精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)|尋找腫瘤免疫治療療效相關(guān)性強的因子

生物_醫(yī)藥_科研 2018-12-17

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尋找療效強相關(guān)因子的必要性

免疫治療是一種治療癌癥的革命性方法?？傮w而言，腫瘤免疫治療可以增加無進(jìn)展生存率，但具體到每一個患者，則既有可能導(dǎo)致腫瘤縮小，也有可能僅能保持腫瘤穩(wěn)定，更糟糕的則是腫瘤進(jìn)展。如果能夠在開展腫瘤免疫治療之前，通過一些方法采集患者的相應(yīng)數(shù)據(jù)，通過療效相關(guān)因子評估此患者對該療法應(yīng)答的可能性高低以及患者可能獲益的程度，從而為更可能應(yīng)答的患者提供合適的免疫治療方案，并且為潛在的無應(yīng)答者提供其他可能更有效的治療方案，避免浪費患者寶貴的治療時間，同時減輕其身體負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

療效相關(guān)因子的探索

目前，多項探索免疫治療療效相關(guān)性因子的研究正在開展，包括流式細(xì)胞術(shù)、酶聯(lián)免疫斑點、單細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)分析、免疫組織化學(xué)分析、基因組分析、免疫測序、多重基因表達(dá)譜等。各種研究方法都有其優(yōu)越性及局限性，多組學(xué)結(jié)合分析可能是未來的發(fā)展趨勢。

下面以PD-1 / PD-L1治療為例，簡要介紹一下2個較前沿的療效相關(guān)因子。

腫瘤突變負(fù)荷

Aaron M. Goodman課題組的一項回顧性研究顯示，在不考慮腫瘤類型的情況下，用抗PD-1 / PD-L1治療的患者中，較高的腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）與更好的結(jié)果相關(guān)，即更高的CR/PR率，更長的無進(jìn)展生存期和總生存期。

對于抗PD-1 / PD-L1單一療法，TMB低的患者響應(yīng)率為4％（2/46），TMB中等的患者響應(yīng)率為26％（9/34），TMB高的患者響應(yīng)率為45％（10/22），而TMB非常高的患者（即每mb超過50個突變）反應(yīng)率為67％（8/12）。TMB與應(yīng)答程度呈正相關(guān)。

高維單細(xì)胞分析

Carsten Krieg課題組在Nature Medicine上報告了高維單細(xì)胞分析與抗PD-1免疫治療的療效相關(guān)程度。

研究者選取了20位黑色素瘤患者以及10位健康志愿者，在患者抗PD-1治療12周前后分別抽取外周血用于分離外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC），然后對這些PBMC用流式細(xì)胞技術(shù)進(jìn)行深入分析。

我們發(fā)現(xiàn)，在治療前應(yīng)答者較高表達(dá)HLA-DR，CTLA-4，CD58，CD45RO，較低表達(dá)CD3，CD27，CD28，而無應(yīng)答者則與此相反。在細(xì)胞頻率方面，應(yīng)答者的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞頻率偏低，而CD19-HLA-DR+骨髓細(xì)胞頻率與無應(yīng)答者相比顯著增高。在治療前后，應(yīng)答者中NKT細(xì)胞頻率均更高，γδT細(xì)胞頻率均更低。在腫瘤組織中，CD8+T細(xì)胞是更加富集的，結(jié)合PBMC中其比例更低，我們可以推測應(yīng)答者的CD8+T細(xì)胞遷移能力更強。并且，在使用抗PD-1療法12周后，應(yīng)答者的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞活性均增加。

在治療前，應(yīng)答者T細(xì)胞（CD3+CD56-）頻率較低，CD14+單核細(xì)胞（CD3-CD19-CD14+CD16-HLA-DR+）頻率較高。經(jīng)過進(jìn)一步計算，將經(jīng)典單核細(xì)胞頻率19.38%作為分界時，可以把應(yīng)答者和非應(yīng)答者很好地區(qū)分，在基線時單核細(xì)胞頻率高于19.38%和低于19.38%的患者風(fēng)險比有明顯差異，表明在抗PD1治療開始之前，經(jīng)典單核細(xì)胞頻率> 19.38％預(yù)示著更好的治療反應(yīng)和患者存活。

小結(jié)

研究免疫治療的療效相關(guān)因子是腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域必不可缺的一部分。
各種各樣的研究正在開展，目前尚未發(fā)現(xiàn)完美的獨立因子。
多組學(xué)并用是未來的研究方向。
腫瘤突變負(fù)荷和高維單細(xì)胞分析與抗PD-1 / PD-L1療法相關(guān)程度較高。

參考文獻(xiàn)

1. Masucci GV, Cesano A, Hawtin R, et al. Validation of biomarkers to predict response to immunotherapy in cancer: Volume I - pre-analytical and analytical validation. Journal for immunotherapy of cancer 2016;4:76.

2. Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, et al. Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers. Molecular cancer therapeutics 2017;16:2598-608.

3. Krieg C, Nowicka M, Guglietta S, et al. High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-PD-1 immunotherapy. Nat Med 2018;24:144-53.

919腫瘤精準(zhǔn)免疫公益專項基金是國內(nèi)第一個以慈善資金的方式進(jìn)行腫瘤精免治療和多學(xué)科診療模式（MDT）診療模式的嘗試。該專項公益基金構(gòu)建包括北京協(xié)和醫(yī)院、北大醫(yī)院、北醫(yī)三院在內(nèi)的多家國內(nèi)知名醫(yī)院的腫瘤學(xué)領(lǐng)域?qū)＜医M成的MDT專家團(tuán)隊，為晚期腫瘤患者提供免費的專家診療服務(wù)，同時聯(lián)合生命科學(xué)及醫(yī)藥領(lǐng)域的知名公司，提供免費的前沿的技術(shù)支持及藥物。歡迎大家關(guān)注！