有降血糖的生物學(xué)作用，奠定了二甲雙胍用于治療糖尿病的肇始?！?strong>崎嶇坎坷的應(yīng)用之路

1921~1957年期間，許多的胍類衍生物相繼被合成出來，先后開發(fā)了苯乙雙胍、丁雙胍和二甲雙胍，但因恰逢胰島素的出現(xiàn)，影響了雙胍類制劑的應(yīng)用。

也就是1922年，發(fā)生的一件劃時代的大事件：加拿大的外科醫(yī)生班廷成功提取出了胰島素并應(yīng)用于臨床，挽救了一大批在當(dāng)時被稱為絕癥——“糖尿病”患者的生命。胰島素神奇的療效對醫(yī)生的吸引力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了從草藥中提煉的雙胍家族，在它發(fā)現(xiàn)的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問題已經(jīng)完全解決。在這樣的潮流下，從此雙胍家族進(jìn)入蟄伏階段，只得繼續(xù)隱姓埋名。

然而隨著胰島素的不斷普及，它的缺點也逐漸暴露到人們的面前：使用不方便、作用時間短、注射部位感染、誘發(fā)低血糖、體重增加……人們迫切地需要更適合治療需求的藥物，藥物的研發(fā)熱情也空前高漲。上世紀(jì)中葉，苯乙雙胍、丁雙胍、二甲雙胍等陸續(xù)在美、德、法等國上市，并也曾有過一時風(fēng)光。

Slotta和Tschesehe報道合成了9種結(jié)構(gòu)不同的雙胍類化合物，其中1，1-二甲基雙胍的降糖效果最強(qiáng)；Hesse和Tsubmann對一系列雙胍類藥物的生物學(xué)作用進(jìn)行了更為全面的研究，并用狗和兔進(jìn)行了藥理學(xué)方面的試驗，結(jié)果再次發(fā)現(xiàn)在這些動物中二甲雙胍的降糖效果最強(qiáng)。法國巴黎的一位臨床醫(yī)生JeanSterne被視為發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作為口服抗糖尿病藥物的關(guān)鍵人物，他同藥劑師DenisDuval合作，于1957年發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療糖尿病的潛力，并將其命名為LA6023（Glucophage，意為“噬葡萄糖者”）。隨后進(jìn)行了大量臨床研究，從此開始了應(yīng)用二甲雙胍治療糖尿病的歷史。

然而，好景不長，正當(dāng)雙胍家族嶄露頭角之時，悲劇也同時發(fā)生。醫(yī)生在臨床應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)雙胍家族中的苯乙雙胍會誘發(fā)一種嚴(yán)重的并發(fā)癥：“乳酸性酸中毒”。1968年，美國“大學(xué)聯(lián)合糖尿病研究計劃（UGDP）”關(guān)于苯乙雙胍的研究結(jié)果提示，雙胍類中的苯乙雙胍可增加心血管疾病的死亡率。1978年，苯乙雙胍因為與乳酸酸中毒有關(guān)而在美國被撤離市場。對于任何藥物，有效性永遠(yuǎn)遜位于安全性。就這樣，苯乙雙胍被完全踢出了市場。但可以想象的是：“城門失火，殃及池魚”，“本是同根生”的二甲雙胍難以不深受牽連，也被蒙上了陰影，甚至也苦苦掙扎在退市的邊緣。好在二甲雙胍雖與苯乙雙胍同處一個屋檐下，可化學(xué)結(jié)構(gòu)略有不同，不曾引起嚴(yán)重的不良后果，很少發(fā)生乳酸酸中毒而仍在臨床使用。

患者的福音，自然的禮物

“是金子總會發(fā)光”，此后經(jīng)過大量研究證實，與苯乙雙胍相比，二甲雙胍清除較快且個體差異較小，對電子鏈的傳遞及葡萄糖的氧化無明顯抑制作用且不干預(yù)乳酸的轉(zhuǎn)運，由此解釋了其較少發(fā)生乳酸酸中毒的原因。于1995年，經(jīng)重新評價后，二甲雙胍在美國批準(zhǔn)上市。從此開啟了二甲雙胍治療糖尿病的新紀(jì)元。從牧草“山羊豆”中走出的二甲雙胍，正式步入了歷史舞臺。

英國糖尿病前瞻性研究“UKPDS研究”最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線。這項研究從1977年開始到1997年結(jié)束，之后又隨訪10年，總共歷時30年，不僅是醫(yī)學(xué)史上耗時最長的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個劃時代的里程碑，對糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定具有極大的影響。在這個試驗中，二甲雙胍強(qiáng)化治療被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護(hù)作用，這一效應(yīng)在超重患者中尤為明顯，并能降低2型糖尿病并發(fā)癥及死亡率，在循證醫(yī)學(xué)上將二甲雙胍推向了新的高度。

2002年由權(quán)威的美國糖尿病、消化和腎病研究院（NIDDK）牽頭，27個臨床研究中心參與的糖尿病預(yù)防試驗（DPP）證實，二甲雙胍能預(yù)防糖耐量受損（IGT）即糖尿病前期向糖尿病的轉(zhuǎn)化。

2004年，歐盟批準(zhǔn)二甲雙胍用于10歲以上兒童2型糖尿病的治療。

2005年，Cochrane協(xié)助組薈萃分析顯示了二甲雙胍近50年的臨床療效及安全性，同年，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南頒布，進(jìn)一步明確了二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石。

2006年美國糖尿病聯(lián)合會（ADA）和歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）共同發(fā)布了2型糖尿病治療新共識，即新確診的2型糖尿病患者應(yīng)當(dāng)在采取生活方式干預(yù)的同時應(yīng)用二甲雙胍，確定二甲雙胍是貫穿2型糖尿病治療全程的一線用藥。

2007年，ADA指南在2006年發(fā)表的專家共識基礎(chǔ)上首次在控制高血糖的策略中推薦具體的降糖藥使用的前后順序和路徑：生活方式干預(yù)的同時應(yīng)用二甲雙胍作為起始治療，二甲雙胍作為一線治療藥物并貫穿治療全程，胰島素強(qiáng)化合并二甲雙胍及格列酮類作為最終治療。

《中國糖尿病防治指南》也將二甲雙胍作為2型糖尿病的一線治療藥物。此外，作為一種核心用藥，二甲雙胍可與其他各類降糖藥進(jìn)行聯(lián)合治療。

目前二甲雙胍已被證實有明確的心血管保護(hù)作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）和治療多囊卵巢綜合癥等等，最新研究顯示，二甲雙胍有一定的腫瘤抑制作用以及抗衰老的作用。

至此，經(jīng)過五十九年的風(fēng)雨洗禮后，二甲雙胍作為2型糖尿病的一線及全程用藥的卓越地位已為世人所矚目。也許因為二甲雙胍的前生是“草藥”，是根據(jù)草本植物的天然結(jié)構(gòu)制備而成，所以在具有良好降糖療效的同時副作用很少，不得不說，二甲雙胍是大自然賜予我們?nèi)祟惖囊环荻Y物。